第十三讲生产管理

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1、第 18 页 共 18 页第十三讲 生产管理提纲：一、GMP对生产的要求二、生产工艺规程1、基本概念2、生产工艺规程（1）工艺规程的主要内容 （2）工艺规程的编制（3）实施与变更三、操作规程SOP1、定义2、SOP的分类3、SOP编写原则 4、SOP的格式5、SOP的内容 6、SOP的审核和批准7、SOP的管理四、批生产记录1、定义 2、批生产记录的编制原则3、批生产记录的内容 4、批生产记录填写要求5、批生产记录的修订 6、批生产记录的编码7、批生产记录的发放 8、批生产记录的整理与保管9、批生产记录的销毁 五、药品的污染及混淆1、污染 2、混淆六、工艺用水管理1、工艺用水的分类 2、工艺用

2、水的制备 3、工艺用水的维护七、生产批次管理1、批号的概念 2、批号的编制方法 3、批号的确定原则八、生产操作管理1、工序衔接合理 2、生产区域专一 3、生产前检查4、状态标志明确 5、及时清洗设施 6、严格控制洁净室人员7、建立洁净室监测制度 8、中药材处理九、物料平衡管理1、物料平衡、收率的定义2、物料平衡的计算方法3、物料平衡范围的修订十、清场管理1、清场的目的 2、清场的内容： 3、清场检查 4、清场注意事项十一、药品的包装与批包装记录1、药品的包装2、批包装记录3、药品标签与说明书及其管理4、药品内包装的管理第一节 GMP对生产管理的要求生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是规范的

3、一个重要组成部门，药品的生产制造过程是以工序为基础，若某一工序出现波动（机器、方法、材料、操作人、环境等），必然引起生产过程及成品的质量波动。因此，不仅药品（成品）要符合质量标准，而且药品的生产全过程也必须符合规范要求，只有同时符合这两个条件的药品，才是完成合格的药品，这是现代药品质量的概念，也是解决药品质量不稳定的根本办法。 98版GMP中第六十六条 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。第六十七条 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。第六

4、十八条 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名，记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的产品，其批生产记录至少保存三年。第六十九条 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品应编制生产批号。第七十条 为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防

5、止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制的炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。第七十一条 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。第七十二条 产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：

6、1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。第七十三条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。第二节 生产工艺规程药品管理法第六条规定：“药品必须按照工艺规程进行生产”。制药企业每一产品均应制订生产

7、工艺规程及岗位操作规程。规范第六十六条规定：“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。”一、基本概念生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，它是企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。是生产药品用的“蓝图”或“模子”。制订生产工艺规程的目的是为药品生产部门提供必须共同遵守的技术准则，以保证生产的批与批之间，尽可能地与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。岗位操作规程包括岗位操作法和岗位标准操作规程（SOP）两个部分。岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面所作的进

8、一步详细要求。岗位标准操作规程即岗位SOP，是对某项具体操作所作的书面指示情况说明并经批准的文件，它是组成岗位操作法的基础单元。生产工艺规程和岗位操作规程之间有着广度和深度的关系，前者体现了标准化，后者反映的则是具体化。二、生产工艺规程工艺规程是经过验证，对产品的设计、生产、包装、规格标准及质量控制进行全面描述的基准性技术标准文件，必须严格按规定由够格的人员起草。工艺规程是制定批生产记录、批生产指令、批包装指令的重要依据。（一）工艺规程的主要内容1、目录：工艺规程内容划分为若干单元，目录中注明标题与所在页码。2 、产品概述：包括以下内容：产品名称、汉语拼音、英文名称、剂型、批准文号、性状、药理

9、作用、适应症（功能与主治）、用法与用量、产品规格、包装规格、有效期、历史沿革。3、 工艺处方4、工艺流程图5、 环境区域划分：一般生产区、不同级别的洁净区。6、 过程及工艺条件（1）概述各工序的内容。（2）详细叙述各工艺内容：包括所用设备，流程及工艺参数（特别是品种特性参数及条件）、质量要求。要求参数准确，术语科学、规范、明确、精炼。（3） 工艺用水：制水流程、设备、制备要求及控制参数、工艺用水的贮存、制水系统的清洗消（清洁剂、清洗方法、消毒方法）。7、 质量监控：阐明各工序的质量监控点、监控项目、监控频次、监控方法及监控标准(可用图表表示)。8、质量标准：原料质量标准、辅料质量标准、包装材料

10、质量标准、中间产品的质量标准、成品的质量标准及工艺用水的质量标准。可列出以上质量标准的管理文件和文件编号，中间产品的质量标准（企业内控标准）、成品的质量标准（有的包括企业出厂内控标准）可以在工艺规程中详细列出。9、消耗定额、物料平衡及技术经济指标：按前期实际损耗与历史先进水平来计算。（1）消耗定额：物料名称、定额值。（2）物料平衡：工序名称、物料名称、范围、计算公式。（3） 技术经济指标（收率）：工序名称、物料名称、范围、计算公式。10、设备一览表：设备名称、规格型号、生产能力、生产厂家、数量。11、技术安全、劳动保护及工艺卫生：列出三类管理文件及文件编号。12、综合利用和环境保护（1）综合利

11、用：包括各生产废弃物和副产品回收的处理。（2）环境保护：包括 “三废”的排放标准和“三废”的治理；13、劳动组织与岗位定员、生产周期：管理人员、各工序生产工人和各工序生产周期。14、包装要求、标签、说明书与贮存方法15、附录（常用理化常数、换算表等）16、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容等）以上所述为工艺规程编制的一般要求。由于制剂的剂型和品种繁多，同时制剂的单元操作及设备操作在不同品种的生产操作过程中有许多共性，重复的东西，因而可以将单元操作及设备操作的共性部分编制成各品种能用的“标准操作程序”，作为产品工艺规程的支持性文件。（二）工艺规程的编制生产工艺规程和岗位操作规则的制订和修改应

12、履行起草、审查、批准程序、并不得任意更改。编写生产工艺规程，首先要做好工艺文件的标准化工作，即按照上级有关部门规定和本单位实际情况，做好工艺文件种类、格式、内容填写方法，工艺文件中常用名词、术语、符号的统一、简化等方面的工作，做到以最少的文件格式，统一的工程语言正确地传递有关信息。1、生产工艺规程的编制程序（1）准备阶段 由技术部门组织有关人员学习上级颁发的技术管理办法等有关内容，拟订编写大纲，统一格式与要求。（2）组织编写：由车间主任组织产品工艺员、设备员、质量员、技术员等编写。（3）讨论初审：由车间技术主会召集有关人员充分讨论，广泛征求班组意见，然后拟初稿，参加编写人员签字，技术主任初审签

13、署意见后报技术科。（4）专业审查：由企业技术部门组织质量、设备、车间等专业部门，对各类数据、参数、工艺、标准、安全措施、综合平衡等方面进行全面审核。（5）修改定稿：修改定稿的材料报企业总工程师或厂技术负责人审定批准，车间技术主任、技术科长、总工程师三级签字生效，打印成册，颁发各有关部门执行。批准生效的生产工艺规程，应建立编号，确定保密级别，打印数量及发放部门，并填写生产工艺规程发放登记表。初稿及正式件交技术档案室存档。（三）、实施与变更1.宣传学习：生产工艺规程、岗位操作规程实施前，企业技术、质量管理、教育部门应组织操作人员和管理人员进行生产工艺规程、岗位操作规则的学习和教育，对新调入岗位的人

14、员，应进行岗前培训，并经考核合格后方能上岗。2.贯彻实施：生产工艺规程、岗位操作规程一经批准实施，各级操作人员和管理人员都应严格执行，对不符合生产工艺规程、岗位操作规则的指令，操作人员应拒绝执行，对无批准手续变更操作的指令，操作人员也应拒绝执行。技术、质量管理等部门应经常进行技术追踪随访，了解其执行情况。对非正常情装饰品下不能按岗位操作规则操作时，操作人员应做紧急处理，并记录，及时上报，由生产管理、技术、质量管理部门提出处理方案，经批准后方可继续生产。3. 修改和修订工艺规程在执行过程中，由于技术革新，工艺改正，需要对工艺进行局部修改，可先由执行部门提出修改意见，修改依据，经原审核部门审核，原

15、批准部门批准，在工艺规程后面修订栏内填写，方可执行。工艺规程的修订一般5年修订一次。岗位操作规程的修订不超过二年，修订和修改的编写、审查、批准程序与制订时相同。如遇工艺有较多变动，可及时修订第三节 操作规程SOP一、定义 SOP是标准操作规程或标准操作程序的缩写， 98版GMP对SOP是这样定义的：标准操作规程是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。二、SOP的分类SOP描述与实际操作有关的详细、具体工作，是文件体系的主要组成部分，主要有生产操作、检验操作、设备操作、设备维护保养、环境监测、质量监控、清洁SOP。1、生产操作SOP：描述产品制造过程中与各工序实际操作有关的详细具体的工作，在

16、本公司的文件体系中，这类文件主要由生产车间起草编写。车间生产操作SOP具体称为*工序生产操作规程和*工序清场操作规程，前者包括岗位操作法和岗位SOP两方面的内容。2、检验操作SOP： 描述原辅料、包装材料、工艺用水、中间产品、成品检验过程中有关的详细、具体的工作。在本公司的文件体系中，这类文件主要由质量检验部起草编写。3、设备操作SOP：描述生产、检验仪器设备的使用方法和步骤、注意事项等，这类文件主要由设备部起草编写。4、设备维修保养SOP：描述生产、检验仪器设备的维护保养方法、程序，维护保养校验时间和频次、所使用的润滑剂等，由设备部起草编写。设备操作SOP和设备维护保养SOP在文件中可统称为

17、仪器设备的使用和维修保养操作规程。它包括上述两方面的内容。5、环境监测和质量监控SOP：描述洁净室(区)温湿度、风量风速、空气压力、尘埃粒子、沉降菌监测方法、所要达到的标准、监测位置和频次以及质量保证部对于药品生产各个环节如物料、生产各工序的监控方法和程序。由质量保证部起草编写。6、清洁SOP：描述各种设备设施、容器具的清洁方法和程序、所要达到的标准、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点，以保证产品生产和检验过程中不被污染或混淆。在文件体系中，这类文件主要由管理文件的实施部门起草编写。三、SOP编写原则1、所有设有记录在与生产有关的制造、检验文件中的操作均以SOP的形式

18、描述。2、对SOP的每一个步骤的表述应清晰、简明、准确，同时，要求文件形式完整，整个公司内部的SOP类文件必须保持一致性。3、SOP的编制人员必须是熟悉了解所描述程序的技术人员或管理人员，SOP编写完成后必须经各个相关部门或相关操作者讨论后，并经该部门负责人审核、经各主管副总经理批准后才能颁布执行。四、SOP的格式 所有的标准操作规程均采用统一的编写格式，在文件管理中已经讲解。五、SOP的内容 每个SOP均需要有带有如下标题的部分：1、目的：解释写本SOP的目的和主题内容。2、范围：说明本SOP主要适用于哪些产品和或岗位。3、职责：SOP中负责操作的责任人，或与执行过程组织有关的管理责任人。4

19、、操作步骤操作指示要求内容 这是SOP的主体内容，生产操作和清洁操作SOP应在此详细说明SOP的具体操作步骤、方法、技术指标、注意事项等，在具体编写时可根据具体情况把这一项分解成各具单元内容的若干小项，以便清楚地描述整个过程。检验操作SOP应说明所用仪器、试药、原理、方法步骤、计算公式、允许偏差、结果判定、检验操作注意事项。5、安全注意事项：主要描述在SOP中需要注意的安全内容。六、SOP的审核和批准 本项目描述本文件是由何人、何时进行的审核和批准工作。通常每个SOP都要由本部门的部长审核，最后经公司主管该项工作的副总经理签字批准，以保证该文件符合国家法规和公司内部已经建立的制度和文件。七、S

20、OP的管理 质量保证部负责全公司的SOP文件的管理，负责SOP的保存、分发和修订管理。当SOP中涉及到影响其正确使用的因素如：工艺操作和质量控制方法发生变更时，SOP要随着改变。否则，每两年更新一次。本处所指的颁发部门即为SOP的管理部门。分发部门是指与本SOP的实施和管理有关的部门，这些部门将得到由质量保证部拷贝的正式复印件。第四节 批生产记录规范第六十八条规定：“批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整、并由操作人员及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改下签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，批生产

21、记录应保存三年。每批药品均应有一份反映各个生产环节实际情况的生产记录，通过记录。可以准确地反映生产中各个工序的任务、时间、批次、用料、操作、数量、质量、技术数据、操作人、复核人等的实际情况。同时也能反映出质量管理部门对生产过程的监控情况。一、定义记录一个批号的产品制造过程中所用原辅材料与所进行的操作文件，包括制造过程中的细节，即为批生产记录。二、批生产记录的编制原则：1批生产记录根据产品生产工艺规程、标准操作规程和技术参数等内容设计，并能体现剂型的特点2批生产记录需具有产品质量的可跟踪性，通过批生产记录能了解产品生产全过程的质量情况。3批生产记录按产品生产先后顺序依次进行编制。4批生产记录先由

22、相关车间技术负责人制定初稿，然后交生产部部长审核，生产技术副总经理负责批准，质量保证部经理批准后方可印刷、使用。5批生产记录的版本号排版与其它文件编码位置相同。6批生产记录设计时应有足够的填写空间、但尽量无空格。三、批生产记录的内容各工序生产记录包括生产前的准备、生产操作过程和生产结束后的清场，把物料平衡、设备运行情况、偏差情况和QA监督情况贯穿其中。具体内容包括：1反映生产品种的基本情况，如生产指令单号、品名、规格、批号、生产日期等内容。2反映产品生产过程中的各项卫生管理及清场管理结果。3反映产品生产过程中的全部操作步骤。包括生产方法、作业顺序、生产结果等。如按处方投入的物料名称、数量、批号

23、；回收或返工材料加入的数量及鉴别号；使用的主要设备；产品合箱情况等。4反映原辅料的品名、规格数量、批号、中间产品、中间产品、成品的检测结果、结论。5反映工艺规程执行情况及其采取的特殊措施情况。6 反映生产过程中出现偏差、质量事故的处理情况。7反映出加盖批号的标签等印刷性包装材料的控制结果。8反映出物料平衡情况；最后批量收率与散装容器数目。9反映出操作人员、复核人员、检查人员。四、批生产记录填写要求1、空白记录应按要求设计好，其纸张应完整无缺, 不得有污点、皱折。2、记录填写要求（1） 所有记录应用蓝色或墨色钢笔、圆珠笔按要求逐项填写，同一页记录不得有两种颜色相同的笔迹。（2） 填写字体大小适中

24、，字迹端正、完整、清晰可辨。（3）有空格无内容填写时，用“”表示，不能留空或填写其它符号。（4） 当有记录填写错误时, 用“”将该项划去，填上正确的记录，并在其旁签上姓名和日期。（5） 每一页记录最多只允许有三项经更改的错误，超过三项应重新更换填写。 （6） 在记录填写过程中应保持页面整洁，不得有油污、斑点或其它与记录无关的符号。 （7） 签名时应写全名、字体端正可认, 不能简写、潦草而不可辨；日期格式：*年*月*日。（8） 记录内容要真实可靠，填写及时；不能过后编造或写回忆录。（9） 记录填写计量单位、符号等符合法定计量单位和国家标准的规定。3、记录中数据处理（1）数据的计算处理过程应在记录

25、明确反应出，不能只有结果而无过程。 （2） 数据的保留位数应以实际情况决定；有效数字最多只能保留一个不定数。（3） 计算过程中数据的取舍采用四舍六入五成双规则。即当尾数4时则舍，尾数6则入，尾数等于5时，若5前面为偶数时则舍，为奇数时则入。当5后面还有不是零的任何数时，无论5前面是偶或是奇皆入。（4） 计算过程的有效数据保留位数,比计算前小数点后有效数字位数最少的多一位;计算结果有效数据保留位数, 与计算前小数点后有效数字位数最少的相同。五、批生产记录的修订1批生产记录根据工艺规程、生产条件及标准操作规程的变动情况随时进行修订。2批生产记录的修订程序与其制定程序相同。3批生产记录一经修订、执行

26、，其以前批生产记录即时作废，不得再度使用或在生产过程中出现。六、批生产记录的编码1批生产记录编码由RSC组成，R代表记录，后用“”隔开，为记录顺序号，后用“”隔开，代表版本号。2如RSC00101，表示生产部记录第1号、第一版。七、批生产记录的发放1批生产记录批准后，原件由QA存档。生产厂保留一份复印件作为基准样张。2生产厂调度员与工艺工程师在制订生产指令的同时，做好批记录发放，注明所有记录的名称、编码、页数、份数等。八批生产记录的整理与保管1生产结束后，由工艺工程师负责收集所有该批次的批生产记录，初审合格后交QA审核。2生产部部长复核后交QA进行审核。3所有工序已完成的完整的批生产记录由QA

27、存档。4产品批生产记录至少保存至该产品有效期后一年。5批生产记录借阅范围为本生产车间、生产部、质量保证部，其它任何部门及个人不得随意借阅、调用，若需借阅须由质量保证部部长批准。九、批生产记录的销毁：批生产记录销毁时报QA部长批准后，进行销毁（焚烧或撕毁），销毁现场有两人以上在场并由QA监督，销毁后应填写销毁记录。 第五节 药品的污染及混淆防止污染和混淆是药品生产管理中的重要工作，也是确保药品质量所必须采取的措施。规范第七十条从6个方面作出了防上药品污染和混淆的措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条

28、包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制的炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则，直接入药的药材粉末。配料前应做微生物检查。一、污染污染指原材料或成品被微生物或其他外来物所污染。按照污染的情况一般可分为三个方面，一是由微生物引起的污染；二是由原料或产品被另外

29、的物料或产品引起的污染，如生产设备中的残留物，操作人员的服装引入或散发的尘埃、气体、雾状物；三是由其他物质或异物等对药品造成的污染。造成污染的原因通常有以下几个方面：1、原辅料：购进原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。2、内包装材料：用于生产的直接接触药品的内包装材料，在使用前消毒不彻底或消毒后存放条件不符合卫生标准，放置时间过长等造成污染。3、设备与容器：设备与容器表面不光洁、平整，材质不稳定，选型与生产不配套，维修、保养不及时，生产结束后未进行清洗等造成污染。4、环境影响：生产环境如空气中生物粒子过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落、长霉，消毒不严格等

30、，均有可能造成药品污染。5、人员：操作人员患有传染病、皮肤病等，未按要求穿戴工作服，未按工艺规程和岗位操作规则要求操作。6、生产过程：生产中敞口生产，密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，清场不彻底，操作不当等均有可能造成药品污染。二、混淆混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品已标明品名等的原材料或成品相混，通俗的说法，称为“混药”。如原料与原料，成品与成品，标签与标签，有标志的与未标志的，已包装的与未包装的混淆等。产生混淆的原因主要有以下几种情况：1、厂房：生产区域狭小、拥挤，同一区域有不同规格、品种、批号的药品同时生产；生产中物料流向不合理，生产线交叉；生产、运贮、仓贮无保证措施；非生产

31、人员进入等造成无意或有意混淆事件等。2、设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成。3、材料：辅料、包装材料、中间产品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。4、人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，压力过大，操作中随意性大等原因。5、制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督机制，发现问题未及时查找原因等。第六节 工艺用水管理一、工艺用水的分类及用途药品工艺用水依用途可分类原料用水、制剂用水。制剂用水又可分为口服药用水和注射用水。按制备方法和水质可分为饮用水、纯化水和注射用水。饮用水应符合国家生活饮用水水质标准（GB5

32、749-5）。在药品生产中，饮用水一般用于原料药生产的配料，容器、设备的初洗等。纯化水包括去离子水、蒸馏水。蒸馏水一般用原料药的精制，制剂的配料，容器的清洗，药品检验试验用水，注射用水的水源等。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。在质量控制中，注射用水除应符合蒸馏水的标准外，还有控制氨、热原、pH值，注射用水用作配制注射剂用的稀释剂。二、工艺用水的制备1、制水原理 ：饮用水经过净化处理，可以得到纯化水，经再处理后得到注射用水。原水中含有悬浮固体，浮游生物、胶体、无机离子、低分子化合物、溶解性气体等杂质。水质净化的基本原理是利用其含杂质的粒度、极性、热运动的三种特性，通过多孔介质的过滤吸附作用，电渗

33、析、树脂离子交换，蒸馏等除去水中各种杂质，获得纯化水。2、纯化水的制备： 饮用水软化塔式蒸馏器纯化水饮用水预处理阴阳混合离子交换纯化水饮用水预处理电渗析纯化水饮用水预处理电渗析树脂离子交换纯化水饮用水预处理反渗透纯化水饮用水预处理反渗透树脂离子交换纯化水上述六种制备方法都有使用，目前以应用最广，设置电渗析器主要是为了使原水中的大部分盐分盐类先行除去，减轻树脂床运行负荷，保证出水的质量和数量。3、注射用水的制备： 纯化水微孔滤膜过滤多效蒸馏注射用水原水反渗透器微孔滤膜过滤注射用水蒸汽冷凝蒸馏冷却注射用水蒸汽冷凝离子交换蒸馏冷却注射用水纯化水多效蒸馏微孔滤膜过滤注射用水上述制备注射用水之中，是60

34、年代以后发展的新技术，从1975年起，美国药典19至21版连续收载为法定方法。其特点是耗能低，尤其是可制成移动式或小型装置。缺点是对原水处理要求严格、制水量小，不能满足工业生产需要。和是目前常用的制备注射用水工艺。三、工艺用水的维护1、饮用水的维护：纯化水的水源应符合饮用水标准。特别是天然水，因季节对原水的影响很大，应加强对饮用水水质检查，可每月检查一次部分项目。2、纯化水的维护：输送和贮存纯化水的管道和容器的材质要稳定，管线应减少或避免有直角和支管等死角造成污染，要线消毒，必要时控制微生物数。虽然药典没有对此作出规定，但据报道当细菌数量增多，达到103个/ml以上时，会导致热原反应。美国药物

35、生产协会规定，纯化水中细菌总数不得超过10个/ml。应每两个小时一次在制水工序抽查部分项目。3、注射用水的维护：贮水容器采用优质不锈钢材，并密闭贮存，排气口应装无菌过滤器，在65以上保存循环或80以上保温贮存或4以下贮存。在室温下贮存或输送纯化水和注射用水的设备、管道（包括24小时内不流动的静止管道）应每周清洗一次、灭菌一次。定期检查水质，注射用水至少每周进行一次全面检查。第七节 生产批次管理一、批号的概念药品的每一生产批次都要制定批号。根据批号，应能查明该批药品的生产时间及批记录，可追溯该批药品的生产历史。批号应明显标于批记录的每个部分，以及药品的标签、说明书和包装物上。在规定限度内具有同一

36、性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。生产的每批药品均应指定生产批号。二、批号的编制方法批号是用于识别“批”的一组数字或字母加数字。据此能查明该批的生产日期和生产检验、销售等记录。批号的编码方式通常为：年-月-日（流水号）。常用六位数字表示，前二位为年份，中间二位为月份，后二位为日期或流水号。行业规范中并进一步规定了正常生产批号、返工批号及混合排号。正常批号：950720批，即1995年7月20号生产的产品批号。返工批号：返工后原批号不变，只在原批号后加一代号以示区别，代号由企业而定，如加（R）合箱批号：同一箱最多只允许不同批次的两批产品合箱, 并分别注明不同的批号

37、、数量，填写好合箱记录。三、批号的确定原则在药品生产中，由于剂型不同，生产情况不一，为确保生产的每批药品达到均一的要求，规范在第五十六条中规定了确定批号的12条原则：（1）原料药经最后混合具有均一性的成品为一个批号。（2）灭菌制剂（包括滴眼液、注射用药及其他需灭菌处理的制剂）以一个配液罐配制的均质药液，并使用同台灭菌设备灭菌的产品为一个批号；当使用数台灭菌的设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备。（3）粉针剂以同一批原料药在同一天分装的产品为一批号；当使用数台分装设备时，批号应能表示出所用的灭菌设备。（4）冻干粉针剂以同一的批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的产品为一个批号；当使用数台

38、冻干设备时，批号应能表示出所用的冻干设备。（5）散剂以在同一生产周期内，进行内包装前使用同台混合设备生产的一次混合量为一个批号。（6）细粒剂、颗粒剂（冲剂）以在同一生产周期内，粒干燥后使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。（7）生物制品的批号按生物制品分批规程确定。（8）片剂、胶囊剂以压片前或胶囊灌装前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。（9）中成药丸剂以制丸前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。（10）软膏剂以分装前使用同一台混合设备生产的一次混合量为一个批号。（11）口服液体制剂以灌装（封）前经最后混合质量均一的药液为一个批号。（12）中药提取物以经最后混合、质

39、量均一的一次混合量为一个批号。第八节 生产操作管理药品生产过程中，污染和混淆的危险主要来自于生产中所用的原料、设备、生产方法、生产环境、人员操作等五个环节。生产过程中未能控制的灰尘、气体、喷洒物、生物散发出的微粒、设备中的残留物、操作者的错误等都可能造成药品的污染和混淆。为了防止药品的污染和混淆，除对以上五大因素进行控制以外，生产操作中还应采取相应的措施。一、工序衔接合理在药品生产中，工艺布局的合理与否是体现GMP的关键。工序衔接则是工艺布局合理与否的体现。工序衔接应包括两个方面：一是生产流程应顺向布置，防止原材料、中间体和中间产品的污染；缩短生产区与原料、成品存放区的距离，避免因往返运输而污

40、染；洁净度高的房间要相对信可并靠近空调机房，提高净化效果；提供适当的原辅料、包装材料处理区，中间体、中间产品贮存区，不同净化级别的清洁区和通道等，减少人流混杂。二是缩短生产时间，对减少微生物的污染。因此，不仅要求生产工艺流程布局合理，同时也要求生产过程时间衔接合理，传递迅速，避免物料在某一工序滞留时间过长，以防止物料的混淆，交叉污染和遗漏生产或检验。二、生产区域专一规范强调不同产品的生产操作（包括同一产品的不同批号）不得在同一生产操作间同时进行，以防上造成混淆或混批。生物制品、毒性药材、高敏物质等生产用的设备、输送管道、容器及其他设施等应专用，使用后必须进行彻底清洗、消毒处理后方能再生产。三、

41、生产前检查每品种或每批号生产开始前，应认真检查设备、容器等是否洁净或灭菌，以及是否有前次生产的遗留物，否则能进行新的生产操作。四、状态标志明确每一生产操作间、每一台生产设备、每一盛物容器均应有能够指明正在加工的产品或物料、批号及数量等的状态标志。生产中无状态标志是造成混药事故的主要原因之一。因此，规范要求生产过程中绝不允许不明状态的情况存在，以防上由于标志不明造成药物混淆。药品生产中状态标志有四种情况：（1）生产状态标志：标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。（2）设备状态标志：运行的设备应标明正在加工何种物料，停运的设备应标明其性能状况，能用与否、待修或维修、对已损坏报废

42、的设施，应从生产线上清除。（3）容器状态标志：标明容器内容物的情况，如品名、规格、批号、状态。（4）卫生状态标志：生产前后，生产线、设备、容器等均应有卫生状态标志，标明其卫生状况。五、及时清洗设施药品生产过程中，残留在设施中的物质有些是极好的微生物培养基，有些极易对其他物质造成污染。因此生产用的设备、容器、输送药液的管道等用后应立即清洗。用于无菌生产的设备清洗后灭菌。六、严格控制洁净室人员洁净室内的发尘主要来自于人员，进入100级、10000级洁净厂房的人数不得超过厂房设计时限度。在服装材质的选择上，应以去静电纯尼龙为优，服装式样采用上下分体型或连体型，着装应符合卫生要求。在洁净室内减少幅度大

43、的活动以减少发尘量。七、.建立洁净室监测制度定期作好洁净室内的各种测试，尤其是设备检修或更换后要及时检查和监测滤效，使换气次数或层流风速符合要求，作好记录。八、中药材处理在中成药生产中，既要照顾到中药生产的特殊性，又必须坚持GMP的原则，生产中尤其要注意以下几点：1、工艺用水：中药材加工过程中的用水，应符合国家生活饮用水标准。挑选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得再用于洗涤其他药材。2、加工：不同药性的药材不得在一起洗涤，洗少后的药材及切制的饮片不得露天、着地堆放，干燥。加工后的药材应使用洁净的容器存贮，放置专用仓库中，不得使用易造成污染的麻袋包装。3、灭菌：药材饮片、中间体、成品的灭菌不

44、得改变药品的药效和质量。4、质控：直接入药的药材、中间体等在配料前，检查微生物是否符合标准，保证成药的卫生学指标合格。第九节 物料平衡管理一、物料平衡、收率的定义规范第六十七规定：每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，得出合理解释，确认无潜在质量事故后方可按正常产品处理。1、物料平衡：是产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比值，并适当考虑可允许的正常偏差。物料平衡必须在批生产记录中反映出来。2、收率：是一种反映生产过程中投入物料的利用程度的技术经济指标。在药品生产过程的适当阶段，计算实际收率和理论收率的百分比，能够有效避免或及时发现药品混淆事故，

45、每批待包装品的理论收率应与实际收率要进行核对。（1）理论收率（计算收率）指假设实际生产过程没有任何损失或失误，根据所用各种成分的数量，在药品的制造、加工或包装的任何阶段，应该获得的产量。（2）实际收率指在某种药品的制造、加工或包装的任何阶段实际获得产量。生产中影响产品的收率的因素很多，但是生产中各种原因造成的损失，在生产的实际收率和理论收率之间存在一定的比值。药品生产企业根据生产实际情况、产品工艺验证、生产消耗确定适当的百分比范围。如生产中发现这一比值超出了合理的范围，有显著的差异，必须查明原因，在得出合理的解释，确认无潜在质量事故后，经批准方可按正常产品处理或继续下一步的生产。在计算总产量时

46、，应考虑到生产过程中是否有回收的物料。药品生产过程中，计算收率的阶段往往由企业自行决定，但每批待包装品的收率则必须进行实际值与理论值的比率计算。3、各工序的物料平衡原则上不许超过规定的平衡范围，凡超过均按生产过程偏差处理管理规程进行处理，并将处理记录附入批生产记录中。各关键工序都必须明确收率的计算方法，根据验证结果确定的收率的合格范围。二、物料平衡的计算方法1、原辅料、包装材料的计算公式： 合格数+报损数+上批结余数物料平衡= 100%领用数+上批结余数 合格数+结余数收 率= 100%领用数+上批结余数2、中间产品、成品的物料平衡计算公式： 中间产品、成品合格数+报损数+不合格数物料平衡=

47、100% 理论产量 中间产品、成品合格数收 率= 100%理论产量三、物料平衡范围的修订1、根据该产品的生产历史、各工序的物料平衡值进行修订；2、根据该产品的回顾性验证报告进行修订。第十节 清场管理一、清场的目的：为防止药品混淆、差错事故的发生，防止药品之间的交叉污染。鉴于此目的，清场的时间安排在生产操作之后进行。规范第七十三条规定：每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。二、清场的内容： 1、频次或时间：各生产工序在当日生产结束后，更换品种、规格或换批

48、号以及停产检修结束后。2、 生产结束后, 填好清洁状态标志, 取下生产状态标志, 挂上未清洁的“清洁状态标志”。3、无生产残留物，包括原辅料、中间产品、包装材料、成品、剩余的材料、散装品、印刷的标志物等。4、无生产指令、生产记录等书面文字材料。5、无生产状态标志，清洁状态标志挂牌正确。6、地面无积尘、无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、 开关箱外壳无积尘，室内不得放与生产无关的物品。7、使用的工具、容器、清洁无异物、无前次产品的残留物。8、设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢。9、非专用设备、管道、容器、 工具应按规定进行清洗消毒或灭菌。10、凡直接接触药品的机器、设备及管道、工具、 容器应

49、每天清洗。11、调换品种、规格时，必须对原辅料、包装材料标签、 说明书等的领用数、使用数和剩余数认真核对，核对无误后认真填写记录，对不再使用的原辅料、包装材料、标签、说明书要及时清场，返回库里。对印有批号的标签、包装材料不得涂改使用，应由专人负责及时销毁，并做好记录。12、固体制剂调换品种时，一律调换烘布、布袋、塑料袋。13、清场结束后，填好清洁状态标志，取下的未清洁的“清洁状态标志”，挂上已清洁的“清洁状态标志”。三、清场检查清场结束后由质量保证部QA人员按上述要求检查，并在清场记录上注明检查结果，合格后发给“清场合格证”。此证作为下次生产（下一个班次、下一批产品、另一个品种或同一品种不同规

50、格产品）的生产凭证，附入生产记录。未领得“清场合格证”不得进行另一个品种或同一品种不同规格的生产。四、清场注意事项1、清场范围应包括生产操作的整个区域、空间、包括生产线上、地面、辅助用房等。清场工作必须认真进行，清场彻底，不允许马马虎虎的走过场。2、清场时，必须填写清场记录。清场记录内容应有：工序名称、产品名称、规格、生产批号、日期、清场人签名、清场结果、清场内容。3、清场记录应纳入批生产记录保存。第十一节 药品的包装与批包装记录一、药品的包装药品的包装是指药品在使用、保管、运输和销售过程中为保持其价值和保护其安全而用包装材料经技术处理的一种状态。药品包装的目的之一是让使用者能一目了然地辨认所

51、使用的药物的种类、规格、浓度和剂量等。药品管理法还强调了药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。没有药品标签和药品说明书的包装不是完整的药品包装。（一）药品包装的作用药品的包装有五个方面的作用：1、保护药品； 2、方便使用； 3、保障药品的可靠性； 4、便于流通；5、构成商品。 （二）药品包装的形式和形成1、药品的主要包装形式可按剂型要求和直接接触的容器将药品包装进行如下分类：（1）片剂、胶囊剂 有瓶、袋、泡罩包装（PTP）等。（2）散剂、细粒 有分包、粘附杆剂等。（3）液剂 有瓶（玻璃、塑料）等。（4）颗粒剂 有瓶、袋、罐等。（5）注射剂 有安瓿、西林瓶（或管形瓶）玻瓶等。（6）软膏、栓剂

52、 有软管、瓶、盒等。2、包装的形成：三个技术处理的步骤：（1）选择包装材料；（2）将包装材料经生产加工制成包装用容器；（3）在容器内装入药品，再经封口、贴签、打包等作业处理。（三）药品包装材料和容器分类及其管理1、药品包装材料的分类药用包装材料有两种分类方法：按是否与药品接触可将包装材料分为内包装材料和外包装材料两类；按印刷是否可将包装材料分为印刷性包装材料和非印刷性包装材料两类。2、药品容器分类（1）密闭容器：能防止固体异物进入，保护内容物免受损坏。如纸箱、纸盒等。（2）气密容器：能液体、固体异物及水分不能进入，防止药品的风化、潮解及蒸发。（3）密封容器：能气体及微生物不能进入。3、药品包装

53、材料、容器的管理（1）药品生产企业有专职或兼职的技术人员负责药品包装管理工作。包装管理人员必须具有中专或高中以上文化水平，并经专业培训考核合格。具备药品包装技术和管理的知识。（2）药品包装必须符合国家标准、专业标准的规定。没有以上标准的，由企业制定药品包装标准，经所在省、自治区、直辖市医药管理局和技术监督部门审批后执行。如更改包装标准需重新报批。无包装材料标准的不应进货。（3）要具备一定的硬件设备，即具有先进技术水平的药品包装流水线设备。（4）要具备严格的药品包装管理制度，特别是质量责任制及标准操作规程。药品包装材料、容器的管理内容有以下几点：A、建立收货、检验、保管制度、并作原始记录。B、建

54、立包装材料质量标准、检验、抽样及验收制度。C、建立包装材料发放制度。D、非消耗性的包装容器做到定期检查，制定有效期。E、包装材料容器、标签等应由专人验收保管，有专门的房间分类存放。不同产品的包装材料不能互用，包装材料的材质变更，必须经过试验。二、批包装记录规范规定批包装记录的内容至少应包括：1、待包装产品名称、批号、规格，对同一品种不同规格剂量的药品应严格分开，避免混淆。2、印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证：包装材料名称、代号和性状描述应予以记录。必要时要附有印有批号的包装样本和标签，另外还要有使用说明书。3、待包装产品和包装材料的领取数量及发（领）用人，应核对人签名。4、已包装产品的

55、数量：已形成大小包装的产品，应记录数量，通过核对数量，可以发现是否漏装。5、前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；6、本次包装操作完成后的检验核对结果，核对人签名；7、生产操作负责人签名。批包装记录与批生产记录一起进行保管，保管时间应一致。三、药品标签与说明书及其管理药品的标签和说明书等标示物是构成药品包装的一部分，在药品管理中具有重要的作用。药品管理法第三十七条规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药

56、品和外用药品的标签，必须印有规定的标志。规范第四十六条规定：药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书需经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。（一）标签、说明书、包装盒、包装箱的设计：1、设计依据： 国家药品监督管理局药品审评中心对该药的批准证书，申报资料。2 设计要求：（1）文字内容要完全符合国家的批准证书与标准。（2）文字的排列、字体、大小、颜色要取得本公司市场业务部门的认同。（3） 书写内容和格式要符合药品包装，标签和说明书管理规定的要求。（4）产品的装量、性质、作用均与标签、说明书、包装和所表示的相符。（5）凡规定有效期或使用期限

57、的药品，包装盒和标签上必须注明该药品的有效期或使用期限，如有效期是三年的药品，生产日期：2002年2月23日，写成“有效期至：2005年2月22日”。3、文字内容：（1） 标签：A、内包装标签可根据其尺寸的大小，尽可能包含药品名称、适应症或者功能主治、用法用量、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、生产企业等标示内容，但必须标注药品名称、规格及生产批号。B、中包装标签应注明药品名称、主要成分、性状、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌症、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。C、大包装标签应注明药品名称、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、生

58、产企业以及使用说明书规定以外的必要内容，包括包装数量、运输筹注意事项或其他标记等。 D、标签上有效期具体表述形式应为：有效期至X年X月。E、由于尺寸原因，中包装标签不能全部注明不良反应、禁忌症、注意事项的，均应注明“详见说明书”字样。（2）药品说明书A、化学药品与生物制品说明书格式：详见第六讲药品包装、标签和说明书管理规定。B、 尺寸：标签纸张与包装盒、箱的尺寸应以容器的大小而决定。（二）、标签、说明书、包装盒、包装箱的设计审批程序（1）标签、说明书、包装盒、包装箱的外观设计由开发人员承担，内容的制订由质管部负责标准的人员承担。（2） 设计好的标签、纸盒、纸箱的底稿依次按照技术标准的拟制、审核

59、、确认、批准程序进行，但在总经理批准前，应由质量保证部门负责审核文字内容和材质、版式是否符合国家相关规定，有QA部门的审核意见后，再交总经理签字。（3） 标签、说明书、包装盒、包装箱的版本确定后，其制版和样本作为技术档案分别存于开发部门和质量部各一份。（4） 已经废弃的版本必须收回并销毁，仅存底版于设计部门备案。（三）、标签、说明书、包装盒、包装箱的印制标签、说明书、包装盒、包装箱等印字包装材料在印制前必须经过质管部对所印制的内容、样式、数量与向主管部门上报批准的样本一一核对无误，并有QA的审核批准，否则不可印制。（1）经批准后的标签、说明书、包装盒、包装箱的设计底稿，由供应部门协助设计人员联

60、系印制厂家，提供印制样品，样品由设计人员依据底样审核，QA人员确认无误后，正式通知厂家印刷。（2）标签、说明书、包装盒、包装箱的印刷数量由供应科依据不同品名、规格的药品的生产计划与厂家签订订单，分批分期印刷。（3） 供应部门应与印制厂家签订合同，合同内容除了技术质量要求、印制数量、费用、盒交货期限、违约责任外，还须与厂家约定标签、说明书、包装盒、包装箱的照相制版不许转让其他企业与个人，一旦版本作废，厂家必须将照相制版交付本公司，不得复制。（四）、标签、说明书、包装盒、包装箱的进厂验收（1）标签、说明书、包装盒、包装箱等印刷标示材料购入后，首先由仓库保管员对印制的标签、说明书、包装盒、包装箱品种

61、规格数量进行确认和清点，然后按照物料入库、贮存、出库管理规程，将其放入待验区或贴待验标志，填写请验单。（2）质管部检验员接到物料请验单后，对标签、说明书、包装盒、包装箱等印刷标示材料进行抽样检验。（3） 检验合格的标签、说明书、包装盒、包装箱等印刷标示材料，由质检部门发放合格证。仓库管理员接到检验合格报告后，办理入库单，即可将合格印刷标示材料放入包材库。（五）、标签、说明书、包装盒、包装箱的贮存保管（1） 标签、说明书要分类存放，专人专柜上锁保管。（2） 带有印字的内包装材料要和外包装材料分架或分库存放。（3） 在贮存期间变质霉烂的印字包装材料要逐个清点数目，物料部门填写不合格品报损单。待质量

62、管理部部长批准后，在QA的监督下销毁。（4） 销毁印字包装材料必须通知QA人员参加，在QA的监督下销毁，并填写不合格品销毁记录，记录要由QA人员的签字。（六）、标签、说明书、包装盒、包装箱的发放（1）标签、说明书、包装盒、包装箱的领料发放必须有生产部的包装指令，否则不予发放。（2） 标签、说明书、包装盒、包装箱等印字包装材料领用发放时，领用人与发放人要依据包装指令逐一核对型号、规格、数量，双方确认无误后签字。（3） 标签、包装盒的发放和领用要填写领用发放记录，保管员要按月统计标签、包装盒的发放数量，并汇总上报。（七）、生产包装过程中印字包装材料的管理（1）生产部领用印刷标示材料时，须先将包装指令单交与仓库