TGF-β Smad- ERK在胰腺癌中的表达及临床意义

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1、中文摘要TGF-13 1、Smad-4、ERKl2在胰腺癌中的表达及临床意义 中文摘要目的检测TGF13、Smad4和ERKl2两条通路上的因子TGF13 1、Smad4、 ERKI2在人胰腺癌组织和正常胰腺组织中的表达，研究其在胰腺癌组织中表达的变 化、与胰腺癌临床病理的联系及相互关系。方法免疫组化PV-6000法检测40例胰腺癌织织和12例正常胰腺组织石蜡块中 TGF-13 1、Smad4、ERKl2的表达，并分析与病人的年龄、性别、肿瘤部位、病理 分级和TNM分期等指标间的相关性。结果在40例胰腺癌组织中TGF13 1、Smad4和ERKl2的阳性表达率分别为 65、50、825和85，

2、在12例正常胰腺组织中的阳性表达率分别为25、833、50和50，两组之间存在显著差异(P005)。胰腺癌组织中，TGF13 1蛋白的表达在不同TNM分期中存在显著差异，(P005)；Smad4蛋白的表达在高中分化和低分化有显著差异(P005)。在胰腺癌组织中，TGFt3 1蛋白表达与Smad4蛋白表达呈负相关(r-0365， P005)，TGF13 1蛋白表达与ERKl蛋白表达呈正相关(r=0621，P001)，TGF- 13 1蛋白表达与ERK2蛋白表达呈正相关(r=O602，P001)；Smad4蛋白表达与 ERKl蛋白表达呈负相关(r=0425，P001)，Smad4蛋白表达与ERK2

3、蛋白表达 呈负相关(r=0363，P005)。结论胰腺癌中存在TGF-13一Smads和TGF-13一ERKl2两条通路的异常表达且之间存在相互关联，在胰腺癌的发生、开展及转移过程中起重要作用，为研究临 床胰腺癌的早期诊断、治疗、判断转移及预后提供研究方向。硕士研究生王一鸣(外科学)指导教师张顺副教授【关键词】胰腺癌：TGF-13 1；Smad4；ERKl2英文摘要Expression of TGFB 1，Smad4 and ERK 12 in pancreatic carcinomatissue and their clinical significancesABSTRACToMective

4、：To explore the expression of TGF-13 1,Smad4 and ERKl2(the agents of TGF-13 1一 Smad4 and TGF-B lERKl2 signaling transduction pathways)in pancreatic adenocarcinomas and normal pancreatic issues and study the changes and the relationship of these proteins in pancreaticadenocarcinomasMethods：We used PV

5、6000 immunohistochemical method to examine the expression of the TGF-13 1,Smad-4 and ERKl2 in formalin-fLxed paraffin embedded samples of 40 pancreatic adenocarcinoma and 12 normal pancreatic issues1nhe relation between the expression and clinical characters，for example，ages，seX，location of the tumo

6、r,pathological grade and TNM staging was investigated、Result：The positive rate of TGF-13 1，Smad4 and ERKl2 were 65，50，825and 85respectively in pancreatic adenoeareinoma and were 25，833，50and 50respectively innormal pancreatic issuesSignificant differences were found between the two groups(P005)In pa

7、ncreatic adenocarcinoma，the expression of TGF-13 1 in diferent TNM staging were significantly different(P005)The expression of Smad4 in diferent pathological grade were significantly different(P005)ne lower pathological gradethe lower expression of Smad411leexpression of ERKl2 was no significant dif

8、ference of all above clinical markerA negative correlation was observed between the expression of TGF-13 1 and Smad4(r=-0365P005)A positive correlation was observed between the expression of TGF-13 1 and ERKI(r=0621，P001)A positive correlation was observed between the expression of 11GF13 1 and that

9、 of ERK2(r=0602，P001)A negative correlation was also observed between the positive expression of ERKl and Smad4(r=-0425，P001)A negative correlation was also observed between the positive expression of ERKl and Smad4(r=-0363，P75。 积分为以上两项的和，分级标准为：O分为(一)，23分为()，45分为(+)，67分为(+)，其中(+)和(+)判定为阳性。18统计学处理计量资

10、料描述应用is，计数资料描述应用构成比，两组间比照应用X2检验， 相关关系应用Spearman及Kendall等级相关分析，P005有统计学意义。以上分析 均由spssl30软件完成。5青岛大学硕士学位论文第二章结果弟一早z禾21 TGF-13 1、Smad4、ERKl2在胰腺癌及正常组织中的表达TGF13 1在胰腺癌组织中主要表达于癌细胞胞浆，多呈棕黄和棕褐色，周围间 质及间质细胞少量着色，细胞核未见明显着色(如图21，22)，40例胰腺癌组织中 26例阳性表达(65)；对照组12例正常胰腺组织中3例阳性表达(25)，且多 为淡黄色。TGF13 1在胰腺癌组织中表达明显高于正常组织中的表达(

11、r=5987， P=00144005)。见表21表21 TGF-B 1在胰腺癌和正常胰腺组织中的表达情况比照Smad4在胰腺癌中主要表达于胞浆和胞核，多呈淡黄和棕黄色，周围间质及间 质细胞未见明显着色(如图23，24)，40例胰腺癌组织中20例阳性表达(50)： 对照组12例正常胰腺组织中10例阳性表达(8333)，多为棕黄和棕褐色。Smad4 在胰腺癌组织中表达明显低于正常组织中的表达(X2=4202，P=00404005)。见 表22表22Suad4在胰腺癌和正常胰腺组织中的表达情况比照ERKl在胰腺癌组织中主要表达于癌细胞胞浆及细胞核，多呈棕黄和棕褐色， 周围间质及间质细胞未见明显着色(

12、如图25)，40例胰腺癌组织中33例阳性表达 (825)；对照组12例正常胰腺组织中6例阳性表达(50)。ERKl在胰腺癌组 织中表达明显高于正常组织中的表达(r=51，P=00239005)。见表236第二章结果ERK2在胰腺癌组织中主要表达于癌细胞胞浆，多呈棕黄和棕褐色，细胞核、 周围问质及间质细胞未见明显着色(如图26)，40例胰腺癌组织中34例阳性表达 (85)；对照组12例正常胰腺组织中6例阳性表达(50)。ERK2在胰腺癌组织 中表达明显高于正常组织中的表达(P=6248，P=00124O05)，胰腺癌组织中TGF13 1蛋白的表达在不同分期中存在显著差异(X2=5359，P=00

13、21005)。见表25。表25 TGFB 1的表达与胰腺癌临床病理特征的关系TGF一13 1临床病理特征ntP一+年龄(岁)O05)；Smad4蛋白的表达在高中分化和低分 化有显著差异(X2=5584，P=0018005)，分化越低越无Smad4蛋白表达。见表26。表26 Smad4的表达与胰腺癌临床病理特征的关系F表示应用Fisher精确检验胰腺癌组织中ERKl蛋白的表达在不同年龄(Fisher精确检验，P=0427)、性别 (Fisher精确检验，P=O393)、肿瘤部位(X2-0000，P-1000)、组织分型(Fisher 精确检验，P=0055)、及分期中(x2=0008，P=092

14、8)中差异均无统计学意义(P8第二章结果年龄(岁)005)及分期中(X2=O037，P=0847005)中差异均无统计学 意义(JP005)。见表28。表28 ERK2的表达与胰腺癌临床病理特征的关系年龄(岁)602204126F06736018O23139青岛大学硕士学位论文F表示应用Fisher精确检验23 TGF-B 1、Smad4、ERKl2在胰腺癌中表达的关系TGF-B 1、Smad4、ERKl2在胰腺癌中表达应用Kendall等级相关分析，统计 结果如下：TGFB 1蛋白在胰腺癌组织中的表达与Smad4蛋白的表达呈负相关(，=0365，P=0010005)，TGF-B 1蛋白在胰腺

15、癌组织中的表达与ERKl蛋白的表 达呈正相关(，=0621，P=0000001)，TGF-B 1蛋白在胰腺癌组织中的表达与 ERK2蛋白的表达呈正相关(，=0602，P=0000001)；Smad4蛋白在胰腺癌组织 中的表达与ERKl蛋白的表达呈负相关(r=0425，P=0003001)；Smad4蛋白在 胰腺癌组织中的表达与ERK2蛋白的表达呈负相关(r-0363，P=0016005)； Smad4蛋白在胰腺癌组织中的表达与TGFB 1蛋白的表达呈负相关(，=0365，P=0010001)。见表29。表29 TGFB 1、Smad4、ERKl2在胰腺癌中表达的关系木P005木木P00110第

16、三章讨论第三章讨论31 TGF-13 1在胰腺癌中的表达及其与胰腺癌生物学行为的关系转化生长因子13(transforming growth factor 13)是一个多功能的生长因子超家族， 其主要作用包括调节细胞增殖和分化，参与胚胎发育调节，促进细胞外基质(ECM)形 成和免疫调节反响等。TGF t3有6种异构体(TGF p 16)，另外激活素(activin)、抑 制素(inhibin)、骨形态发生蛋I兰t(bone morphogenesis protein，BMP)也属于该家族。 TGF13家族成员都具有高度保守的7个半胱氨酸残基，其中6个相互靠近，形成链内 二硫键，将几个13片层结

17、构连接在一起，形成具有耐热、耐酸碱及耐变性剂的刚性结构， 而第7个半胱氨酸残基形成键间二硫键，构成具有生物活性的二聚体【7，8J。其中TGF13 1最为常见，在肿瘤中作用很复杂。关于TGF13 1研究说明，其能够抑制血管、 肺、胃粘膜、肝、胆、胰管、卵巢等多种上皮细胞的生长诱导终末分化或凋亡，调 节细胞粘附及基质形成，对维持上皮生成与代谢平衡具有重要作用19J。在肿瘤发生 早期可能作为肿瘤抑制因子起作用，而随着肿瘤开展，肿瘤细胞可摆脱TGF13 1的 抑制，甚至被TGF6 1刺激而生长，可由肿瘤细胞和(或)其周围间质细胞产生，在 肿瘤晚期作为促进因子刺激血管生成、细胞播散、抑制免疫及合成细胞外

18、基质6,10J。有研究发现TGFB 1在乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌等 组织中均有高表达，其过表达提示其与肿瘤的进展、转移等有关。Cardillo等研究发 现结直肠癌标本的TGF-13 lmRNA和蛋白质水平明显高于结直肠腺瘤，且其TGF 13 lcDNA的外显子存在基因突变111，12】。Naef等f13l发现胃癌细胞中TGFB lmRNA 是正常粘膜的48倍。McEarchern等114J通过对4T1细胞(一种胰腺癌细胞)研究发现， 细胞表达有功能的TGF13受体，并且有Smad蛋白参与的转录，高表达的TGF-B 1 并没能抑制其生长，反而促进了其浸润和转移能力。我们的研

19、究说明：(1)40例胰 腺癌组织中26例阳性表达(65)；对照组12例正常胰腺组织中3例阳性表达(25)，且多为淡黄色。TGFB 1在胰腺癌组织中表达明显高于正常组织中的表达 (P005)。提示TGF13 1的表达可能与胰腺癌的发生、开展有关。(2)胰腺癌组织 中TGF13 1蛋白的表达与分期有关(P005)，提示TGFB 1的过度表达与胰腺癌的进展、转移密切相关。TGF13 1促进胰腺癌浸润及转移的机制尚不明确。Prunier等【15】发现胰腺癌等 肿瘤中存在Smad 2突变体Smad2P445H，该突变体被活化的TGF13受体磷酸化并 同Smad3和Smad4结合，但不能与受体别离。通过配

20、体诱导的磷酸化，Smad2P445H 与野生型Smad2稳定结合，阻断TGF13诱导野生型Smad2在核内聚集及依赖于青岛大学硕士学位论文Smad2的转录应答。Xu16】等发现胰腺癌中Smad2和Smad4的MHl区可发生错义突 变，这种突变不会影响其功能，但能增加其降解速度，Smad2基因缺陷可传递促侵袭效 应。Kleeff等【17】发现胰腺癌中Smad7表达增加，TGF13能诱导Smad7表达，说明体 内胰腺癌细胞Smad7高表达是胰腺癌细胞TGF13高表达引起之自分泌与旁分泌的 结果。转染Smad7的胰癌细胞系COL0357对抗增殖作用丧失反响。关于受体突变 也有报道。Goggin18】

21、曾报道T 13 R I基因同源性缺失。抑癌基因P53、P15等基因改 变也可导致TGF13信号通路失活，在胰腺癌中起重要作用Il引。此外，TGF13对 MAPK通路激活可能与胰癌发生有关，董春燕等【捌研究说明胰腺癌组织中TGFB、ERKlERK2及c-jun蛋白表达均有显著性改变，这些蛋白的检测可为胰腺癌早期诊 断及预后判断奠定根底；TGF13、ERKl2及c-jun这一TGFB转导通路在胰腺癌 的发生、开展及转移过程中起重要作用。总之，TGFB 1在胰腺癌的发生、开展及转移过程中起重要作用，但确切机制尚 不清楚，仍需进一步研究，尤其TGF一13 1在胰腺癌中信号转导途径还有许多问题有 待明确

22、，这些问题的解决将为揭示胰腺癌发病机制及临床诊断提供帮助。32 Smad4在胰腺癌中的表达及其与胰腺癌生物学行为的关系Smads蛋白家族是TGF13Smads信号通路中的重要成员，包括Smad 1-9，它 们都存在于胞质中，作用是将TGF13Smads信号转导入核内并参与TGF13靶基因 的调节【21-23l。根据Smads蛋白家族的功能将其分为3类【241：第一类是受体调节 Smads(RSmads)，包括Smadl3，5，8。它们直接被受体激酶活化，在C端发生磷 酸化；第二类是协同Smad(CoSmad)，即非受体直接底物的Smad，但它们协同 RSmads传导信号，在脊椎动物主要是Sma

23、d4；第三类是拮抗Smads(AntiSmads)， 包括Smad6和Smad7。RSmads在TGF-13的刺激下，C端发生磷酸化，与Smad4形成异源复合物转位到核中。这种异源复合物进到核内，一方面可以通过Smad4直 接与DNA结合，激活转录活性；另一方面也可以通过与其它DNA结合蛋白(如 FAST-1)结合激活转录活性，使各种TGF-13的信号得以发挥作用。因此，Smad4在TGF6信号传导中起关键作用，是细胞内信号传导蛋白一Smads的功能活动中心。Smad4基因表达异常可见于胰腺癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌和大肠癌p J。 但Smad4基因的失活并不是所有肿瘤的频发事件，它通常发生

24、在染色体18q杂合子缺 失较高的肿瘤。Smad4基因在胰腺癌中改变率约50，其中纯合子缺失约30，突 变约20【26l。它在其它肿瘤中的失活频率通常小于10【27】，说明Smad4是胰腺癌 发生较特异的肿瘤抑制基因。有一些学者对Smad4在胰腺癌中的作用作了研究，Hahnl28】等报导，296(25脚的胰腺癌有Smad4基因的纯合子缺失，222(627)有基因突变，发生于外显子8、9、10、11。IobuziDonahne等【29J发现在胰腺导管浸润 癌中55无Smad4表达，在29例非浸润性胰腺粘液腺瘤中Smad4的表达全部阳性，第三章讨论而在7例浸润性胰腺粘液腺瘤中仅1例Smad4表达阳性

25、。多组实验在研究胰腺癌细 胞株时发现，在体外DPC4Smad4的重新表达抑制了肿瘤的形成130,31l。我们的研究 说明，40例胰腺癌组织中20例阳性表达(50)；对照组12例正常胰腺组织中10 例阳性表达(8333)。Smad4在胰腺癌组织中表达明显低于正常组织中的表达 (P005)，提示Smad4的表达可能与胰腺癌的发生、开展有关。Xu等【32l发现有Smad4突变基因的鼠经过612个月，在胃部就发生息肉病， 随着年龄的增长，息肉经历了从腺上皮增生、不典型增生、原位癌到浸润癌的一系 列变化。周国雄等【33】报道他们应用原位杂交技术对23例胰腺癌组织中的 DPC4Smad4 Mmabd 3进

26、行研究，发现在高分化胰腺癌中Smad4基因表达强度高于 中、低分化胰腺癌。我们的研究也证明Smad4蛋白的表达在高中分化和低分化有显 著(尸005)，分化越低越无Smad4蛋白表达。提示胰腺癌恶性程度越高，Smad4基 因表达越低，Smad4蛋白的表达越少，Smad4可能与胰腺癌的预后有密切关系。Venkatasubbarao掣34】研究发现21胰腺癌标本和50的胰腺癌细胞株中有Smad4的改变，且DPC4缺失(31)仅发生在III期和浸润性生长的胰腺癌，有Smad4 表达者术后生存期延长，预后好，而正常胰腺组织Smad4无突变或缺失。Biankin等p别 对60例病人的451块胰腺上皮内肿瘤

27、(pancreatic int raepithelial neoplasia，PanlN)进 行研究，发现Smad4的缺失大多出现在PanIN3和浸润性癌，在浸润性癌中Smad4的 缺失率为85，而在PanIN22中Smad4缺失率仅为14，提示Smad4的变异发生在 此类癌晚期。Tascilar等【矧报道了56例浸润性胰腺癌患者胰十二指肠切除术(Whipple术)后的预后与Smad4的关系，发现有Smad4蛋白表达的胰腺腺癌患者生存期(192月)较缺少Smad4表达者(147月)长。已证实Smad4表达与一些恶性肿瘤发生开展、生物学行为及其预后有密切关系， 与阴性表达者比拟，阳性表达者多分化

28、好、生长速度慢和不易发生转移，因而预后 较好137】。33 ERKl2在胰腺癌中的表达及其与胰腺癌生物学行为的关系MAPK通路可被多种刺激俾日胞因子、生长因子、神经递质、激素、细胞应激和 细胞黏附等)活化，下游分子包括多种蛋白激酶、磷脂酶以及转录因子，被活化后直 接磷酸化核转录因子和其他蛋白激酶等多种底物，调节相关基因的转录，参与细胞 生长、发育、分裂及保持细胞问的功能同步等多种生理过程，并在细胞恶性转化等病理过程中起重要作用【381。ERl(S是MAEK家族的一个亚列39加l，ERKl和ERK2是ERKs中的两个重要成员，分别是相对分子质量为44000和42000的蛋白，其同 源性约为80。

29、TGF-13与相应受体结合，ERKl2通路激活，MEKl2磷酸化ERKI2， 磷酸化的ERKI2进入核内，在核内磷酸化激活的转录因子包括：Elkl、Etsl、Sap、 cMyc、Tal、STAT，从而改变靶基因的转录。活化的ERK激酶移位到细胞核，磷 13青岛人学硕士学位论文酸化一系列转录因子，引起细胞增殖分化，调节细胞周期和细胞生存。大量研究显 示在乳腺癌、肝癌及肠癌等肿瘤组织中有ERK和ERK的过表达发生【41,42】。但ERKl 和ERK2在胰腺癌组织中表达的研究较少。我们的研究结果显示：ERKl和ERK2在人胰腺癌组织的阳性表达率分别为 825和85，在良性病变对照组织的阳性率均为41

30、67，胰腺癌组和对照组阳 性率有显著差异。说明ERKl和ERK2参与胰腺癌的发生开展，但ERKl2蛋白表 达与临床病理参数无明显相关性。提示ERKI、ERK2蛋白的高表达可能是胰腺癌发 生的早期事件，ERKI、ERK2蛋白过表达的检测在临床中应用可能有利于提高胰腺 癌的早期诊断。34 T6F-13 1、Smad4、ERKl2在胰腺癌中表达的关系TGF13广泛参与哺乳动物的各种病理生理过程，影响细胞的增殖和分化，在肿 瘤发生与进展、创伤愈合、胚胎发育、细胞外基质形成和免疫调节等过程中发挥重 要作用【431。起作用信号传导机制主要有：(1)TGF-13Smads信号途；(2)非Smad依赖 的TG

31、F-13信号通路：主要有三条不同的通路，ERKl2通路(RaMEKl，2ERKl，2)， (墓)JNKSAPK(MEKKl4MKK4，7JNKl3)通路，p38(MAPKKKMKK3，6P38)通路。TGF13信号转导通路完整性的检测，主要集中在TGF13一Smads和TGF13一 ERKl2这两个效应相反的信号转导通路。TGF13一Smads信号转导通路可介导细 胞生长抑制效应。通常认为由该通路的配体、受体、SMAD蛋白、转录调节的靶基 因组成一个肿瘤抑制通路。TGF13一ERKl2通路的激活可使肿瘤细胞有一个选择 性的生长优势。TGFBSmads的信号转导通路中任一因子失活均可导致TGF1

32、3一Smads 信号转导途径中断，从而引起细胞生长失控，诱发肿瘤441。TGF13一ERKl2通 路TGF13与相应受体结合，ERKl2通路激活，MEKl2磷酸化ERKl2，磷酸化的 ERKl2进入核内，在核内磷酸化激活的转录因子包括：Elkl、Etsl、Sap、cMyc、 Tal、STAT，从而改变靶基因的转录【45461。ERK参与的通路过度活化与细胞系在体外的恶性转化以及肿瘤在体内的发生有关【471。Saha掣481在消化道上皮细胞内转入癌基因HaRas(Val12)发现Smad4表达及TGF13抑制肿瘤作用均下降，用MEKERK 特异抑制剂PD98059阻断ERK通路后上述现象消失，提

33、示RasERK通路的过度激 活能灭活Smad4基因，下调Smad4蛋白，使TGF13的抑制作用下降或消失。我们 对TGF13 1，Smad4和ERKl2蛋白在胰腺癌中的TGF13 1的阳性表达与ERKl2的 阳性表达呈正相关，提示TGF-13 1可能是激活ERK的重要因素之一；ERKl2的阳 性表达与Smad4的阳性表达呈负相关，提示ERKl2过表达可能是灭活Smad4基因， 下调Smadd蛋白的因素之-；Smad4的阳性表达与TGF13 1的阳性表达呈负相关，14第三章讨论提示Smad4的低表达可能是引起肿瘤细胞过表达TGF-13 1的原因之一，证明在胰腺 癌中也存在上述两条通路，且之间存在

34、交叉反响。综上所述，我们的实验证实胰腺癌中存在TGFBSmads和TGF-13一 ERKl2两条通路的异常表达且之间存在相互关联，在胰腺癌的发生、开展及转移过 程中起重要作用，为研究临床胰腺癌的早期诊断、治疗、判断转移及预后提供研究 方向。青岛大学硕士学位论文结论1TGF13 1和ERKl2蛋白在胰腺癌组织中的阳性表达率显著高于正常胰腺 组织；Smad4蛋白在胰腺癌组织中的阳性表达率明显低于正常胰腺组织。2TGF13 1的阳性表达与胰腺癌TNM分期密切相关。TGF13 1的过表达可能与胰腺癌的发生开展及转移有关。 3Smad4的低表达与胰腺癌的组织学分级密切相关。Smad4的低表达可能与胰腺癌

35、的发生开展及预后有关。 4ERKl2蛋白表达与临床病理参数无明显相关性。ER2蛋白过表达的检测在临床中应用可能有利于提高胰腺癌的早期诊断。5胰腺癌中存在TGF13一Smads和TGF13一ERKl2两条通路的异常表达且之间存在相互关联。16参考文献参考文献Lowenfels AB。M aisonneuve PEpidemiology and prevention of pancreatic cancerJpn J C1in Oaco l2004，34：2382442Jemal A，Siegel R，Ward E，et a1Cancer Statistics，2006CA Cancer J C1

36、in 2006，56：1061303Neoptolemos JP，Stocken DD，Dunn JA，et a1Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation andor chemotherapy in the ESPAC一1 randomized control led trialAnn Surg 2001， 234：758684张群华，倪泉兴胰腺癌2340例临床病例分析中华医学杂志，2004，84：214218

37、 Courtney M，Townsend R，Daniel Beauchamp B，et a1Sabiston Textbook of Surgery：The Biological Basis of Modern Surgical Practice 17th EDITIONWBSaunders Company， 2004：16696Gerard C，Wi I I iam P，Harvey FRole of Transforming Growth Factor B in Human Di seaseThe New England Journal of Medicine，2000，342(18)：

38、135013587Sporn MB，Roberts AB，Wakefield LM，Assoian RKTransforming growth factorbeta： biological function and chemical structureScience233(4763)：53248Rizzino A，Kazakoff P，Ruff E，Kuszynski C，Nebelsick JRegulatory effects of cell density on the binding of transforming growth factor beta，epidermal growth

39、 factor， plateletderived growth factor，and fibroblast growth factorCancer Res 2006，48(15)：4266719Roberts ABMolecular and cel l biology of TGFbetaMiner Electrolyte Metab，1998，24：11l11910 Rebecca LEl l iott，Gerard CBlobeRole of Transforming Growth Factor Beta in Human CancerJournal of C1 inical Oncolo

40、gy，2005 23：2078209311 Cardillo脉，Yap ETGFbetal in colonic neoplasia：a genetic molecular and immunohistochemical studyJ Exp Elin Cancer Res，1997，16：28128812 Cardillo躲，Yap EPTGFbeta 1 in colonic neoplasiaA genetic molecular and immunohistochemical studyArch Anat Cytol Path011996；44(5-6)：241913Naef M，Ishi Wata T，Friess H，et a1Differential local ization of transforming growth