复杂体系中成药的X射线付里叶

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1、复杂体系中成药的X射线付里叶指纹图谱分析方法项目完成单位：国家药物及代谢分析产物研究中心项目完成人：吕扬摘 要 本项目选择了16种不同的中成药品种：柏子养心丸、全天麻胶囊、牛黄解毒片、活血通脉片、普乐安片、冠脉宁片、牛黄解毒丸、安神补心胶囊、益脑胶囊、参芪降糖胶囊、金水宝胶囊、六味地黄丸、杞菊地黄丸、龙胆泻肝（水丸，颗粒，片剂）、脑得生（颗粒、胶囊）、双黄连（胶囊，片剂）等复杂体系作为研究对象。通过对不同种类中成药、相同种类不同生产厂家样品、相同品种的同一厂家生产不同批号样品、相同种类不同剂型（片剂、颗粒、胶囊、水丸、丸剂等）的样品、组方相似中成药等中成药共计104个样品进行了系统的研究。完成

2、了全部样品的X射线衍射实验、计算和分析，分别获得了每种中成药和不同剂型的对照X射线的指纹图谱。并建立了中成药对照X射线Fourier指纹图谱数据库系统。一、研究背景中成药是中医药学宝库中的重要组成部分，发展历史悠久，种类繁多并已从传统剂型丸、散、膏、丹发展至今逾35种剂型近万个品种，对于人类防病治病起到了重要作用。所谓中成药是指以中医药理论为指导，以中药材为原料，按规定的处方和工艺加工成一定的剂型，供医生临床辨证使用的一类制剂。中成药的历史可以追溯到夏商时代，大约公元前就有了药酒的记载。实际上，自晋代葛洪在肘后备急要方中首次提出“成药”概念以来，中成药也有一千七百多年的历史了。对于中成药的质量

3、控制，在我国现存最早的药学著作神农本草经中即有“新陈真伪”的记载。尤其是在南宋时期由国家政府颁布了我国第一部中成药制剂规范太平惠民和剂局方，所载质量对照的项目虽只是药品性状、气味之类的鉴别但至今仍是中成药质量初步考察时不可缺少的检查项目。此后历代药典、医药典籍都对中成药的质量进行考察并对质量对照进行补充，但由于受科学技术条件的限制，中成药的内在质量控制上缺乏科学检验方法，造成“丸散膏丹，神仙难辨”的局面。中成药是由多味中药材配伍而成的复方，其化学成分复杂，有效成分不清楚使其质量鉴别和含量测定存在许多困难。有关中成药有效成分及质量鉴别的研究日益为人们所关注。上世纪八十年代未，我国开始将X射线衍射

4、法用于中药材的鉴别。近年来，随着仪器分析技术及计算机信息处理技术的迅猛发展，中药指纹图谱技术应运而生，采用适当的处理程序获取某种中药提取物特征，用光谱指纹图谱或色谱指纹图谱表征其组成与结构，经宏观综合分析，达到鉴别真伪优劣的目的。但这些指纹图谱仅表征了中药材或中成药部分提取物中所含有的化学组分，故不能对中药的整体质量进行全面而综合的评价。中成药的质量控制从无到有，从不完善到逐步完善，至今已经有了很大的提高，但还存在许多问题，如中成药是多味中药材配伍而成的复方，药效为协同作用，其有效成分还不十分清楚，真正有效的物质可能是中成药中含量较多的物质，也可能是含量少的物质，亦或是复方中单味中药的协同影响

5、，或是复方中多种化学成分的协同作用。另外，中成药有效成分与无效成分的概念是相对的，某种成分在防治某一疾病是有效成分，在防治另一疾病是则可能是无效成分。如含有人参的中成药，人参中具有药理活性的组分不只是人参皂苷，炔醇类有抗癌活性，多糖类有降血糖活性，三七素有抗凝血活性等。这些都是人参的临床使用的依据。因此仅仅根据人参皂苷的含量并不能完全评价人参质量的优劣。因此目前中成药质量对照中只是对一种或少数几种成分进行定性定量分析，不能真正反映中成药的内在质量。中成药质量对照化学定性检测方法缺乏专属性，化学定性鉴别反应一般是一类化学成分共有的反应，特异性不强，如三氯化铁的显色反应只能说明是酚类或酚酸类等成分

6、。类似的定性规定对投料中出现的混淆品，代用品，缺用品，或含有与规定中药材同类成分的混淆品，就不能进行有效的鉴别。这样就影响了中成药质量评价的客观性和准确性。综上所述，可以看到随着科学技术的发展和各种新技术的应用，中成药的质量控制与真伪鉴别已跃上一个新阶段，但如何评价中成药的整体质量还是一个远未解决的问题。本课题小组从上世纪90年代末始，探索了应用X射线Fourier指纹图谱分析方法实现对中药材的识别、鉴定与质量控制的研究。本项目的中成药X射线Fourier指纹图谱分析研究是在此基础上获取客观、全面地评价中成药整体质量问题。二、样品与仪器1、 样品制备对中成药样品的处理方法：片剂(剥去糖衣)、胶

7、囊剂(除去外壳)、颗粒剂、散剂、水丸等样品进行机械粉碎、研磨，过100目筛，制得X射线衍射实验用粉末样品。对蜜丸可直接压制成光滑薄片后进行X射线衍射实验。2、 实验仪器及条件日本理学Rigaku D/max-2400型粉末衍射仪。实验条件：CuKa1辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，扫描范围2值360，扫描速度8/min，发散狭缝DS=1，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝SS=1。3、数据格式说明(1) 以下的衍射峰值将用晶面间距d()和相对强度(I/I0)表示，记为d/(I/I0)。(2) 中成药的对照X射线Fourier指纹图谱编号采用本组已建立的“中成药X射线Fouri

8、er指纹图谱库系统”中的序列号。三、研究结果本项目共完成了16种中成药共计104个样品的衍射实验和分析计算研究工作。样品涵盖中成药的不同品种、相同品种不同厂家、相同厂家不同生产批号、同品种不同剂型等样品，分别获得了16种中成药及其不同剂型的对照X射线Fourier指纹图谱，具体分析结果如下：1、 不同批号中成药X射线Fourier指纹图谱分析(1) 柏子养心丸柏子养心丸是中国药典一部收载品种，由柏子仁(25g)、党参(25g)、炙黄芪(100g)、川芎(100g)、当归(100g)、茯苓(200g)、远志(制)(25g)、酸枣仁(25g)、肉桂(25g)、五味子(蒸)(25g)、半夏曲(100

9、g)、炙甘草(10g)及朱砂(30g)等13味中药材配伍加工而成。它具有补气、养血、安神之功效，可治疗心气虚寒、心悸易惊等病症。取市售3个批号柏子养心丸，样品的编号、图号、生产厂家及批号等见下表。柏子养心丸样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#柏子养心丸W1001-1同仁堂集团公司北京中药五厂90300242#柏子养心丸W1001-2同仁堂集团公司北京中药五厂90300303#柏子养心丸W1001-3同仁堂集团公司北京中药五厂9030039(a) 分析比较3个柏子养心丸样品的X射线衍射图谱的几何拓扑特征完全一致，从而获得柏子养心丸的对照X射线Fourier指纹

10、图谱，见下图所示。(b) 计算3个柏子养心丸样品中共同存在的20个衍射峰，其平均值为：3.49/42，3.36/100，3.16/46，2.866/97，2.375/26，2.235/23，2.203/23，2.077/30，2.067/28，2.061/25，2.032/22，2.023/22，1.991/26，1.981/31，1.768/21，1.739/21，1.733/22，1.681/22，1.6761/20，1.584/12，以此作为柏子养心丸的特征标记峰值。由柏子养心丸的X射线衍柏子养心丸对照X射线Fourier指纹图谱射特征标记峰与X射线Fourier图谱的几何拓扑图形规律构

11、成柏子养心丸的对照X射线Fourier指纹图谱。(c) 在柏子养心丸的X射线衍射特征标记峰中，可以找到朱砂的衍射峰，对照国际衍射数据中心(ICDD International Centre Diffraction Data)，粉末衍射文件PDF 06-0256，朱砂的峰值为：3.36/100-3.359/100，3.16/46-3.165/ 30，2.866/97-2.863/95，2.375/26-2.375/10，2.077/30-2.074/25，2.023/22-2.026/12，1.981/31-1.980/35，1.768/21-1.765/20，1.733/22-1.735/25

12、，1.681/22-1.679/25，1.584/12-1.583/6。二者一致，符合X射线衍射数据对照偏差范围。表明该方法可以识别中成药中以晶态形式存在的矿物中药，若采用内标法可发展为对中成药中矿物中药进行定量分析的方法。(d) 中成药的对照X射线Fourie指纹图谱反映了中成药中所含全部化学组分的整体结构特征，因此利用柏子养心丸的对照X射线Fourier指纹图谱可以实现其鉴定和质量控制。(2) 全天麻胶囊全天麻胶囊是中国药典一部收载品种，由中药材天麻经机械粉碎加工成细粉后制成的胶囊剂。它具有平肝，息风，止痉之功效，可治疗头痛眩晕，肢体麻木，癫痫抽搐等病症。本文应用粉末X射线衍射图谱分析方法

13、对贵州益康药业有限公司生产的3个批号的全天麻胶囊样品进行分析计算，获得了能够表现其整体结构特征的对照X射线Fourier指纹图谱的几何拓扑图形及其特征标记峰值，并以此作为全天麻胶囊的质量鉴定对照。取市售3个批号全天麻胶囊，样品的编号、图号、生产厂家及批号等见下表。全天麻胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#全天麻胶囊J1014-1贵州益康药业有限公司9704022#全天麻胶囊J1014-2贵州益康药业有限公司200005043#全天麻胶囊J1014-3贵州益康药业有限公司20000505(a) 分析比较3个全天麻胶囊样品的X射线衍射图谱的几何拓扑规律一致，

14、从而获得全天麻胶囊的对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示。(b) 计算3个全天麻胶囊样品中共同存在的34个衍射峰的平均值为：6.24/64，5.92/71，5.8/73，5.66/75，5.44/83，5.18/100，4.95/92，4.78/92，4.66/92，4.54/94，4.27/92，4.05/94，3.89/83，3.80/78，3.75/76，3.67/71，3.43/57，3.35/62，3.17/51，3.02/49，全天麻胶囊对照X射线Fourier指纹图谱2.968/47，2.895/48，2.851/48，2.799/46，2.710/45，2.678/46

15、，2.523/45，2.455/42，2.224/36，2.141/34，1.998/31，1.976/31，1.864/27，1.805/24，以此作为全天麻胶囊的特征标记峰值。由全天麻胶囊的X射线衍射特征标记峰与X射线Fourier图谱的几何拓扑图形规律构成全天麻胶囊的对照X射线Fourier指纹图谱。(c) 在全天麻胶囊的X射线衍射特征标记峰中，发现一水草酸钙的衍射峰，这与2000年版药典记载全天麻药材粉末中含有草酸钙针晶相一致。此外还观察到有a-石英的衍射峰，这可能是源于天麻为根类药材。2、不同厂家中成药X射线Fourier指纹图谱分析(1) 牛黄解毒片牛黄解毒片具有清热解毒之功效，为

16、常用中成药并远销国外。按中国药典一部(1995年版)列处方及工艺，牛黄(5g)，雄黄(50g)，石膏(200g)，大黄(200g)，黄芩(150g)，桔梗(100g)，冰片(25g)，甘草(50g)。经水煎石膏、黄芩、桔梗、甘草，并过滤去渣成膏后，加入大黄细粉、雄黄粉末制成颗粒，干燥后加入牛黄、冰片粉末混匀压制成片。若不同厂家采用相同来源药材并按药典处方比例与工艺条件控制生产，由X射线衍射实验所得牛黄解毒片的对照X射线Fourier指纹图谱的图形几何拓扑规律与特征标记峰应一致；若出现差异，则源于药材、处方、生产工艺之不同所致。取市售广西万通、广西平乐、山西华康、广西柳州、合肥生化、北京同仁堂、

17、黑龙江龙武等7个厂家生产的各3个批号的总计21个批号牛黄解毒片样品，并经中国药品生物制品检定所依1995版中国药典方法检验，均符合规定。样品的编号、名称、来源及生产批号等见下表所示。牛黄解毒片样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#牛黄解毒片P1030-1广西万通制药厂9809102#牛黄解毒片P1030-2广西万通制药厂9809123#牛黄解毒片P1030-3广西万通制药厂9809274#牛黄解毒片P1030-4广西平乐制药厂9809245#牛黄解毒片P1030-5广西平乐制药厂9809266#牛黄解毒片P1030-6广西平乐制药厂9809307#牛黄解毒片P

18、1030-7山西华康制药厂9801518#牛黄解毒片P1030-8山西华康制药厂9801529#牛黄解毒片P1030-9山西华康制药厂98015310#牛黄解毒片P1030-10广西柳州制药厂98040511#牛黄解毒片P1030-11广西柳州制药厂98040612#牛黄解毒片P1030-12广西柳州制药厂980407编号 样品名称 图号 生产厂家 批号13#牛黄解毒片P1030-13合肥生化制药厂98033014#牛黄解毒片P1030-14合肥生化制药厂98041315#牛黄解毒片P1030-15合肥生化制药厂98042316#牛黄解毒片P1030-16北京同仁堂制药厂812010117#牛

19、黄解毒片P1030-17北京同仁堂制药厂812010318#牛黄解毒片P1030-18北京同仁堂制药厂812010519#牛黄解毒片P1030-19黑龙江武龙制药有限公司98050620#牛黄解毒片P1030-20黑龙江武龙制药有限公司98060821#牛黄解毒片P1030-21黑龙江武龙制药有限公司980805(a) 牛黄解毒片是由8味中药(原料)按处方制成的片剂。非晶态成分(如纤维、淀粉、多糖等)的X射线衍射图形呈弥散峰型；而晶态成分(如草酸钙、冰片、雄黄、石膏、有机小分子等)则以衍射锐峰叠加于弥散峰上，由此组成牛黄解毒片的对照X射线Fourier图谱，它包含定性的图形几何拓扑规律性与定量

20、的衍射特征标记峰两类属性，是片剂的全部成分在衍射空间中的物理映象，图谱与其全部成分形成一一对应关系。(b) 分析上述7个厂家21个批号牛黄解毒片样品的X射线衍射图谱，其中广西万通、广西平乐、广西柳州及山西华康4个厂家生产的牛黄解毒片X射线衍射图形拓扑规律一致，并由此获得牛黄解毒片的对照X射线Fourier指纹图谱，如下图所示。对照它们的衍射峰值其中共同存在的衍射峰为40个(占其相应总衍射峰比例依次为81%，85%，74%，71%)，取其均值可做为牛黄解毒片的X射线衍射特征标记峰。牛黄解毒片对照X射线Fourier指纹图谱(c) 计算广西万通、广西平乐、广西柳州及山西华康4个厂家的12个批号中共

21、有的40个牛黄解毒片的衍射特征标记峰的平均值为：9.42/39，7.57/26，6.07/55，5.98/62，5.84/70，5.77/59，5.55/52，5.44/100，5.06/43，4.63/46，4.55/43，4.28/48，4.09/55，3.80/41，3.76/40，3.65/63，3.18/71，3.06/48，3.00/43，2.976/61，2.934/59，2.891/40，2.792/31，2.735/57，2.702/37，2.604/36，2.525/32，2.500/42，2.456/30，2.406/28，2.362/38，2.268/33，2.200/

22、32，2.135/33，2.080/26，1.983/27，1.860/26，1.802/23，1.683/22，1.505/14，由此40个特征标记峰值与X射线Fourier图谱的几何拓扑图形构成牛黄解毒片的对照X射线Fourier指纹图谱。(d) 分析比较合肥生化、北京同仁堂、黑龙江武龙3个厂家的牛黄解毒片样品的X射线衍射图形拓扑规律各异，且与牛黄解毒片的对照X射线Fourier指纹图谱的几何拓扑规律不同。将对照牛黄解毒片X射线衍射特征标记峰与这3个厂家样品的衍射峰相比较，其相似程度依次为50%，51%，55%，表明了在药材来源、组方比例、制剂工艺等方面的不同所导致的成分变化。(e) 对7

23、个厂家样品中的石膏、草酸钙(大黄、甘草中含量高，黄芩中少量)、冰片、雄黄4个组分的专属衍射峰(特征标记峰)的标识，可得到它们在片剂中的存在与相对含量的变化范围。按照ICDD提供的上列4个组分的衍射数据(晶面间距d()与片剂中7个厂家样品实际测量的晶面间距均值(记为：均值/ICDD值)为：石膏：7.60/7.59，4.27/4.28，3.06/3.06，2.885/2.875，2.687/2.683；一水草酸钙：5.98/5.97，5.84/5.82，3.77/3.79，3.66/3.65，2.981/2.966，2.360/2.355，2.082/2.089；冰片：5.84/5.86，5.05

24、/5.07；雄黄：5.75/5.74，5.44/5.42，3.16/3.16，2.736/2.727，1.678/1.678。结果表明了本文测量数据的可靠性。在此基础上，按照4个组分的主强衍射峰(冰片的主强衍射峰因有草酸钙峰叠加而取次强峰值)的相对强度，检查7个厂家样品中的含量变化结果为：石膏：仅合肥生化的含量低。其余各厂牛黄解毒片中的含量相符；草酸钙：亦是合肥生化的含量甚低，其它6个厂家中的含量相符；雄黄：广西万通、平乐、柳州及山西华康4个厂家生产的牛黄解毒片中含量相符，合肥生化仅含少量烧黄，北京同仁堂和黑龙江武龙中的雄黄含量甚低；冰片：7个厂家中广西万通、平乐、柳州及山西华康四个厂家其冰片

25、含量基本相符，合肥生化含量明显偏低，而北京同仁堂和黑龙江武龙的冰片含量则明显偏高。这一结果与前述的结论是一致的，即：广西万通、平乐、柳州及山西华康四个厂家生产的牛黄解毒片质量合格，合肥生化、北京同仁堂、黑龙江武龙生产的牛黄解毒片存在问题，尤以合肥生化的为甚。(f) 依照中国药典95版一部所列试管反应、显微鉴别(草酸钙簇晶)、薄层鉴别(胆酸、猪去氧胆酸含量)方法进行检测，7厂家样品均达到所定对照，但对牛黄解毒片的整体结构特征以及其它成分及其含量尚无可行的识别方法，这就给中成药的整体质量控制带来一定困难，难以区分其质量之优劣。本文提供的对照X射线衍射Fourier指纹图谱鉴别可以弥补这一不足，它可

26、以在微观的衍射空间再现中成药整体结构的特征，是对在宏观世界中反映中药整体结构的宏观可视特征的、传统性状显微鉴定法的继承与发展，符合中医药的整体论思想。本文结果表明：在已有的检测方法基础上，若配合使用对照X射线Fourier指纹图谱分析鉴定法，能够更有效地控制中成药的质量。进而可望发展为中成药质量控制的对照化、信息化、规范化的波谱学新方法。(2) 活血通脉片活血通脉片具有活血通脉，强心镇痛之功效，用于冠状动脉硬化引起的心绞痛，胸闷气短，心气不足，淤血作痛等症，是目前治疗心绞痛的常用中成药。按卫生部药品部颁对照所列处方及工艺，活血通脉片由鸡血藤、丹参、三七、陈皮、黄精(酒炙)、枸杞子等17味中药材

27、加工而成，其中鸡血藤、麦冬、桃仁经水煎煮；黄精、川芎、枸杞子、红花是用70%乙醇提取，合并以上药液浓缩成膏后，加入丹参、赤芍、石菖蒲、郁金、人参、三七细粉制成颗粒，再加入陈皮、木香、降香的挥发油和冰片细粉混匀压制成片。本文应用粉末X射线衍射图谱分析方法，分析比较2个厂家6个批号活血通脉片样品的异同。以期获得其对照X射线Fourier指纹图谱来实现中成药的鉴定与质量控制的方法。取市售2个厂家生产的3个批号6个活血通脉片样品，样品的编号、名称、来源及生产批号等见下表。活血通脉片样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#活血通脉片P1029-1洛阳市中药三厂990915

28、2#活血通脉片P1029-2洛阳市中药三厂9910233#活血通脉片P1029-3洛阳市中药三厂200001084#活血通脉片P1029-4云南省玉溪市维和制药有限公司200007015#活血通脉片P1029-5云南省玉溪市维和制药有限公司200008016#活血通脉片P1029-6云南省玉溪市维和制药有限公司20001201(a) 分析上述2个厂家各3个批号活血通脉片样品的X射线衍射图谱，它们的几何拓扑图形存在差异，表明了它们所含有化学组分及其分布的差别。(b) 分析比较上述2个药厂生产的活血通脉片X射线衍射图谱，可以发现在洛阳市中药三厂的样品中还含有大量的晶态锐峰：9.46/72，4.59

29、/100，3.28/54，3.13/90，3.04/52，2.605/49，2.493/62，2.195/37，因此推断除活血通脉片的主成分外，该厂家还在处方中添加了其它的西药化学组分。(c) 对照活血通脉片的X射线衍射图谱分析结果：应以玉溪市维和制药有限公司生产的活血通脉片为参照，获得其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示。对照这2个厂家共有的13个衍射峰值作为活血通脉片的X射线衍射特征标记峰值，其平均值为：6.75/58，5.96/72，5.79/85，5.04/92，4.72/98，4.28/100，4.06/96，3.93/86，3.79/80，3.35/90，2.497/57

30、，2.357/43，1.822/28。活血通脉片对照X射线Fourier指纹图谱(d) 在上述2个药厂生产的样品衍射峰中均发现有一水草酸钙，这是源于赤芍、石菖蒲、人参等原药材粉末；-石英可能来源于丹参、郁金等根类药材粉末。另外，冰片的含量以玉溪维和制药生产的含量较高。(3) 普乐安片普乐安片是卫生部药品部颁对照收载品种，为油菜花花粉经加工制成的片剂。它具有补肾固本之功效，用于肾气不固，腰膝酸软，尿后余沥或失禁等病症。现有的普乐安片质量是应用显微鉴别和部分化学组分的理化学性质来进行控制，缺乏整体控制与评价其质量的对照。本文通过应用X射线衍射图谱分析方法对2个厂家生产的各3个批号的普乐安片样品进行

31、分析计算，获得了普乐安片全部组分的对照X射线Fourier指纹图谱的几何图形拓扑规律及特征标记峰值，以此可以作为其质量鉴定和控制的参照。取市售的2个厂家生产的各3个批号的普乐安片，样品编号、图号、生产厂家及生产批号等见下表。普乐安片样品的编号、图号、生产厂家及批号 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#普乐安片P1018-1昆明保健制药厂200012032#普乐安片P1018-2昆明保健制药厂200012043#普乐安片P1018-3昆明保健制药厂200012054#普乐安片P1018-4安徽省陇海制药厂200003125#普乐安片P1018-5安徽省陇海制药厂200004086#普乐安片P

32、1018-6安徽省陇海制药厂20000409(a) 分析2个厂家6个批号普乐安片的X射线衍射图谱，除去蔗糖衍射峰外，它们具有一致的几何拓扑图形规律，故得到其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示；并将这2个厂家普乐安片样品中共存的23个衍射峰作为普乐安片的衍射特征标记峰，计算其平均值为：5.29/71，4.89/82，4.72/100，4.52/97，4.36/83，4.27/82，4.03/75，3.92/66，3.78/61，3.59/74，3.53/61，3.36/48，3.12/39，2.896/40，2.800/36，2.685/33，2.603/31，2.345/32，2.3

33、06/29，2.193/26，2.170/26，2.099/24，2.060/24。由普乐安片的23个X射线衍射特征标记峰与X射线Fourier图谱的几何拓扑构成普乐安片的对照X射线Fourier指纹图谱。普乐安片对照X射线Fourier指纹图谱(b) 在普乐安片的特征标记峰值中包含蔗糖的衍射峰，这些样品中的蔗糖可能源于制剂过程中加入的辅料糊精。糊精为淀粉水解后的低聚糖组成的混合物，因此在糊精中可能混有少量的蔗糖，在昆明保健制药厂生产的普乐安片中蔗糖的含量明显高于安徽省陇海制药厂生产的普乐安片，这表明2个生产厂家所使用糊精的含量有差异。显然，在普乐安片中含量大量的蔗糖成分是不妥的。(c) 普乐

34、安片的对照X射线Fourier指纹图谱可用于对其整体质量的控制，是现有的检测对照的重要补充，两者有机的结合必将全面、客观地评价和控制中成药的质量。(4) 冠脉宁片冠脉宁片是由丹参、血竭、乳香、鸡血藤、延胡索、当归、何首乌、黄精、桃仁、红花等十四味中药材配伍而成，经部分原药材提取后加工制成的片剂。它具有活血化淤、行气止痛之功效，主治心血瘀阻型冠心病、心绞痛及冠状动脉供血不足等症。本文通过应用粉末X射线衍射图谱分析方法对2个厂家生产的共3个批号的冠脉宁片样品进行分析计算，获得了冠脉宁片全部组分的对照X射线Fourier指纹图谱的几何图形拓扑规律及特征标记峰值，以此可以作为鉴定和控制其质量的对照。取

35、市售的2个厂家生产的3个批号的冠脉宁片，样品编号、图号、生产厂家及生产批号等见下表。冠脉宁片样品的编号、图号、生产厂家及批号 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#冠脉宁片P1009-1华康药业有限公司0004032#冠脉宁片P1009-2华康药业有限公司0009073#冠脉宁片P1009-3山东省微山湖制药厂991204冠脉宁片对照X射线Fourier指纹图谱(a) 分析2个厂家共3个批号冠脉宁片的X射线衍射图谱，得到其对照X射线Fourier指纹图谱，如下图所示； 将其衍射峰中中共存的22个衍射峰作为冠脉宁片的衍射特征标记峰,取其平均值为：7.36/47，5.72/85，5.20/98，

36、4.94/100，4.87/97，4.59/71，4.41/82，4.29/75，4.08/71，4.03/81，3.90/82，3.75/71，3.34/83，3.16/50，3.11/44，3.00/43，2.855/48，2.680/40，2.510/41，2.484/30，2.454/38，2.131/28，以此作为其特征标记峰值。由冠脉宁片的22个X射线特征标记峰与X射线Fourier图谱的几何拓扑构成冠脉宁片的对照X射线Fourier指纹图谱。 (b) 比较这2个厂家生产的冠脉宁片的X射线衍射图谱，存在峰强度的差异及图形几何拓扑的起伏、高低，这可能是由于所用中药材在产地、采收季节、

37、制剂辅料等因素而引起部分成分含量的差别造成的。(5) 牛黄解毒丸牛黄解毒丸为常用中成药。按中国药典一部(1995年版)所列组方，牛黄(5g)，雄黄(50g)，石膏(200g)，大黄(200g)，黄芩(150g)，桔梗(100g)，冰片(25g)，甘草(50g)，经粉碎为细粉，每100g药粉加蜜100-110g，制成牛黄解毒丸。应用粉末X射线衍射方法摄取不同厂家不同批号的牛黄解毒丸X射线衍射图谱，分析其图形的几何拓扑规律及特征标记峰，并参照国际对照粉末X射线衍射数据(PDF)对特征标记峰进行归属，寻求用对照X射线Fourier指纹图谱法实现对中成药丸剂鉴定的可行性。取市售3个厂家生产的7个批号牛

38、黄解毒丸样品，并经中国药品生物制品检定所郑笑为等人依据95版中国药典方法检验，其结果均符合规定对照。样品编号、名称、图号、生产厂家、批号等见下表所示。牛黄解毒丸样品的编号、图号、生产厂家及批号 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#牛黄解毒丸W1029-1山西稷王制药厂9703072#牛黄解毒丸W1029-2山西稷王制药厂9708123#牛黄解毒丸W1029-3山西稷王制药厂9803084#牛黄解毒丸W1029-4山西东胜制药厂CYZ97072701 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号5#牛黄解毒丸W1029-5山西东胜制药厂CYZ980123016#牛黄解毒丸W1029-6山西东胜制药厂

39、CYZ980107017#牛黄解毒丸W1029-7山西临汾制药厂CYZ980150(a) 分析3个厂家7个批号牛黄解毒丸样品的X射线衍射图谱，它们的几何拓扑规律相同，表明组方、加工工艺的一致性，并获得其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示。(b) 对照3个厂家7个批号牛黄解毒丸的衍射峰值，共有29个相同的衍射峰作为牛黄解毒丸的衍射特征标记峰，计算其平均值为：7.56/100，6.00/14，5.89/14，5.38/17，牛黄解毒丸对照X射线Fourier指纹图谱5.04/13，4.80/13，4.47/22，4.37/25，4.26/41，4.06/16，3.79/29，3.64/1

40、4，3.16/16，3.06/43，2.866/19，2.722/12，2.678/17，2.591/12，2.473/11，2.215/12，2.189/10，2.082/11，2.070/10，1.877/8，1.809/9，1.795/8，1.665/7，1.619/7，1.365/5，以此作为其特征峰值。由牛黄解毒丸的29个X射线特征标记峰与X射线Fourier图谱几的何拓扑构成牛黄解毒丸的对照X射线Fourier指纹图谱。(c) 分析石膏、一水草酸钙、冰片、雄黄在3厂家样品中衍射峰值的分布表明：3厂家样品中的含量基本相符。在衍射峰强度上出现的一些变化，如山西东胜牛黄解毒丸中石膏的含量

41、偏高，山西临汾牛黄解毒丸中一水草酸钙的含量偏低，这可能与所用中药材的产地和生长年限有关。(d) 研究结果表明：利用对照X射线Fourier指纹图谱分析法，可以实现丸剂中成药的鉴定和质量控制。(6) 安神补心胶囊安神补心胶囊是在中国药典一部收载品种“安神补心丸”的基础上，经研究改进剂型后的国家级新药。它具有益气滋阴、养血安神、清热除烦之功效，可治疗眩晕耳鸣、心悸心烦、失眠健忘等病症。它由丹参、五味子、石菖蒲、菟丝子、合欢皮、夜交藤、珍珠母、女贞子、生地黄、墨旱莲等十味中药材配伍而成。现有的安神补心胶囊质量控制是应用薄层扫描和高效液相色谱通过对组分中所含的几个化学成分进行检测，缺乏整体控制与评价其

42、质量的标准。本文通过应用X射线Fourier图谱分析方法对2个厂家生产的各3个批号的安神补心胶囊样品进行分析计算，获得了安神补心胶囊全部组分的对照X射Fourier指纹图谱的几何图形拓扑规律及特征标记峰值，以此可以作为鉴定和控制其质量的标准。取市售安神补心胶囊，样品编号、图号、生产厂家及生产批号等见下表所示。安神补心胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 名称 图号 生产厂家 生产批号1#安神补心胶囊J1006-1北京协和康友制药有限公司200003102#安神补心胶囊J1006-2北京协和康友制药有限公司200003203#安神补心胶囊J1006-3北京协和康友制药有限公司20000404

43、4#安神补心胶囊J1006-4北京大恒倍生制药厂0001015#安神补心胶囊J1006-5北京大恒倍生制药厂0001026#安神补心胶囊J1006-6北京大恒倍生制药厂000103(a) 分析安神补心胶囊的X射线Fourier图谱，得到其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示；将2个厂家6个批号的安神补心胶囊样品中共存的17个衍射峰作为安神补心胶囊的衍射特征标记峰，计算其平均值为：4.26/96，4.11/89，3.77/79，3.66/67，3.48/57，3.35/100，3.21/57，2.772/44，2.559/44，2.455/42，2.372/40，2.281/38，2.2

44、42/37，2.197/35，2.128/35，1.977/31，1.821/26。由安神补心胶囊的17个X射线特征标记峰与X射线Fourier图谱几何拓扑构成安神补心胶囊的对照X射线 Fourier指纹图谱。安神补心胶囊对照X射线Fourier图谱(b) 在安神补心胶囊的特征标记峰值中包含-石英的衍射峰(记为：安神补心胶囊-石英)其值为：4.26/96-4.26/35，3.35/100-3.34/100，2.455/42-2.458/12，2.281/38-2.282/12，2.242/37-2.237/6，2.128/35-2.128/9，1.977/31-1.980/6，1.821/26

45、-1.817/17。它们的相对强度存在较大的差别，说明安神补心胶囊的这些衍射峰除表示含有石英外还存在其它的化学成分的叠加，-石英可能源于丹参等根类中药材。(c) 安神补心胶囊的对照X射线Fourier指纹图谱可用于对其宏观质量的控制，并可与现有的检测指定化合物含量相互佐证，以期全面、客观地评价和控制其质量。(7) 益脑胶囊益脑胶囊是卫生部药品部颁标准收载品种，它具有补气养阴、滋肾健脑、益智安神之功效，可治疗神经衰弱、脑动脉硬化引起的体倦头晕、失眠多梦、记忆力减退等属于心肝肾气不足等病症。由龟甲胶(38.6g)、远志(193.3g)、龙骨(387.3g)、灵芝(387.3g)、五味子(49.3g

46、)、麦冬(193.3g)、石菖蒲(193.3g)、党参(111.0g)、人参(66.6g)、茯苓(387.3g)等十味中药材配伍而成，其中除龟甲胶外，人参、茯苓(25%)粉碎成细粉，剩余茯苓及远志等7味中药加水煎煮，药液浓缩成膏后加入上述细粉和溶化后的龟甲胶，充分混匀，干燥并粉碎成细粉后装入胶囊。应用X射线Fourier图谱分析方法对2个厂家生产的9个批号的益脑胶囊样品进行分析计算，获得了益脑胶囊全部成分的对照X射线Fourier图谱的几何图形拓扑规律及特征标记峰值，以此可以作为鉴定和控制其质量的标准。取市售的2个厂家生产的9个批号的益脑胶囊，样品编号、图号、生产厂家及生产批号等见下表所示。益

47、脑胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#益脑胶囊J1029-1贵州汉方制药有限公司9810032#益脑胶囊J1029-2贵州汉方制药有限公司9911013#益脑胶囊J1029-3贵州汉方制药有限公司200006034#益脑胶囊J1029-4河北同济药业有限公司0101025#益脑胶囊J1029-5河北同济药业有限公司0101066#益脑胶囊J1029-6河北同济药业有限公司0102037#益脑胶囊J1029-7河北同济药业有限公司0102088#益脑胶囊J1029-8河北同济药业有限公司0102119#益脑胶囊J1029-9河北同济药业有限公司01021

48、4(a) 分析2个厂家9个批号益脑胶囊的X射线衍射图谱，得到其对照X射线Fourier指纹图谱，如下图所示；将这些样品中共存的25个衍射峰作为益脑胶囊的衍射特征标记峰，计算其平均值为：14.07/100，13.38/99，12.10/96，11.77/96，10.35/87，9.48/82，8.41/75，7.77/68，6.87/61，6.62/60，6.36/57，6.23/58，6.02/55，5.80/55，5.42/54，5.21/54，5.02/53，4.86/52，4.64/52，4.51/51，4.39/50，4.26/49，4.08/45，3.44/34，2.839/28，以

49、此作为其特征峰值。依据益脑胶囊对照X射线 Fourier指纹图谱可以实现对其质量的识别和控制。益脑胶囊对照X射线Fourier图谱(b) 在益脑胶囊的特征标记峰值中包含少量一水草酸钙的衍射峰，这是生产过程中加入中药材人参粉末而引入。(c)上述2个厂家生产的益脑胶囊其X射线Fourier指纹图谱具有相同的几何拓扑规律，表明了它们所用中药材在配方、工艺等方面的一致性，因此利用X射线Fourier指纹图谱分析方法能够有效的监控中成药的质量情况。(8) 参芪降糖胶囊近年来，随着人民生活水平的不断提高，糖尿病的发病率正逐年上升，目前已达4.1%以上，全国约有5000万糖尿病患者。治疗糖尿病西药近期降糖效

50、果虽然较好，但长期服用对人体有一定毒副作用。而参芪降糖胶囊是根据千百年来中医治疗消渴症的经验，结合现代研究成果，研制成功的纯中药无糖制剂。它具有益气养阴、滋脾补肾之功效，可治疗消渴症，主要用于II型糖尿病。它由人参茎叶皂苷(6g)、五味子(62g)、黄芪(124g)、山药(62g)、地黄(186g)、覆盆子(31g)、麦冬(62g)、茯苓(62g)、天花粉(62g)、泽泻(62g)、枸杞子(124g)等11味中药材配伍而成。应用X射线Fourier图谱分析方法对2个厂家生产的5个批号的参芪降糖胶囊样品进行分析计算，获得了参芪降糖胶囊全部组分的对照X射线Fourier指纹图谱的几何图形拓扑规律及

51、特征标记峰值，以此可以作为鉴定和控制其质量的标准。取市售2个厂家5个批号参芪降糖胶囊，样品编号、图号、生产厂家等见下表所示。参芪降糖胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号 编号 样品名称 图号 生产厂家 批号1#参芪降糖胶囊J1031-1505药业有限公司9906012#参芪降糖胶囊J1031-2505药业有限公司9906023#参芪降糖胶囊J1031-3河南羚锐制药股份有限公司01030514#参芪降糖胶囊J1031-4河南羚锐制药股份有限公司01030535#参芪降糖胶囊J1031-5河南羚锐制药股份有限公司0103064(a) 分析2个厂家5个批号参芪降糖胶囊的X射线衍射图谱，它们均具有相

52、同的几何拓扑图形规律，故得到其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示；将这些样品中共存的33个衍射峰作为参芪降糖胶囊的衍射特征标记峰，计算其平均值为：7.60/37，6.64/46，6.22/56，5.74/67，5.19/99，5.00/94，4.90/94，4.58/99，4.50/100，4.38/97，4.32/93，4.20/91，4.14/90，4.05/87，4.00/86，3.96/85，3.93/80，3.84/74，3.79/73，3.69/68，3.67/66，3.55/59，3.46/52，3.10/46，2.973/44，2.605/42，2.500/39，2.

53、356/38，2.299/36，2.204/33，2.083/30，2.023/29，1.966/27。由参芪降糖胶囊的X射线特征标记峰值与X射线Fourier图谱几何拓扑构成参芪降糖胶囊的对照X射线Fourier指纹图谱。参芪降糖胶囊对照X射线Fourier指纹图谱(b) 比较2个厂家参芪降糖胶囊的X射线衍射图谱，同一厂家不同批号的样品具有相同的几何图谱而不同厂家样品之间的X射线衍射图谱却存在一定程度的起伏，这反映中药材成分所具有的模糊性质，同时也表现了该分析方法具有较高的灵敏度。(9) 金水宝胶囊名贵中药材冬虫夏草(虫草，Cordyceps sinensis (Berk.) Sac.)为麦

54、角菌科植物冬虫夏草菌的子座与其寄主鳞翅目、鞘翅目/如虫草蝙蝠蛾昆虫的幼虫尸体的复合物，由虫体与菌座相连而成。虫草主产于四川、青海、贵州、云南、西藏、甘肃等地。主含脂肪、蛋白、粗纤维，虫草酸(即D-甘露醇)、甾醇、核苷、氨基酸、多肽、单糖、多糖、有机酸与维生素等。据我国中医药文献记载，本品性甘平，补亏损，益精气，止咳化痰，治虚喘、咯血、阳痿遗精、腰膝酸痛及病后久虚不复症。由于野生资源有限，而需求日增，故自80年代起各地相继应用生物发酵工程技术生产虫草菌丝体。经多年研究，中国医学科学院药物研究所获得了优良菌株Cs-4，该菌株的发酵产物经与青海产天然虫草比较，两者的药理作用与化学成分基本相同，并于1

55、987年批准为国内第一个中药一类新药投产，取名为金水宝（胶囊）。本文采用X射线Fourier图谱分析方法对8个样品进行分析、计算，获得了金水宝样品的特征对照X射线Fourier指纹图谱，表明该法对于中药制剂的鉴定可能有着良好的应用前景。选取青海产天然虫草1个、江西国药厂5个批号的金水宝胶囊、1个市售伪品、药物所研制的金水宝粉共8个样品。样品编号、名称、图号、生产厂家及批号等见下表所示。金水宝胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号编号 样品名称 图号 生产厂家 生产批号1#天然虫草126-5青海药材标本2#金水宝胶囊粉J1027-1中国医学科学院药物所Cs-43#金水宝胶囊J1027-2江西国药厂

56、91070734#金水宝胶囊J1027-3江西国药厂92120475#金水宝胶囊J1027-4江西国药厂江西-936#金水宝胶囊J1027-5江西国药厂江西-957#金水宝胶囊J1027-6江西国药厂江西-968#金水宝胶囊J1027-7市售伪品(a) 分析江西国药厂生产的3#至6#金水宝胶囊中粉状样品的X射线衍射图谱的模糊图形具有相同的几何拓扑特征，故获得其对照X射线Fourier指纹图谱，见下图所示。对照它们的衍射峰值共有的11个衍射峰相同，计算其均值为：9.20/37，6.23/40，4.57/87，4.50/87，4.48/90，4.37/100，4.22/88，3.62/63，3.5

57、2/46，2.494/40，2.235/36。这11个峰可作为金水宝的X射线Fourier图谱的特征标记峰值，与其几何拓扑图形共同构成金水宝的对照X射线Fourier指纹图谱。金水宝胶囊对照X射线Fourier指纹图谱(b) 青海产天然虫草样品，其衍射图形的几何拓扑性与45个特征标记峰可做为对照金水宝样品与其一致程度的相对对照。2#样品为药物所实验室环境下人工发酵的虫草样品(Cs-4菌株)与金水宝工业生产条件有所不同，其衍射模糊图形与1#一致，而且近80的衍射特征峰吻合，表明它与1#之间的相似性甚高。(c) 将金水宝胶囊的对照X射线Fourier指纹图谱与7#样品比较，它们的X射线Fourie

58、r图形的几何拓扑性质基本一致，且7#样品含有相同的11个标记峰。但其最强峰4.36/100及3.34/65与3.21/61的绝对峰强度则有明显区别，这意味着7#样品相应成分含量与金水宝胶囊的差异。此外，金水宝胶囊样品的衍射峰近80左右与1#衍射峰相符，表明金水宝与天然虫草所含成分的一致程度。(d) 以此对照检查8#样品，它缺少11个标记峰中的6.23/40，4.48/90两个峰，而出现了8#样品的新标记峰14.38/28，3.74/90，2.921/60，据此可鉴别金水宝孰真孰伪。(e) 金水宝胶囊3#-7#样品共有的11个标记峰在1#，2#样品中全部存在，但由于所含成分量的明显差异，造成其间

59、衍射模糊图形的区别。3、不同剂型中成药X射线Fourier指纹图谱分析(1) 双黄连胶囊和片剂双黄连胶囊与双黄连片剂由原料药金银花、黄芩、连翘三味中药按1:1:2比例并采用不同工艺制成。二者均具有辛凉解表，清热解毒之功效。用于外感风热、发热、咳嗽、咽痛及上呼吸道感染、肺炎等症。目前，在国家药品监督管理局发布的药品标准中，对双黄连制剂的鉴别主要是对药品中所含黄芩甙、绿原酸及连翘做定性鉴别。应用X射线Fourier指纹图谱鉴定法，通过对双黄连胶囊及片剂的实验计算分析,实现了对不同剂型的中成药双黄连的鉴定和质量控制。取黄芩甙对照品1个、2个厂家共5个批号的双黄连胶囊样品、2个厂家共3个批号的双黄连片

60、剂样品为研究对象，样品编号来源等信息如下表所示。不同批号的双黄连胶囊和双黄连片剂均由中国药品生物制品检定所按药监局标准进行检测。双黄连胶囊与双黄连片剂胶囊样品的编号、图号、生产厂家及批号编号图号类别来源批号颜色1#HQD黄芩甙对照品中国药品生物制品检定所0715-9909淡黄2#J1019-1双黄连胶囊河南竹林众生制药股份有限公司000404淡黄褐3#J1019-2双黄连胶囊河南竹林众生制药股份有限公司000405同上4#J1019-4双黄连胶囊河南竹林众生制药股份有限公司000401同上5#J1019-7双黄连胶囊郑州大成制药有限公司010301棕黄6#J1019-8双黄连胶囊郑州大成制药有限公司000503同上7#P1024-1双黄连片河北药都制药集团有限责任公司001201同上8#P1024-2双黄连片黑龙江中龙制药厂010102同上9#P1024-3双黄连片黑龙江中龙制药厂010201同上双黄连胶囊(a) 对4个双黄连胶囊样品(2#、3#、5#、6#)计算分析获得双黄连胶囊对照X射线Fourier指纹图谱。44个特征标记峰均值为：12.76/230，10.30/440，8.57/340，8.17/31，7.13/540，6.04/580，5.87/57，5.67/54，5.43/60，5.22/850，5.00/69，4.93/73，4.83/72，4.72/690，4.