ASCO肺癌研究新进展

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1、1会计学ASCO肺癌研究新进展肺癌研究新进展2011年6月3-7日 美国 芝加哥 EGFREGFR突变突变患者患者一线一线治疗的延伸治疗的延伸EGFR TK1EGFR TK1耐药的研究耐药的研究晚期晚期NSCLCNSCLC的维持治疗的维持治疗其他相关其他相关 研究研究靶向治疗靶向治疗NSCLCNSCLC HIGHLIGHTHIGHLIGHT中国胸部肿瘤研究协作组 CTONG西班牙肺癌研究组OPTIMALOPTIMAL研究研究EURTACEURTAC研究研究154154例例EGFREGFR突变晚期突变晚期NSCLCNSCLC患者患者有可测量病灶PS评分02分未经化疗厄洛替厄洛替尼尼E 150 E

2、 150 mg/dmg/d吉西他滨吉西他滨/ /卡铂卡铂G 1g/m2 d1,8G 1g/m2 d1,8C AUC 5 d1C AUC 5 d1主要研究主要研究终点终点PFSPFS次要次要研究研究终点终点ORRORR、OS OS QoLQoL（FACT-LFACT-L，TOITOI, LCSS, LCSS）安全性安全性不可耐受不可耐受的毒性的毒性PDPD20102010年年ESMOESMO年会上公布的初步分析年会上公布的初步分析显示显示: :Caicun Zhou*, Yi-Long Wu*,et al. Erlotinib versus chemotherapy as fi rst-line

3、 treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study Lancet Oncol 2011; 12:73542Figure 1: Progression-free survival in both treatment groupsFigure 2: Subgroup analyses of progression-free su

4、rvival, by clinical characteristicsTable 1: Most common adverse events of all grades reported in 3% of patients or more in Either treatment groupTable 2: Summary of safety dataPFS(m)PFS(m)HRHRP PE E组组13.713.7G/CG/C组组4.64.60.1640.1640.00010.0001截至截至20112011年年1 1月月7 7日，最新的数据分析日，最新的数据分析显示显示: :Updated e

5、fficacy and quality of life (QoL) analyses in OPTIMAL, a phase III, randomized, open-label study of first-line erlotinib vs gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR activating-mutation positive (EGFR Act Mut+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Author(s): C. Zhou, Abstract No: 7520 FA

6、CT-L评分评分(%)ORORP PE E组组7373G/CG/C组组29.629.66.96.90.00010.0001与与G/CG/C组相比，组相比，E E组获得临床相关的组获得临床相关的QoLQoL改善改善: :LCSS评分评分(%)ORORP PE E组组75.775.7G/CG/C组组31.531.56.776.770.00010.0001TOI评分评分(%)ORORP PE E组组71.671.6G/CG/C组组24.124.17.797.790.00010.0001EGFR突变的晚期NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗与吉西他滨/卡铂相比，可获得更好的无进展生存（PFS）和生活质量（

7、QoL）改善。174174例例EGFREGFR突变晚期突变晚期NSCLCNSCLC患者患者厄洛替厄洛替尼尼含铂方案含铂方案 化化 疗疗筛选1227例高加索人群主要研究主要研究终点终点PFSPFS次要次要研究研究终点终点RRRROS OS 安全性安全性RR(%)RR(%)P PPFS(m)PFS(m)P PE E组组54.554.59.49.4CTCT组组10.510.50.00010.00015.25.20.00010.0001研究结果显示研究结果显示: :OS(m)OS(m)P PE E组组22.922.9CTCT组组18.818.80.420.42研究结果显示研究结果显示: :Erloti

8、nib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. Author(s): R. Rosell, Abstract No: 7503 该研究该研究的中期分析已达到主要

9、终点的中期分析已达到主要终点指标，指标，EGFREGFR突变的晚期突变的晚期NSCLCNSCLC患者，厄洛替尼一线患者，厄洛替尼一线治疗治疗与与含含铂方案化疗相比铂方案化疗相比，可获得更好的无，可获得更好的无进展生存（进展生存（PFSPFS）。）。20072007年年20%机制未明机制未明50%20052005年年20072007年年20%机制未明机制未明50%crizotinibA Phase II trial of afatinib in patients with advanced NSCLC previously treated with erlotinib or gefitinib

10、(LUX-Lung-2研究)Activity and tolerability of Activity and tolerability of afatinibafatinib and and cetuximabcetuximab in in NSCLC NSCLC patients with patients with acquired resistance to acquired resistance to erlotiniberlotinib or or gefitinibgefitinib Author(s): N. Yamamoto, Abstract No: 7524Author(

11、s): Y. Y. Janjigian, Abstract No: 75256262例例 NSCLCNSCLC 12线化疗进展厄洛替尼和（或）吉非替尼12周LUX-Lung-2 LUX-Lung-2 研究研究ORR独立评审评估：PR率为8.2%8周疾病控制率为67%中位PFS 4.6月研究者评估:PR率达到13%8周疾病控制率为72%。1例T790M突变患者PFS 308天2626例例 NSCLCNSCLC ORR评估结果：PR 8/22例 （36%）T790M突变阳性 PR 4/13例 (29%)1例获得CR患者耐受性良好提示：针对EGFR胞膜外部分（西妥昔单抗）+高度选择细胞内新的突变（T

12、790M突变，阿法替尼）第一代EGFR TKI耐药临床定义获得性耐药AR 研研 究究Final efficacy results from OAM4558g, a randomized phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with erlotinib in advanced NSCLCAuthor(s): D. R. Spigel, Abstract No: 7505 128128例例NSCLCNSCLC患者患者Erlotinib+placeboErlotinib+placeboEPEPErlotinib+Met

13、MAErlotinib+MetMAB BMEME 95% 95% C-met IHCC-met IHC 75% 75%MET FISHMET FISH 88%88%EGFR and KRAS EGFR and KRAS mutations mutations中位中位随访随访9.99.9个个月的月的数据分析数据分析显示显示: :PopulationPopulationN NPFS HRPFS HROS HROS HRPEPEMEMEP PC-Met IHC+C-Met IHC+65650.470.471.51.53.03.00.010.010.370.374.64.612.612.60.0020

14、.002MET FISH+MET FISH+19190.470.472.42.412.612.60.190.19FISH-/IHC+FISH-/IHC+37370.440.443.63.67.17.10.090.09FISH-/IHC+FISH-/IHC+/EGFR /EGFR wtwt32320.590.593.63.67.17.10.290.29C-Met IHC-C-Met IHC-56563.023.029.29.25.55.50.0210.021ITTITT1281281.091.098.28.27.17.10.760.76Median(m0)Progression-free sur

15、vival (PFS) from a phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).First Author: D. R. Camidge Abstract No: 2501图1 31例ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者对crizotinibcrizotinib的反应率Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in NonSmall-Cell LungCancer N Engl J Med.

16、2010 October 28; 363(18): 16931703. doi:10.1056/NEJMoa1006448. 患者耐受性较好患者耐受性较好AE AE 视觉障碍视觉障碍(63%)(63%) 胃肠道胃肠道反应（反应（50%50%）NCT00585195NCT00585195CR 2(2%)CR 2(2%)PR 69(59%)PR 69(59%)SD 31(27%)SD 31(27%)CR+PR 71(61%)CR+PR 71(61%)N=116N=116例可评价疗效例可评价疗效 PFS 10mPFS 10m中位中位反应持续时间反应持续时间 4848w w中中位生存时间达位生存时间达

17、1 1年患者比例为年患者比例为81% 81% 119例复治晚期NSCLC患者口服crizotinib250mg bid第一项针对亚洲晚期NSCLC患者吉非替尼维持治疗随机III期研究针对培美曲塞用于继续维持治疗的III期临床研究INFORMINFORM研究研究PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究INFORMINFORM研究研究296例IIIB/IV期NSCLC患者安慰剂安慰剂主要研究主要研究终点终点PFSPFS次要次要研究研究终点终点RRRROS OS 安全性安全性完成完成4 4个周期一线含铂两药化疗个周期一线含铂两药化疗后后未未出现出现PDPD或不可耐受的毒性或不可耐受的毒性吉非替吉

18、非替尼尼250mg/d250mg/dINFORMINFORM研究研究图1 客观缓解率和疾病控制率（RECIST;ITT人群）PFS(m)PFS(m)HRHRP PG G组组4.84.8P P组组2.62.60. 420. 420.00010.0001中位随访中位随访16.816.8个月，个月，PFSPFS数据数据截止截止于于20112011年年1 1月月(n=296(n=296例例):):INFORMINFORM研究研究Efficacy, tolerability, and biomarker analyses from a phase III, randomized, placebo-con

19、trolled, parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) in China (INFORM; C-TONG 0804). Author(s): L. Zhang,et al. Abstract No: LBA7511 INFORMINFORM研究研究图图3 3 不同不同EGFREGFR突变状态的突变状态的PFSPFSG 16.6m G 16.6m P P 2

20、.8m 2.8m G 2.7m G 2.7m P P 1.5m 1.5m INFORMINFORM研究研究图图2 2 EGFREGFR突变状态未知的突变状态未知的PFSPFSG 6.0m G 6.0m P P 2.7m 2.7m INFORMINFORM研究研究图图4 4 总总生存（生存（ITTITT人群）人群）G 18.7m G 18.7m P P 16.9m 16.9m INFORMINFORM研究研究N N（% %）吉非替尼吉非替尼(n=147)(n=147)安慰剂安慰剂（n=148n=148）吉非替尼吉非替尼(n=147)(n=147)安慰剂安慰剂（n=148n=148）皮疹73（49

21、.7）14（9.5）0（0）0腹泻37（25.2）13（8.8）0（0）0ALT31（22.1）12（8.1）3（2.0）0AST21（14.3）6（4.1）1（0.7）0咳嗽9（6.1）20（13.5）0（0）5（3.4） 所有不良事件 治疗相关不良事件表1 最常见毒副反应吉非替尼维持治疗较安慰剂能够延长经一线含铂两药化疗后达到疾病控制的NSCLC患者的PFS，且其一线化疗后的维持治疗耐受性良好。进一步检测EGFR突变并分析了不同EGFR突变状态下的PFS，证实PFS延长时间最长见于EGFR突变阳性的患者。PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究939非鳞癌NSCLC患者诱导治疗4周期5

22、39例（2:1）随机分组培美曲塞组（培美曲塞 0.5g/m2 d1，q21d+BSC）安慰剂组(安慰剂 d1，q21d+BSC)400例AE、PD Death出组（培美曲塞培美曲塞 0.5g/m2+0.5g/m2+顺铂顺铂 75mg/m2 75mg/m2 d1,d1, q21dq21d）PARAMOUNT: Phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC immediately following induction treatment

23、 with pem plus cisplatin for advanced NSCLC. First Author: L. G. Paz-Ares Abstract No: CRA7510PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究图1 研究者评估PFS（维持阶段开始）培美曲塞培美曲塞 4.1m 4.1m P P 2.8m 2.8m PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究图2 独立评审评估PFS（维持阶段开始）培美曲塞培美曲塞 3.9m 3.9m P P 2.6m 2.6m PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究图3 独立评审评估PFS（诱导阶段开始）培美曲塞培美曲塞 6.9m 6

24、.9m P P 5.59m 5.59m PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究表1 药物相关的安全性事件（随机患者）维持阶段维持阶段培美曲塞组培美曲塞组(n=359)%(n=359)%安慰剂组（安慰剂组（n=180n=180）% %药物相关死亡*0.60.6药物相关严重不良事件+8.92.8因不良事件中止治疗5.33.31种3/4级药物相关实验室毒性9.20.61种4/5级药物相关非实验室毒性8.94.4*研究中死亡：培美曲塞1例（肺炎）；安慰剂组1例（NOS）；30天内：培美曲塞组1例（心内膜炎）+两组间存在显著统计学差异（Fishers精确检验，P0.05）PARAMOUNTPARA

25、MOUNT研究研究表2 3/4级药物相关毒性（随机患者）培美曲塞组培美曲塞组(n=359)%(n=359)%安慰剂组（安慰剂组（n=180n=180）% %疲劳*4.20.6贫血*4.50.6中性粒细胞减少*3.60白细胞减少1.70厌食0.30恶心0.30感觉性神经病0.30.6黏膜炎口腔炎0.30ALT0.30*组间有统计学显著性差异(Fishers精确检验 P0.05)培美曲塞继续维持治疗对于接受了培美曲塞联合顺铂诱导治疗的晚期非鳞癌的NSCLC患者是安全、有效的治疗方法。A randomized, double-blind phase III study of icotinib ver

26、sus gefitinib in patients with advanced NSCLC previously treated with chemotherapy (ICOGEN). 399例一线/二线化疗后进展的NSCLC患者埃克替尼（埃克替尼（200200例）例）150 mg150 mg每日每日3 3次次吉非替尼吉非替尼（199199例）例）（250 mg 250 mg 每日每日1 1次）次）主要研究终点PFS次要研究终点OS、ORR、TTP耐受性 图1、两组中位无进展生存期的比较PFS(d)PFS(d)P PIcIc组组137137GeGe组组1021020.050.05从曲线上从曲线

27、上似乎似乎埃埃克替尼较好克替尼较好ICOGENICOGEN研究研究ICOGENICOGEN研究研究OS(d)OS(d)ORRORR（%）DCRDCR（%）TTPTTP（d d）QOLQOLP PIcIc组组50450427.627.675.475.4156156101.4101.49.69.6GeGe组组53153127.227.274.974.9111111103.0103.019.119.10.050.05AEAE（% %）P P皮疹皮疹（% %）P P腹泻腹泻（% %）P PALTALT升高升高（% %）P PIcIc组组60.560.539.539.518.518.58.08.0GeG

28、e组组70.470.40.040.0449.249.20.050.0527.627.60.030.0312.612.60.050.0566/13266/132（50%50%）患者被检测）患者被检测出出EGFREGFR基因突变基因突变埃埃克替尼组和吉非替尼组分别有克替尼组和吉非替尼组分别有2727（40.9%40.9%）和）和3939（59.1%59.1%）在在埃克替尼组和吉非替尼组，无论是突变型（埃克替尼组和吉非替尼组，无论是突变型（M M）还是野生型（）还是野生型（W W）患者）患者，ORRORR和和PFSPFS无显著差异。无显著差异。A phase II study (CTONG0803)

29、 of erlotinib as 2nd-line treatment in advanced NSCLC patients with asymptomatic brain metastases (BM) after 1st-line chemotherapy (CT)48例例证实为腺癌证实为腺癌或或EGFR突变型突变型且有无症状脑转且有无症状脑转移移患者患者主要终点PFS次要终点OS、ORR、耐受性First Author: Y. Wu Abstract No: 7605直至直至出现影像学出现影像学证实证实颅颅内进展（内进展（PDPD）或或有临床症状脑有临床症状脑转移转移厄洛替尼厄洛替尼 1

30、50 150 mg/dmg/d1 1、4848例患者中例患者中2626例患者出现颅内例患者出现颅内PDPD，1616例未出现例未出现PDPD继续接受厄继续接受厄洛替尼治疗，洛替尼治疗，5 5例出现颅外例出现颅外PDPD停止厄洛替尼治疗停止厄洛替尼治疗。2 2、总体总体中位中位PFSPFS为为10.110.1个月，脑转移灶个月，脑转移灶33个或个或33个患者，分别个患者，分别为为10.210.2个月和个月和8.38.3个月个月( (P P=0.35)=0.35)。3 3、包括包括颅内、颅外病灶在内的颅内、颅外病灶在内的ORRORR为为56.3%56.3%，其中，其中2 2例例CRCR，2525例

31、例PRPR。4 4、6 6个月和个月和1 1年年OSOS率分别为率分别为87%87%和和74%74%。5 5、约约有有72.9%72.9%的患者发生不良事件，其中的患者发生不良事件，其中7.3%7.3%为为3/43/4级，最常见级，最常见的不良事件为皮疹的不良事件为皮疹(64.6%)(64.6%)。无意外不良事件或类间质性肺病事。无意外不良事件或类间质性肺病事件出现。件出现。CTONG0803CTONG0803研究研究结果显示，截至2010年12月：无症状脑转移的晚期NSCLC二线治疗，厄洛替尼可改善临床获益且耐受良好。2011年ASCO年会肺癌领域，EGFR突变及靶向治疗依然是研究热点，尤其

32、几篇来自中国的研究报告非常抢眼。同样来自中国大陆的厄洛替尼二线治疗无症状脑转移的晚期NSCLC患者的期研究说明：EGFR-TKI可透过血脑屏障对中枢转移灶起治疗作用。来自中国大陆的OPTIMAL研究和欧洲的EURTAC研究均提示：无论亚洲人还是白种人,EGFR敏感突变患者均可从EGFR-TKI治疗中获益。具有我国完全自主知识产权的小分子靶向药物埃克替尼经过ICOGEN研究证实，其疗效与吉非替尼相似，但前者耐受性优于后者。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合变异与相应靶向抑制剂的关系均已得到临床研究的证实，而针对肺癌中某些特定分子靶点如T790M、C-MET基

33、因及ALK融合型基因的治疗研究也取得了初步进展，这是典型的基础临床转化型范例。2011年ASCO年会肺癌领域，EGFR突变及靶向治疗依然是研究热点，尤其几篇来自中国的研究报告非常抢眼。PARAMOUNT研究及INFORM研究提示培美曲塞或者EGFR-TK1是晚期NSCLC患者维持治疗选择之一。2011年ASCO年会肺癌领域，EGFR突变及靶向治疗依然是研究热点，尤其几篇来自中国的研究报告非常抢眼。但是维持治疗并非必须，有些患者诱导化疗期间出现明显毒性反应，可能需要终止治疗，疗效较好且未出现明显毒性的患者可选择维持治疗，影响治疗决策的因素很多，应充分权衡利弊。154154例例EGFREGFR突变

34、晚期突变晚期NSCLCNSCLC患者患者有可测量病灶PS评分02分未经化疗厄洛替厄洛替尼尼E 150 E 150 mg/dmg/d吉西他滨吉西他滨/ /卡铂卡铂G 1g/m2 d1,8G 1g/m2 d1,8C AUC 5 d1C AUC 5 d1主要研究主要研究终点终点PFSPFS次要次要研究研究终点终点ORRORR、OS OS QoLQoL（FACT-LFACT-L，TOITOI, LCSS, LCSS）安全性安全性不可耐受不可耐受的毒性的毒性PDPDTable 1: Most common adverse events of all grades reported in 3% of pa

35、tients or more in Either treatment groupFACT-L评分评分(%)ORORP PE E组组7373G/CG/C组组29.629.66.96.90.00010.0001与与G/CG/C组相比，组相比，E E组获得临床相关的组获得临床相关的QoLQoL改善改善: :LCSS评分评分(%)ORORP PE E组组75.775.7G/CG/C组组31.531.56.776.770.00010.0001TOI评分评分(%)ORORP PE E组组71.671.6G/CG/C组组24.124.17.797.790.00010.0001EGFR突变的晚期NSCLC患者

36、，厄洛替尼一线治疗与吉西他滨/卡铂相比，可获得更好的无进展生存（PFS）和生活质量（QoL）改善。20072007年年20%机制未明机制未明50%20052005年年20072007年年20%机制未明机制未明50%crizotinib6262例例 NSCLCNSCLC 12线化疗进展厄洛替尼和（或）吉非替尼12周LUX-Lung-2 LUX-Lung-2 研究研究ORR独立评审评估：PR率为8.2%8周疾病控制率为67%中位PFS 4.6月研究者评估:PR率达到13%8周疾病控制率为72%。1例T790M突变患者PFS 308天PARAMOUNTPARAMOUNT研究研究表1 药物相关的安全性事件（随机患者）维持阶段维持阶段培美曲塞组培美曲塞组(n=359)%(n=359)%安慰剂组（安慰剂组（n=180n=180）% %药物相关死亡*0.60.6药物相关严重不良事件+8.92.8因不良事件中止治疗5.33.31种3/4级药物相关实验室毒性9.20.61种4/5级药物相关非实验室毒性8.94.4*研究中死亡：培美曲塞1例（肺炎）；安慰剂组1例（NOS）；30天内：培美曲塞组1例（心内膜炎）+两组间存在显著统计学差异（Fishers精确检验，P0.05）