第三十四章肾上腺皮质激素类药物

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1、第六章 药理学第一节肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：盐皮质激素（mineralocorticoids），由球状带分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone, desoxycorticosterone）等。糖皮质激素（glucocorticoids），由束状带合成和分泌，有氢化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮质素（ACTH）调节。性激素，由网状带所分泌，通常所指肾上腺皮质激素，不包括后者。临床

2、常用的皮质激素是指糖皮质激素。【化学结构及构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为甾核（图-1），构效关系非常密切：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。图-1 肾上腺皮质激素结构为了提高皮质激素的临床疗效，曾对它们的结构进行改造并获得多种新型药物。第一节糖皮质激素糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所

3、分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。【生理效应】1.糖代谢糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。2.蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。3.脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。4.水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排

4、钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。【药理作用】1.抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GC

5、S）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合；其中央有两个锌指（zinc finger），各结合4个半胱氨酸；其N端的功能区1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合，人的G-R的结合功能区中还有2，它对受体进入核内有重要作用。（图-2）。图-2 皮质激素受体功能区示意图未活化的G-R与一大分子（约30kDa）蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个热休

6、克蛋白90（heat shockprotein90，Hsp90），其C端与受体相结合；该复合物可能还结合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合，Hsp 90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negative glucocorticoidresponeselement，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质蛋白合成（图-3）。图-3 皮质激素作用机制示意图GCS可通过增加

7、或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。细胞因子（cytokine）在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及区噬细胞活化，还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的转录，而

8、强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。炎症介质，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制脂质介质白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因为脂皮素（37kDa

9、）可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶（ACE）而降解缓激肽（可引起血管舒张和致痛），产生抗炎作用。GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。2.免疫抑制作用（详见第五十章）对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细

10、胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。3.抗休克超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressant factor，MDF）的形

11、成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。4.其他作用（1）血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。（2）中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。（3）消化系统糖皮质激

12、素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。【体内过程】口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后12小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续812小时。氢化可的松在血浆中（浓度小于25g%时）约有90%以上与血浆蛋白结合，其中77%与皮质激素转运蛋白（transcortin，corticosteroid bindingglobulin，CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（310-7mol/L），但结合容量仍小；另有15%与白蛋白结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离

13、的氢化可的松减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。氢化可的松的血浆t1/2为80144分钟，但在28小时后仍具有生物活性，剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200分钟。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。表-1 常用糖皮质

14、激素类药物的比较类 别药物对受体的亲和力*水盐代谢（比值）糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）半衰期（分）半效期（小时）一次口服常用量（mg）短效氢化可的松11.01.01.020908121020可的松0.010.80.80.8259081212.525中效泼尼松0.050.63.53.5520012362.510泼尼松龙2.20.64.04.0520012362.510甲泼尼龙11.90.55.05.0420012362.08曲安西龙(去炎松)1.905.05.0420012362.08长效地塞米松7.1030300.7530036540.751.5倍他米松5.403035253

15、50.6030036540.61.2外用氟氢可的松3.512512氟轻松140*胎儿肺细胞【临床应用】1.替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。2.严重感染或炎症（1）严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗，但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。（2）防止某些炎症后遗症，如

16、结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。3.自身免疫性疾病及过敏性疾病（1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。（2）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏

17、性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。4.抗休克治疗感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。5.血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。6.局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松

18、、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。【不良反应】1.长期大量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等（图-4）。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。还有：负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡图-4 长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图（2）诱发或加重感染因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征

19、者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。（3）消化系统并发症使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。（4）心血管系统并发症长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。（6）其他精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。2.停药反应

20、（1）长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经35个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需69个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至12年才能恢复。（2）反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。

21、常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。【禁忌证】曾患或现患严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病、孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：1.大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可

22、达1g以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日46次。2.一般剂量长期疗法用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服1020mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。3.小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日1020mg。4.隔日疗法皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午810时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmo

23、l/L），午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明，外源性皮质激素类药物对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。第二节甲状腺激素及抗甲状腺药一、甲状腺激素甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物，包括甲状腺素（thyroxin，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。正常人每日释放T4与T3量分别为75及25g。它们的结构如下：【甲状腺

24、激素的合成、贮存、分泌与调节】T3、T4在体内的合成与贮存部分是在甲状腺球蛋白上（TG）进行的，过程如下：血液循环中的碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取；碘化物在过氧化物酶的作用下被氧化成活性碘或氧化碘中间产物（I+）。活性碘与TG上的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）；在过氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT偶联生成T3，二分子DIT偶联成T4。合成的T3、T4贮存于滤泡腔内的胶质中；在蛋白水解酶作用下，TG分解并释出T3、T4进入血液。垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织的细胞都含有甲状腺素受体。在胞膜、线粒体、核内也有该受体分布。T3可与膜上受体结合，也

25、可被动进入胞内，与胞浆结合蛋白（cytosolbindingprotein，CBP）结合并与游离的T3形成平衡状态。甲状腺激素通过调控由核内T3受体所中介的基因表达而发挥作用。近来证明甲状腺激素受体是具有结合DNA能力的非组蛋白，分子量为52kD，可能是原癌基因的产物。T3也可与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。结果多种酶和细胞活性加强。【药理作用】1.维持生长发育甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病（克汀病），成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。2.

26、促进代谢甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多，而又不能很好利用。甲状腺功能亢进时有怕热、多汗等症状。3.神经系统及心血管效应呆小病患者的中枢神经系统的发育发生障碍。甲状腺功能亢进时出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。因甲状腺激素可增强心脏对儿茶酚胺的敏感性。【体内过程】口服易吸收，T3及T4的生物利用度分别为50%75%及90%95%，与血浆蛋白结合率均高达99%以上。但T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量可为T4的10倍，T3作用快而强，维持时间短，而T4则作用慢而弱、维持时间长。t1/2较长，T4为5天，T3为2天，主要在肝、肾线粒体内脱碘，

27、并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁、妊娠和哺乳期应注意。【临床应用】甲状腺激素主要用于甲状腺功能低下的替代补充疗法。1.呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常。若治疗过晚，则智力仍然低下，应终身治疗。2.粘液性水肿一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。剂量不宜过大，以免增加心脏负担而加重心脏疾患。垂体功能低下的病人宜先用皮质激素再给予甲状腺激素，因易发生急性肾上腺皮质功能不全。粘液性水肿昏迷者必须立即静注大量L-T4（左旋甲状腺素），以后每日给50g，待患者苏醒后改为口服。3.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。由于缺碘所致者应补碘。临床

28、上无明显原因发现可给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制甲状腺激素过多分泌，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。【不良反应】过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。二、抗甲状腺药可用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）的药物有硫脲类、碘化物、放射性碘及受体阻断药。（一）硫脲类硫脲类可分为二类：（1）硫氧嘧啶类，包括甲硫氧嘧啶（methylthiouracil），丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）；（2）咪唑类，包括甲巯咪唑（thiamazole，他巴唑），卡比马唑（carbimazole，甲亢平）它

29、们的化学结构如下：【药理作用及作用机制】硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶联，而药物本身则作为过氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。硫脲类药物对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用药23周甲亢症状开始减轻，13个月基础代谢率才恢复正常。本类药物长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，重者可产生压迫症状。丙硫氧嘧啶还能抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选

30、。此外，硫脲类药物尚有免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroid stimulatingimmunoglobulinTSI）下降，因此对甲亢患者除能控制高代谢症状外，对病因也有一定的治疗作用，因认为甲亢的发病与自体免疫机制异常有关。【临床应用】 主要用于甲状腺功能亢进。1.内科药物治疗适用于轻症和不宜手术或131I治疗者，如儿童、青少年及术后复发而不适于131I治疗者可用。开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。经13个月后症状明显减轻，当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程12年。2.手术前准备为减少甲状腺次全切除手

31、术病人在麻醉和手术后的合并症，防止术后发生甲状腺危象。在手术前应先服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。然后于术前两周加服碘剂，以利手术进行及减少出血。3.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的患者可因高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱而死亡。此时除主要应用大剂量碘剂和采取其他综合措施外，大剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素的合成。普萘洛尔等也是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药，用于不宜用抗甲状腺药，不宜手术及131I治疗的甲亢患者。主要通过其阻断受体的作用而改善甲亢的症状。此外还能抑制外周T4脱碘成为T3，因T3是主要的外周激素，故这一作用有助于控制甲亢。受体阻断药不干扰硫脲类

32、药物对甲状腺的作用，且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力增强等交感神经活动增强的表现很有效。但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。【体内过程】硫氧嘧啶类药物口服后吸收迅速，生物利用度约为80%。血浆蛋白结合率约为75%，在体内分布较广、易进入乳汁和通过胎盘。主要在肝内代谢。t1/2为2小时。甲巯咪唑的血浆t1/2约为4.7小时，但在甲状腺组织中药物浓度可维持1624小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，而后者的高低又与每日给药量呈正相关。每日给药一次（30mg）与每日给药三次（每次10mg）一样，都可发挥较好的疗效。卡比马唑为甲巯咪唑的衍化物，在体内转化成甲巯咪

33、唑而发挥作用。【不良反应】常见的不良反应有搔痒、药疹等过敏反应，多数情况下不需停药也可消失。严重不良反应有粒细胞缺乏症。一般发生在治疗后的23个月内，故应定期检查血象，若用药后出现咽痛或发热，立即停药则可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。（二）碘及碘化物【药理作用及临床应用】碘（iodine）和碘化物（iodide）是治疗甲状腺病最古老的药物，不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿，可在食盐中按1/1041/105的比例加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病。大剂量碘产生抗甲状腺作用，主要是抑制甲状腺素的释放，可能是抑制了蛋白水解酶，使

34、T3、T4不能和甲状腺球蛋白解离所致。此外大剂量碘还可抑制甲状腺激素的合成。大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。用药12天起效，1015天达最大效应。此时若继续用药，反使碘的摄取受抑制、胞内碘离子浓度下降，因此失去抑制激素合成的效应，甲亢的症状又可复发。这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。大剂量碘的应用只限于以下情况：甲状腺机能亢进的手术前准备，一般在术前二周给予复方碘溶液（卢戈液Lugols solution）以使甲状腺组织退化、血管减少，腺体缩小变韧、利于手术进行及减少出血；甲状腺危象的治疗，可将碘化物加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注，也可服用复方碘溶液，并在二周内逐渐停服，需同时配合服用

35、硫脲类药物。【不良反应】1.急性反应可于用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。2.慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。3.诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。（三）放射性碘临床应用的放射性碘是131I，其t1/2为8天。【药理作用】利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取，并可产生射线（占99%），在组织内的射程仅约2mm，因此其辐射作用只限于甲状腺内，破坏甲状腺实质，而很少波及周围组织。131I还产生射线（占1%），可在体外测得，故可用作甲状腺摄碘

36、功能的测定。【临床应用】1.甲状腺机能亢进的治疗131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者，131I能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。同时可降低腺泡内淋巴细胞从而减少抗体产生。一般用药后一个月见效，34个月后甲状腺功能恢复正常。2.甲状腺功能检查小量131I可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率高，摄碘高峰时间前移。反之，摄碘率低，摄碘高峰时间后延。【不良反应】易致甲状腺功能低下，故应严格掌握剂量和密切观察有无不良反应，一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗之。第三节 胰岛素及口服降血糖药一、胰岛素胰岛素（insulin）是一个分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链

37、组成（A、B链），其间通过两个二硫链以共价相联。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。【体内过程】口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快。代谢快，t1/2为910分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，

38、接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。见表36-1。表-2胰岛素制剂及其作用时间分类药物注射途径作用时间（小时）给药时间开始高峰维持短效正规胰岛素（RegularIusulin）静脉立即0.52急救皮下0.512368餐前0.5小时，34次/日。中效低精蛋白锌胰岛素（IsophaneInsulin）皮下248121824早餐或晚餐前1小时，一日12次珠蛋白锌胰岛素（Globin Zinc Insulin）皮下246101218长效精蛋白锌胰岛素（Protamine Zinc Insulin）

39、皮下3616182436早餐或晚餐前1小时，一日1次【药理作用】胰岛素对代谢过程具有广泛的影响。1.糖代谢胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。2.脂肪代谢胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3.蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。【作用机制】已知胰岛素受体为一糖蛋白，是由两个13kD的-亚单位及两个90kD的-亚单位组成的大分子蛋白复合物。-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶，

40、胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的生物效应，对产生效应的机制有以下假说，一认为胰岛素可诱导第二信使的形成，它们模拟或具有胰岛素样的活性。二认为胰岛素与-亚单位结合，移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应（phosphorylation cascade）。三认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白（glucose transporter）和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而加速葡萄糖的转运。图-5 胰岛素受体的基本结构图注：、=亚单位-S-S-=双硫键=糖基化部位胰岛素与-亚单位相结合；-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶【

41、临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetismellitus，IDDM）的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况：重症糖尿病（IDDM，I型）；非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin dependentdiabetismellitus，NIDDM）经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要建立和维持电解质的平衡）。合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。【不良反应】1.过敏反应多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进入人体后可

42、产生相应抗体如IgE并引起过敏反应。一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏休克。可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。2.低血糖症为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。为防止低血糖症的严重后果，应教会病人熟知反应，以便及早发现和摄食，或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。3.胰岛素耐受性产生急性耐受常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应

43、激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用。出现急性耐受时，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位。产生慢性耐受的原因较为复杂（系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者）。可能是体内产生了抗胰岛素受体抗体（AIRA），对此可用免疫抑制剂控制症状，能使患者对胰岛素的敏感性恢复正常；也可能是胰岛素受体数量的变化，如高胰岛素血症时，靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；还可能是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。此时换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量常可有效。二、口服降血糖药常用的口服降血糖药：包括磺酰脲类及双胍类。（一）磺酰

44、脲类常用的有甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁）、氯磺丙脲（chlorpropamide），格列本脲（glyburide，glibenclamide，优降糖），格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲），格列齐特（gliclazipe，达美康）等。【药理作用及作用机制】胰岛细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道Ik(ATP)，以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降

45、血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。表3 磺酰脲类降糖药的化学结构【体内过程】磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。磺酰脲类药物的药代动力学见表36-3。甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢、每日只需给药一次。新型磺酰脲类作用较强，可维持24小时，每日只需给药12次。表-4磺酰脲类药物的药代动力学参数药物给药途径效强血浆蛋白结合作用持续时间(h)t1/2代谢途径排泄(经肝、肾)甲苯磺丁脲口服+90

46、%4635氧化95%氯磺丙脲口服+90%602448不代谢90%格列本脲口服+90%241016氧化50%格列吡嗪口服+90%2437氧化90%【临床应用】1.糖尿病用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。2.氯磺丙脲能促进抗利尿素的分泌，可治疗尿崩症。【不良反应】常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害，一般在服药后12个月内发生。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低

47、血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。【药物相互作用】由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。(二)双胍类国内应用的有甲福明（metformin，二甲双胍）、苯乙福明（phenformine，苯乙双胍）。甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出。其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生

48、、促进组织摄取葡萄糖等。主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命的不良反应为乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。（三）-葡萄糖甙酶抑制药-葡萄糖甙酶抑制剂是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖（acarbose）已用于临床，其降血糖的机制是：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。血糖峰值降低。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。三、胰岛素增敏药胰岛素抵抗及

49、胰岛细胞功能受损室糖尿病治疗面临的两大难题。改善患者胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种，1型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；2型病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。噻唑烷酮类胰岛素增敏药的出现，使人们对NIDDM治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到增加对胰岛素的敏感性上来。 噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）为一类具有2，4一二酮噻唑烷结构的化合物，包括罗格列酮(rosiglitazone )、毗格列酮(pioglitazone )、曲格列酮(troglitazone)、环格列

50、酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一类新型的胰岛素增敏药，能改善细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。其中罗格列酮、吡格列酮等已获准上市。 【药理作用】 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖罗格列酮治疗2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗也可显著降低胰岛素抵抗，并使胰岛细胞功能改善，疗效较单用罗格列酮更为明显，而接受磺酰脲类或二甲双胍单一治疗的患者，胰岛素抵抗加重或无改善。 罗格列酮可使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。在已有磺酰脲类药物基础上加

51、用罗格列酮可使糖化血红蛋白进一步降低。对使用最大剂量二甲双胍后血糖仍控制较差的患者，加用罗格列酮或毗格列酮也能显著改善血糖。在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中，加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定地维持于理想水平。应指出的是，低血糖的发生率也明显降低。 2.改善脂肪代谢紊乱罗格列酮能显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL - C的水平。以毗格列酮3mg/kg喂食肥胖的Wistar大鼠可增加极低密度脂蛋白和甘油三酯的清除，降低其水平。曲格列酮也可明显降低致密的小颗粒LDL (LDL3 )含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。 3.对

52、2型糖尿病血管并发症的防治作用可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。 4.改善胰岛B细胞功能罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。研究还发现，罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平。游离脂肪酸水平升高对胰腺有毒性作用，因此降低游离脂肪酸水平对B细胞功能也有保护作用。 【作用机制】该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体Y (peroxisomal proliferator activated receptor ,

53、 PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR激活后通过下列途径改善胰岛素抵抗：活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；增强胰岛素信号传递。研究发现，可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物一1的磷酸化。罗格列酮尚可增加胰岛素受体数量；降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子一 (TNF一)的表达，因为TNF一通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗；改善胰岛细胞功能；增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成，增加葡萄糖基础摄取和转运。 【临床应用】主要用于2型糖尿病及胰岛素抵抗的治疗。 【不良反应】该类药物具有较好的安全性和耐受性。低血糖发生率较低，其他主要不良反应有嗜睡、肌肉及骨骼疼痛、头痛、消化道症状等。值得注意的是少数患者对曲格列酮高敏，产生明显的肝毒性，甚至可引起肝功能衰竭及死亡。