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1、精选优质文档-倾情为你奉上最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R=R：单位面积残留MTDD：最低日治疗剂量SBS：下一产品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一产品最大日服用量S：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。该公式中有个计算陷阱，须格外注意。分子中的MTDD指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API）的量。分母中TDD指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的
2、限度标准。）2基于浓度的10ppm标准R=R：单位面积残留限度SBS：下批产品最小批量SF：安全因子S：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。3基于毒理的限度标准MACO= PDF=MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的在共用设
3、施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南，并结合APIC（原料药委员会）发布的原料药工厂清洁验证指南的部分内容可以得到上述公式。该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。另外，每日允许暴露量（PDE）计算过程的影响因子选择同样应基于原料药的毒理数据并由相关的主题专家进行评估，这部分可能面临检查人员的考验
4、。英国MHRA在今年曾就EMA的该指南的应用范围进行介绍，提到该方法适用于高活性或高毒性的产品，如果不是，那么可以采用其他方法。4基于半数致死量的限度标准R=R：单位面积残留限度LD50：半数致死量BW：服用下一产品患者体重SBS：下批次最小批量MF：基于毒理的因子SF：安全因子TDDnext：下批产品最大日服用量S：共用接触面积该方法可以参考APIC（原料药委员会）发布的原料药工厂清洁验证指南以及PDA TR29（2012年）的相关内容，适用于原料药、杂质或清洗剂等的限度计算。另外，除上述4种常见方法外，还有目视限度（目视检查可以达到的限度）。目视检查在清洁验证中常作为擦拭法或冲淋法检查的补充。根据文献，目视检查的限度可以达到14g/cm2（参见PDA TR29）。因此，使用前文所述4种方法计算得到的限度也可以和目视限度进行比较。如果计算得到的限度明显大于目视限度，那么通常认为该限度不可取、需要重新考虑并计算。总结清洁验证最终残留限度的选择应基于科学，综合比较几种方法的计算结果，以PDA TR29中提到的“实用性”“可确认”“能实现”“科学合理”为基本原则并结合分析方法进行选择。专心-专注-专业
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