颅内肿瘤分类

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1、颅内肿瘤分类命名法联合组织病理和分子特征的诊断需要尽可能使用标准化的诊断术语。总的来说， 2016 CNS WHO 标准参照血液 /淋巴系统诊断体系。 CNS 诊断包含组织病理诊断加基因特征，如：弥漫星形细胞瘤，IDH 突变和髓母细胞瘤，WNT激活型。具有超过一个表型者，在名称中加上表型：少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失。如果肿瘤缺乏基因突变，则描述为野生型， 如胶质母细胞瘤，IDH 野生型。但是，需要指出的是，缺乏突变检测应该被诊断为 NOS 分类。 一些特殊的基因型中， “阳性”表明这种分子表性存在，如室管膜瘤 RELA 融合阳性。 缺乏分子诊断测试被定义为 NOS（非其它

2、分类） 。NOS 分类表明没有足够的证据分到其它特定的诊断。 在本文中， NOS 多数指肿瘤没有充分的检测相关基因参数，但是其它一些较少的情况也包括肿瘤经过检测，但是并没有发现诊断相关的基因型选项。换句话说， NOS 并不是限定一个整体：而是指不能分类进入任何限定的肿瘤分类组中。因此， NOS 分类代表一类我们没有足够的病理学、基因学和临床特征的诊断，需要进一步的研究来细化其分类。对于格式和字体。斜体字被用来指示基因符号（ATRX ），但是不包括基因家族（IDH ，H3）。最后， WHO 分级用罗马字（ I, II, III和 IV ）而不是阿拉伯数字。弥漫型胶质瘤在弥漫型胶质瘤中，疾病分类的

3、改变基于表型和基因型（图1）。最显著的变化是，过去所有星形细胞瘤归于一类，而新的分类将所有弥漫浸润性胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞）归于一组，这样分类不仅仅是基于生长方式和行为表现，更多的是基于IDH1 和 IDH2 基因共同的驱动突变。从发病机制角度看，这提供了一种基于表型和基因型的动态分类；从预后的角度，将具有相似预后标志物的肿瘤归为一组；从病人管理角度，新的分类将对生物学和基因学相似的肿瘤指导治疗（传统的或者靶向的） 。在新分类， 弥漫型胶质瘤包括WHO 分级II 级和 III 级的星形细胞瘤， II 级和 III 级的少突胶质细胞瘤，IV 级的胶质母细胞瘤，以及儿童相关的弥漫型

4、胶质瘤（详见下文）。这种分类使得那些具有局限生长方式的、缺乏IDH基因家族突变以及频繁伴随BRAF 突变（毛细胞星形细胞瘤，多形性黄色星形细胞瘤）或 TSC1/TSC2 突变（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）者显著区分于弥漫型胶质瘤。换句话说，弥漫型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤在疾病分类上比弥漫型星形细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤之间更类似；疾病的谱系图已经改写。弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤WHO II 级弥漫型星形细胞瘤和 WHO III 级间变型星形细胞瘤现在都各自分为 IDH 突变型， IDH 野生型和 NOS 三类。对于 II 级和 III 级肿瘤，如果检测 IDH ，绝大部分都属于 IDH突

5、变型。如果免疫组织化学显示IDH1 R132H蛋白突变以及基因测序IDH1位点132 和IDH2位点172 基因突变均为阴性，或者单纯基因测序结果为阴性，则该病变诊断为IDH 野生型。值得注意的是，尽管对于弥漫型星形细胞瘤，IDH 野生型是比较少见的，但是这种诊断需要与更低级别的病变仔细鉴别以免误诊，比如节细胞胶质瘤；而间变型星形细胞瘤IDH 野生型也是相当罕见的， 绝大部分这种肿瘤将与 IDH 野生型胶质母细胞瘤的基因改变高度相似。最后，对于弥漫型星形细胞瘤或间变型星形细胞瘤，如果 IDH 检测没法实现或者完成不好（比如，免疫组织化学显示阴性但缺乏基因测序），导致诊断分别为弥漫型星形细胞瘤，

6、NOS 或者间变型星形细胞瘤， NOS。传统上， WHO II 级弥漫型星形细胞瘤和 WHO III 级间变型星形细胞瘤的预后差别是非常显著的。但是，最近的一些研究提出IDH 突变的 WHO II 级弥漫型星形细胞瘤和IDH 突变的 WHO III 级间变型星形细胞瘤的预后差别并没有那么显著。然而，这一点并没有在所有的研究中受到关注。当前，对于IDH 突变和 IDH 野生型的星形细胞瘤仍然推荐保留 WHO 分级，虽然在 WHO II 级和 III 级星形细胞瘤， IDH 突变的预后更佳。对此，2016 分类增加了注意标识。需要注意的是，2 个弥漫型星形细胞瘤的变种已从 WHO 分类中删除：原浆

7、型星形胶质细胞瘤，这个诊断之前的定义含糊，现在几乎不用，因为具有该型组织学表现的肿瘤往往表现为其它更精细的病变；纤维型星形胶质细胞瘤，因为这个诊断几乎与所有标准弥漫型星形细胞瘤重叠。因此，只有与弥漫型星形细胞瘤，IDH 突变显著不同的肥胖型星形细胞瘤得以保留。大脑胶质瘤病作为一个独立的诊断也从 2016 CNS WHO 分类中删除， 而是作为一种生长模式， 见于多种胶质瘤中， 包括 IDH 突变的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及IDH 野生型的胶质母细胞瘤。因此，脑内广泛侵及包括3 个或更多脑叶，通常双侧生长和经常突入幕下结构的原先大脑胶质瘤病现在作为多种弥漫型胶质瘤亚型的特殊类型。对于那些不常

8、见的广泛侵润的胶质瘤的生物学基础有待更多的研究。胶质母细胞瘤2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分型将胶质母细胞瘤分为（1）胶质母细胞瘤， IDH- 野生型（约占90%的患者），其与临床所定义的原发或新发胶质母细胞瘤相一致，主要发生于55 岁以上的患者；（ 2）胶质母细胞瘤，IDH- 突变型（约占10%的患者），其近似于临床所定义的继发胶质母细胞瘤，具有弥漫型较低级别胶质瘤病史且常见于相对年轻的患者；以及（3）胶质母细胞瘤， NOS，特指那些未能对IDH 进行全面评价的胶质母细胞瘤。 对 IDH 进行全面评价能够区分老年患者的胶质母细胞瘤、青年患者的胶质母细胞瘤以及WHO、级的弥漫型胶质瘤：对

9、于后者，若R132H IDH1免疫组化染色提示为阴性则强烈推荐行IDH基因测序，然而55 岁以上的胶质母细胞瘤患者几乎没有R132H IDH1 和 IDH2 的突变，因此对于此类患者若 R132H IDH1 免疫组化染色为阴性则无需行 IDH 基因测序。增加了一个新的胶质母细胞瘤分型：上皮样胶质母细胞瘤。其在 IDH- 野生型的胶质母细胞瘤中混有巨细胞样胶质母细胞瘤和胶质肉瘤。上皮样胶质母细胞瘤以大的上皮样细胞为特征，其富含嗜酸性的胞浆，染色质呈泡状，核仁明显（常类似于黑色素瘤细胞） ，表现出各种不同的横纹肌样细胞（图 2）。 其常见于儿童及青年患者，常表现为大脑皮层或间脑的病变， 常含有 B

10、RAF V600E的突变（可由免疫组化检测） 。一系列横纹肌样的胶质母细胞瘤缺乏 INI1 的表达从而有别于同样具有上皮样表现的其它肿瘤。 IDH 野生型的上皮样胶质母细胞瘤同样缺乏传统成人 IDH 野生型胶质母细胞瘤的相关分子特性，例如 EGFR 的扩增和 10 号染色体的缺失；相反其常有ODZ3 半合子的缺失。这些病例可能具有相关低级别胶质瘤的病史，其常具有多形性黄色星形细胞瘤的特性（并非全部）。具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤为其另外一种分型。而这种分型之前文献报道被认为具有PNET 成分的胶质母细胞瘤，其常由各个级别的弥漫型星形细胞瘤组成（少数病例还具有少突胶质细胞瘤成分） ，具有界限

11、清楚的结节包含原始细胞并具有神经分化作用（例如，Homer Wright rosettes ，突触素呈阳性表达而 GFAP 表达缺失） 而有时具有MYC 或 MYCN 的扩增；这些肿瘤具有全脑全脊髓播散的趋势。其中1/4 的患者具有较低级别胶质瘤的病史，该亚组的R132H IDH1 在神经胶质和原始神经成分均具有免疫活性。从临床角度来看，对于该类型的认识可能会促使对全脑全脊髓的评估从而排除肿瘤的播散。仍然具有小细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤和颗粒细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤的分型,前者以统一的平淡小细胞为特征， 类似于少突胶质细胞瘤， 且常具有 EGFR 的扩增，后者具有巨噬细胞样的颗粒，富含溶

12、酶体的肿瘤细胞。上面这两个例子都具有胶质母细胞瘤样的不良预后，即使病理缺乏典型的微血管扩增或坏死。少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤和间变型少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH基因家族突变和 1p19q 联合缺失证实。当IDH1 R132H 免疫组化阳性突变缺失时，需要IDH1 132 密码子和 IDH2 172密码子测序。当检测缺失或无确切的基因结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应诊断为NOS 。在没有基因诊断结果的间变型少突胶质细胞瘤，应仔细评估胶质母细胞瘤的基因特征。而且证实儿童组织学与少突胶质细胞瘤相似的肿瘤，往往无 IDH 基因家族突变和1p19q 联合缺失。这些肿瘤在分子水平被更好的认识之前

13、，应该包含在少突胶质细胞瘤，NOS分类里。但应仔细排除组织学表现像毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经节细胞瘤和透明细胞室管膜瘤。少突星形细胞瘤在 2016 中枢神经系统WHO 分类中，少突星形细胞瘤的诊断存在很大争议。几乎所有组织学特征显示星形和少突2 种成分的肿瘤应用基因检测均可分类至星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤中的一种。因此 WHO II 级和 WHO III级少突星形细胞瘤的诊断应归为NOS，提示只有适当的分子病理诊断缺失时才能如此。值得注意的是，具有明确少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤表型和基因型成分的“真的”少突星形细胞瘤极少在文献中报道。在进一步报道证实这些肿瘤获得作为下一版WHO 分

14、类部分的评估之前，均应包含在先前的少突星形细胞瘤NOS 或间变型少突星形细胞瘤NOS 中。此外在这种背景下，由于辅助技术问题所致的异质性，如ATRX 免疫染色假阴性或1p19q 联合缺失FISH 结果假阳性，需特殊关注来避免误解。儿童弥漫型胶质瘤在过去，尽管知道组织学相似的儿童和成人胶质瘤生物学行为不同，儿童弥漫型胶质瘤仍与成人分组相似。儿童弥漫型胶质瘤明确的基因异常使得一些亚型从组织学相似的成人亚型分开。以组蛋白H3 基因 H3F3A 或更为少见的相关HIST1H3B 基因 K27M 突变为特征的一个狭义的儿童原发肿瘤组（偶见于成人） ，呈弥漫型生长，且位于中线结构（如丘脑、脑干和脊髓） 。

15、该新定义的组命名为弥漫型中线胶质瘤，H3 K27M 突变以及包含先前提到的弥漫内生型脑桥胶质瘤（ DIPG ）。这些肿瘤分子表型的鉴别提供了一种对抗这些突变效果治疗方法的理论基础。其它星形细胞瘤间变型多形性黄色星形细胞瘤， WHO III 级，作为一个明确分型加入 2016 年中枢神经系统 WHO 分类，代替过去具有间变特征多形性黄色星形细胞瘤的描述。多形性黄色星形细胞瘤分级为间变型要求每 10 个高倍镜视野 5 或更多个有丝分裂像；可能出现坏死，但当没有评估有丝分裂活性时坏死的重要性尚不清楚。与 WHO II 级多形性黄色星形细胞瘤患者相比，这部分患者生存时间更短。 毛细胞粘液样星形细胞瘤的

16、分级也发生了改变。尽管以前将其分为 WHO II 级，最近的研究显示在毛细胞粘液样星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤存在广泛的组织学和基因重叠，部分前者在一定时间后成熟转变为后者，还有可能的是相比更为经典的鞍上毛细胞型星形细胞瘤，毛细胞粘液型表现为侵袭性更强的进展过程。因为这些原因，是否应该将毛细胞粘液样星形细胞瘤自动的归为 WHO II 级尚不清楚，在进一步研究清楚他们的生物行为之前建议应降低毛细胞粘液样星形细胞瘤的分级。室管膜瘤目前依照现有的WHO 标准很难对室管膜瘤进行分级，其临床的应用价值亦值得怀疑，一个能够有效判断预后并具有可重复性的分类及临床分级尚有待探究。因此很难将临床意义反映到室管

17、膜瘤的组织病理分级中，因此在分级章节对室管膜瘤和间变室管膜瘤的组织病理分级进行了讨论。尽管如此，人们期望对室管膜瘤分子特性的进一步研究能够提供更多精确、客观的方法从而对此类肿瘤进行分型，以助于更加确切的定义这些肿瘤。与此同时，一个由基因定义的室管膜瘤亚型已经获得认可：室管膜瘤，RELA 融合基因阳性。该变体约占绝大多数的儿童幕上肿瘤。该变体免疫组化染色发现具有特异性的L1CAM 表达，但尚有待进一步的阐明。最后， 1 个室管膜瘤的变体，即细胞型室管膜瘤从经典的分型中被删除，他被认为与标准的室管膜瘤具有广泛的重叠。神经元与混合型神经元 -胶质肿瘤新命名的分型：弥漫型软脑膜胶质神经元肿瘤，在既往的

18、文献中亦有类似的词组，其中最引人注意的是小儿侵润性少突胶质细胞样的软脑膜肿瘤。这类肿瘤以弥漫的软脑膜疾病为特征，有或没有可辨认的薄壁组织（通常在脊髓），好发于儿童和青少年，组织学发现具有胶质形态的单一透明细胞，类似于少突胶质细胞瘤 （图5），但其除了表达 OLIG2 和 S-100之外还表达突触素。在一部分的病例中可以额外的检测到神经元成分。这些病变常具有BRAF 基因的融合以及染色体1p的缺失，同样单独或联合有19q 的缺失。然而并不存在IDH的突变。但是到目前为止这些肿瘤的疾病分类尚不明确，一些病理和基因学特性提示其与毛细胞星形细胞瘤或胶质神经元混合肿瘤具有一定关系。该类型患者预后是多变的

19、，肿瘤往往生长缓慢但继发性脑积水的发病率较高。新近发现其形态学上具有多发结节并有囊泡形成，可能与神经节细胞肿瘤相关。以好发于小脑的多发结节以及囊泡形成为特征。其病变由多发结节以及显著的囊泡组成，肿瘤细胞为神经胶质和 /或神经元分化，在部分病例中还具有神经节细胞。要想进一步描述这些疾病就必须理解其在中枢神经系统肿瘤疾病分类中的位置。 髓母细胞瘤 髓母细胞瘤的分型由于联合组织学和分子分型引起最大的概念挑战。临床应用存在长期建立的组织学分型（如促结缔组织增生型 /结节型，广泛结节型，大细胞和间变型） ，而且现在被广泛接受的 4 种基因亚型： WNT 活化型， SHH 活化型，组 3、组 4。这些与组

20、织学和基因亚型相关的预后和治疗存在明显差异。不是提供一长列许多可能的组织学 -分子联合体， 而是明确的基因定义和组织学定义亚型分类，期望病理学家有能力分子分型从而产生一个包含分子分组和组织学亚型的联合诊断。在这方面，强调存在一个与临床最相关的集成诊断组，见表5。这种模块和集成方法对诊断是新颖的，随着对肿瘤基因和表型 -基因型了解的增加， 这可能代表一种更为普遍的方法。可与预见随着知识的扩展这种集成方法使将来的分型有更大的弹性。其它胚胎源性肿瘤髓母细胞瘤外的胚胎源性肿瘤在分型上也经历重要改变，将PNET从诊断词条中删除。许多重新分类基于承认许多这些少见肿瘤显示19号染色体（ 19q13.42）C

21、19MC 区域的扩增。 C19MC 扩增肿瘤包括先前所知的病变如ETANTR （存在大量神经纤维网和真性菊形团的胚胎源性肿瘤，但也包括多层菊形团的神经源性肿瘤）、室管膜母细胞瘤和一些髓上皮瘤。在2016 年中枢神经系统 WHO 分类中，C19MC 扩增的出现导致多层菊形团（ETMR ）、C19MC 改变的胚胎源性肿瘤的诊断。 当 C19MC 扩增的缺失时， 组织学特征与 ETANTR/ETMR 组织学一致的肿瘤应诊断为多层菊形团神经源性肿瘤，NOS，一个具有髓上皮瘤组织学特征的肿瘤应诊断为髓上皮瘤（承认一些明显的真正的髓上皮瘤没有C19MC 扩增）。非典型畸胎样 /横纹肌样瘤（ AT/RT ）

22、现在以 INI 1 或者非常罕见的 BRG1 突变来定义。这些突变可以用免疫组织化学检测相应的蛋白来评估，伴有相关基因改变的核表达缺少（需有精确的对照表达）。如果一个肿瘤具有 AT/RT 的组织学特点但是不具有基因突变，只能描述性地诊断为具有横纹肌样特征的CNS胚胎源性肿瘤；换句话说，AT/RT 的诊断需要明确的特征性分子检测。对于其它胚胎源性肿瘤的理解正在改变，期望分子标记物可以使得这些肿瘤及其亚型的诊断更精确。同时，2016CNS WHO 为 CNS 胚胎源性肿瘤留下了可能是“垃圾篓”类别的分类，即NOS，包括先前诊断为CNS PNET 。神经鞘瘤中枢神经和外周神经鞘瘤的分类与2007 CNSWHO 分类类似，不过还是有一点小的变化。黑色素性神经鞘瘤的诊断区别于传统的施旺氏细胞瘤的依据同时来自临床（显著的恶性表现）和基因学（与Carney 复合体和PRKARIA基因有关）。现在把它单独列为一个独立诊断，而不是一个部分。 混合神经鞘瘤纳入到2016 CNS WHO 分类是因为这种肿瘤在各种各样的组合中越来越多地被认可，正因为如此，这一版的分类中将它列为一个单独诊断，尽管它代表的是一类肿瘤而不是一个单独的分类。最后，2016 CNSWHO 制定两种恶性的外周神经鞘瘤（MPNST ）：上皮型MPNST 和 MPNST 伴神经束膜分化。这些都充分考虑不同