抗菌药合理应用基本思路

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1、抗菌药合理应用基本思路、品种及不良反应 张永信 （ 华山医院 传染病科 抗生素研究所 200040 ）由卫生部颁布的抗菌药物临床应用指导原则（以下简称指导原则）正在全国贯彻实施，这为临床用药提供了规范，对提高我国感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性加重，降低医药费用将起深远影响。合理应用抗菌药最关键的是尽量从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选药。当病原菌不明时，可根据感染的部位、患者相伴情况、年龄等，分析最可能的致病菌选用合适的抗菌药给予经验疗法，。本文作为讲稿从临床应用出发，对合理用药的基本思路，主要品种定位及易被忽视的毒副作用作一简要介绍，供临床医师与药师参考，具体应用时应严格遵

2、照指导原则。合理用药的基本思路一树立病原学的观念指导原则所强调的基本原则，首先围绕应用抗菌药有无指征及查明感染原以针对性用药，实质上是要求临床医生树立强烈的病原学观念。对于治疗性用药，指导原则强调：“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”方为应用抗菌药的指征。而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者”，均无指征。这对临床提出了明确的用药要求。为此，临床医师必须提高确诊细菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依据患者的临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染和其他非感染的发热性疾病（如肿瘤、

3、胶原性疾病等）的可能。对于预防性应用的指征以及用药方案，在指导原则中规定得更为具体。在内科、儿科领域将“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和原发疾病“可治愈或缓解者，预防用药可能有效”等三种情况列为指征。例如在传染病的流行期，应用有效抗菌药物预防霍乱弧菌所致的霍乱、鼠疫杆菌所致的鼠疫、或脑膜炎球菌所致的流脑等；预防用药防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。指导原则同时指出一系列不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括病毒性感染、昏迷、休克等。在外科预防用药方面国内滥用抗菌药严重，因此指导原则规定很明确，即“预防手术切口

4、感染，以及清洁污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。至于手术预防用药的品种指导原则并未硬性规定，但清洁手术预防切口感染，主要针对葡萄球菌感染，一般选用头孢唑啉等一代头孢，而清洁污染手术和污染手术预防手术部位感染及全身感染，主要针对相应部位的正常菌群和污染菌，常选用三代头孢或加甲硝唑。指导原则强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”（表1），这是合理用药的关键所在，

5、故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”。目前虽然不少医院已广泛开展细菌培养，但标本留取常不规范，培养技术不严格，培养及药敏结果尚未结合患者临床表现予以科学评价。规范收集相应标本作病原培养、鉴定及药敏测定是明确致病原最基本的途径。根据标本阳性结果可选择针对性强、抗菌作用优的抗菌药，以获满意疗效。涂片、染色检查常在即时获得有价值的病原诊断结果，如流脑疫区病人瘀点挑刺液涂片染色见革兰阴性双球菌，可确诊流脑。病原培养结果可靠，但需花费时间，常在数天后才能获得病原诊断结果，然后再调整用药方案

6、。病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。尤其要对细菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其药敏测定结果随便用药。细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，常可诊断为致病菌；而病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群。如果标本来自密闭腔，如：从血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，只要排除操作污染可能，即可判断为致病菌。而本来即有正常菌群寄植部位的标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的

7、重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。临床医生应重视不断提高判断病原的本领，例如严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸等代谢产物和酶，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的毒素所致。这些判断病原的经验，需在实践中积累。在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应

8、参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、可选药，这乃是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途径（表2）。在指导原则的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”一章作了部分描述，例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎，对临床应用具很高的实用价值。二.根据抗菌药的特性选择最佳方案合理选用抗菌药需综合考虑“病原体药物人体”三个关键因素。指导原则指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药”。作者体会选用抗菌药物不能仅仅满足于“有效”，而应选用针对致病菌具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是

9、安全的品种，才能迅速控制危重感染获满意疗效。那么各种抗菌药具有哪些最突出的特性呢？一般可从以下三方面分析，归纳出其他品种难以与之相比的、临床实用价值大的特性，临床上遇到危重感染选用时可充分发挥其最突出的特性。1独特的抗菌特点。可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点。例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）和肠球菌具强大的抗菌活性，作用优于其他现有品种。国内至今未出现耐万古霉素或耐去甲万古霉素的MRSA和MRSE，故临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素理所当然列为

10、首选药。又如，第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种，或联合。必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱有时并不能发现其独特的抗菌特点，而应与作用类似的药物比较予以明确。如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，对大多数需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作用，单从抗菌谱而言，该组药物可用于病原菌不明的感染，且通常能

11、奏效，但极容易造成滥用，加速细菌耐药性的产生。因为第三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类、-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类等也具有类似抗菌谱，许多情况下完全可作为选用药；某些老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米卡星也能显示一定的疗效。深入分析可见碳青霉烯类的独特之处在于对各种纯化酶包括超广谱-内酰胺酶非常稳定，优于现有的其他品种，故其适应证应主要用于革兰阴性产酶菌、多重耐药菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染，将这一最重要的特点用于临床，既能确保疗效，还能严格地控制其适应证，在临床上保持持久的有效性。2在感染部位药物浓度足够高且维持一定时间。抗菌药的吸收、分布、

12、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。 大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制。但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺等。临床医生应熟悉哪些抗菌药可达有效水平，在选药时必须考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等较容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉

13、素类、阿米卡星等也能透过血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。临床医师可根据致病菌的种类，从中选用组织浓度高，且抗菌作用强的品种。3对患者安全。特别对小儿、老人、孕妇、授乳妇、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。例如治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症，可选用亚胺培南等碳青霉烯类抗生素。但患者若是老年人、肾功能不全者或有中枢神经系统疾患史者，则应选用该组药物中引起抽筋等中枢神经系统不良反应发生率显著为低的品种如美罗培南等。临床上对小儿、老年人及授乳妇常选用-内酰胺类抗生素较为安全。孕妇可安全选用-内酰胺类、大环内酯类（除酯化物外）、磷霉素等。一

14、般肝功能不全者宜选用大多数-内酰胺类、磷霉素、氨基糖苷类、万古霉素类及多粘菌素类，其次可选环丙沙星、氧氟沙星等，可按原常规剂量给药。肾功能不全者尽量选用主要经肝胆系统排泄、或在体内代谢率较高的、或经肾、肝双重途径排泄、对肾脏无毒性的品种。抗菌药物主要品种的临床定位 根据上海地区细菌耐药性监测的资料,目前临床上引起各种细菌感染的致病菌中,革兰阴性菌约占60%以上，其中以大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯菌为最常见。革兰阳性菌约占三分之一，且以耐药葡萄球菌为主，所占比例近年来有回升趋势。城市综合性教学医院中产青霉素酶的葡萄球菌可高达80%90%，而耐甲氧西林的菌株也见明显增多，有的监护病房中占40%9

15、0%。此外，尚有一定比例的真菌。各种细菌中，耐药菌、产酶菌的比例均见增高，出现了产超广谱内酰胺酶（ESBLs）的革兰阴性菌，耐万古霉素肠球菌，耐青霉素肺炎球菌及嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等非发酵革兰阴性菌。近年应用于临床的抗菌药新品种正针对临床病原菌的现状而开发的。居多的品种有内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类和其它内酰胺类）、氟喹诺酮类、大环内酯类和抗深部真菌药等。一青霉素类1、青霉素与青霉素 其抗菌谱窄。虽然对革兰阳性菌、阴性球菌、嗜血杆菌属等少数阴性杆菌及螺旋体均有良好作用，但主要用于不产酶的革兰阳性菌包括葡萄球菌、链球菌属、芽孢杆菌等所致感染。根据血药浓度的高低，不同制剂的适应证略有不同。

16、青霉素钠或钾盐的血药浓度高，可用于较重的感染，如肺炎、心内膜炎、白喉、破伤风、钩体病等。普鲁卡因青霉素血药浓度低，用于轻、中度感染。苄星青霉素的血药浓度极低，主要用于预防感染：预防引起风湿热复发的溶血性链球菌咽喉部感染以及预防心脏瓣膜病或瓣膜手术者因某些操作所致的感染性心内膜炎。青霉素属苯氧青霉素，耐胃酸可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰浓度35mg/L(服0.5g)，用于敏感菌所致的轻度感染，如咽喉炎、中耳炎、支气管炎、丹毒等。2、耐酶青霉素 抗菌谱窄。对青霉素酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。本组青霉素虽对链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但不如

17、青霉素，故一般不用于这些细菌所致感染。因药物难以透过血脑屏障，均不用于中枢神经系统感染。国内主要品种中抗菌作用强，血药浓度高的为氟氯西林和双氯西林，前者的注射剂用于较重感染，而轻症感染可选口服制剂双氯西林。其次为氯唑西林，而苯唑西林的抗菌作用稍弱，血药浓度较低（表3），故较重的感染需加大剂量至每日6-12g/日。表3 4种耐酶青霉素的比较 体外抗菌作用 血药峰浓度（mg/l）品种 葡萄球菌 葡萄球菌 链球菌 肠球菌 肌注0.5g 口服0.5g 酶（-） 酶（+）苯唑西林 + + + - 16.7 8.0氯唑西林 + + + - 18.2 9.1双氯西林 + + + - 23.8氟氯西林 + +

18、 + - 40.0 23.8青霉素 + + + 注：-无作用，作用甚微，+有作用，+良好，+强，+很强。以下表格注相同3、氨基青霉素 抗菌谱广。对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素，对肠球菌的作用良好，且对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌具良好的抗菌活性。在胆汁中浓度高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效水平。主要用于上述革兰阴性杆菌、肠球菌所致各种感染，包括中枢神经系统感染。主要品种有氨苄西林和阿莫西林，其抗菌谱与抗菌活性相似。阿莫西林对肠球菌与沙门菌属的作用较强，而氨苄西林对流感杆菌稍强。然而，阿莫西林的杀菌作用更强更快；皮疹发生率明显低于氨

19、苄西林；同剂量口服后，阿莫西林的血药浓度较高，生物利用度高。因此口服给药，以阿莫西林为优。4、广谱青霉素 抗菌谱广。除了对氨基青霉素敏感的细菌外，本组对包括绿脓杆菌在内的各种革兰阴性杆菌均具良好的抗菌作用。虽然对脆弱类杆菌等厌氧菌也有一定作用，但不单独用于厌氧菌感染，以免临床应用过滥而促使细菌耐药。因此，广谱青霉素主要用于各种革兰阴性杆菌所致的感染。国内主要应用5种品种（表4）。羧基青霉素中羧苄西林抗菌作用较弱，治疗重症革兰阴性杆菌感染时，每日剂量需高达20-30g，大量的钠对老年人、心功能不全者等难以承受，应予注意。替卡西林比羧苄西林的作用强2-3倍。脲基青霉素的抗菌作用优于羧基青霉素，其中

20、哌拉西林与呋苄西林对革兰阴性杆菌的活性与阿洛西林、美洛西林相似或稍强，在胆汁中浓度均较高。美洛西林与哌拉西林又可作为革兰阴性杆菌引起的中枢神经系统感染选用药物。呋苄西林的水溶性较差，使用时需反复摇荡。表4 5种广谱青霉素的抗菌作用比较细菌 羧苄西林 替卡西林 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林葡萄球菌（酶-）+ + + + +葡萄球菌（酶+）- - - - -链球菌 + + + + +肠球菌 - + + +革兰阴性菌 + + + + +5、作用于革兰阴性菌的青霉素 抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。国内主要选用美西林（mecillinam）

21、,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。二.头孢菌素类头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂，可用于严重感染和免疫缺陷者感染，与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用；组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染，毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。大多数头孢菌素对内酰胺酶比青霉素类稳定，耐酸，过敏反应发生率低，过敏性休克较少；其抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高，因此实用价值更大。头孢菌素抗菌谱虽广，但对肠球菌和脆弱类杆菌的作用甚微。各代头孢菌素抗菌谱的侧重

22、点不同，较重的革兰阳性菌感染宜选第一代头孢，而较重的革兰阴性菌感染宜选第三、四代头孢（表5）。然而耐青霉素的肺炎球菌对第三代头孢非常敏感,因此常用于相应感染。表5. 各代头孢菌素的抗菌谱比较抗革兰阳性菌抗革兰阴性菌一代+二代+三代+四代+第一代头孢中较突出的品种为头孢唑啉，可用于感染较重的病例。头孢拉定的抗菌作用较弱，单药用于肺炎或皮肤软组织、泌尿道、消化道等感染，因其毒性低，不含钠，更适用于老年人、新生儿、浮肿、心功能不全、高血压等患者，其不同制剂可供口服，肌注或静脉给药，临床换用方便。头孢氨苄的抗菌作用与头孢拉定相似，口服均用于上呼吸道、下尿路、肠道感染及轻度皮肤软组织感染。头孢噻吩对革兰

23、阳性菌作用较强，余无更突出的药理特点。头孢噻啶透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用，（表6）。头孢噻吩与头孢唑啉在与肾毒性抗菌药或速尿联合用药时，也会呈现肾毒性，应予注意。国内首创的头孢硫脒对肠球菌具独特的抗菌作用，已有临床应用的报道。表6. 第一代头孢品种的比较品种别名抗阳性菌抗阴性菌耐酶血药浓度蛋白结合率肾毒性其它头孢噻吩头孢I+中中中单用低体内代谢头孢噻啶头孢II+不耐高低明显入CSF浓度较高头孢氨苄头孢IV+较耐低低头孢唑啉头孢V+较耐高高单用低头孢拉定头孢 VI+较耐高低低无钠口服注射 第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉等第一代头孢为广。对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次

24、于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛（cefuroxime，西力欣）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的内酰胺酶极其稳定; 几无肾毒性；能顺利透过血脑屏障； 既有注射又有口服制剂。头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但难以透过血脑屏障，无更突出的药理特点。 第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用优于其它第三代头孢

25、，但对绿脓杆菌的作用较差，在体内代谢使抗菌作用减弱，故严重感染时用药剂量需高。头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对部分不动杆菌属等葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用；对某些免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间；透过血脑屏障的药物浓度居头孢菌素首位；其消除半减期长达8h，故每日只需给药12次；40%的药物自胆汁排泄，更适用于肝胆系统与中枢神经系统细菌感染，肝或肾功能不全者使用也较为安全，药物剂量的调整不很严格；不良反应主要表现为对肠道正常菌群有一定影响。头孢哌酮（cefoperazone）

26、对绿脓杆菌、沙雷菌属的作用仅次于头孢他啶，对其它革兰阴性菌的作用不如其它第三代品种；对内酰胺酶不稳定；约70%的药物自胆汁排泄，故适用于肝胆系统感染及肾功能不全者感染。该药难以透入脑脊液；易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应（表7）,应测定凝血酶原时间。此外少数病人出现戒酒硫样反应。头孢唑肟（ceftizoxime）与头孢噻肟相似，但在体内不代谢，半减期稍长，国内应用较少。头孢匹胺（cefpiramide）的分子结构与药理特点与头孢哌酮相类似，对绿脓杆菌的作用更优，但对肠杆菌科细菌的作用稍差。头孢地嗪（cefodizime）与头孢噻肟相似，而绿脓杆

27、菌、肠杆菌属、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等对其耐药。该品种具有免疫反应调节作用为最大特点，体内、体外均证实该品种可刺激吞噬细胞杀菌功能，促进炎症细胞趋化作用和CD4+细胞数增高，然而现有的临床资料尚未充分证实该品种对免疫缺陷者感染的疗效优于其它第三代品种。表7. 第三代头孢主要品种比较品种常用商品名抗肠杆菌科抗绿脓杆菌等耐酶排泄其它头孢噻肟凯福隆+耐肾肝内代谢头孢哌酮先锋必+不耐肝胆出血倾向，难入CSF头孢曲松罗氏芬+耐肾、肝胆半衰期长，易入CSF头孢他啶复达欣、凯福定+耐肾常用于免疫缺陷者感染第四代头孢菌素的对革兰阳性菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对革

28、兰阴性菌的作用优于第三代头孢；主要特点为对广谱内酰胺酶稳定，与酶的亲和力更低；对细菌细胞膜的穿透力更强。主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome），主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。是否适用于产ESBLs菌株所致感染尚有争议未确定。表8 三种第一代头孢口服品种的药动学参数比较药名 峰浓度*mg/L 口服吸收率% 蛋白结合率% 半衰期h 尿泄率头孢氨苄 16.2 90 10 0.8-1.0 90头孢拉定 15-18 95 10 0.6 90头孢羟氨苄 18 85 20 1.3-1.6 85注：*均为口服0.5g后的血峰

29、浓度第一代头孢口服品种头孢氨苄、头孢拉定与头孢羟氨苄的抗菌作用相似，均用于上呼吸道、下尿路和肠道等轻症感染。但血药浓度、血清半衰期等略有不同，头孢羟氨苄的血药浓度稍高，血清半衰期稍长，每日给药2次即可，药物依从性更好（表8）。头孢克罗（cefaclor ）为口服第二代头孢，对革兰阴性菌作用优于第一代头孢;口服吸收好，血药浓度高，进食对药物吸收影响小;国内临床已推广应用。头孢呋辛酯供口服，与静脉注射用药可组成序贯给药方案;其空腹给药的生物利用度仅为33%，进餐后可提高至50%;药片咬碎后效价下降，只可吞服,故幼儿不宜选用。头孢丙烯的口服吸收率也较高，临床疗效总体与头孢克罗相似（表9）。 表9 第

30、二代头孢口服品种的比较药名剂量g峰浓度mg/L吸收率%蛋白结合率%T1/2b hr尿泄率%其他 头孢呋辛酯头孢克洛头孢丙烯0.50.50.57-12,餐后3650701416三。 其它内酰胺类主要包括头霉素、氧头孢烯类、内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和单环类5组。头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）和头孢替坦（cefotetan）并非头孢菌素，实属头霉素。头孢西丁的抗菌谱与第二代头孢相似，但对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对内酰胺酶非常稳定；对部分ESBLs也较稳定。适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌感染及与厌氧菌的混合感染。

31、可代替青霉素类、头孢菌素或庆大霉素等氨基糖苷类联合甲硝唑、氯霉素或林可霉素的给药方案，可避免氨基糖苷类、氯霉素等的毒副作用，也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染（表11）。头孢替坦和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。表11. 头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁头孢美唑抗需氧菌+抗脆弱类杆菌+抗其他厌氧菌+对内酰胺酶稳定稳定峰浓度（肌注1g）mg/L22.590.1峰浓度（静推1g）mg/L124.8354.5入C

32、SF+氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，且对各种厌氧菌具强大的抗菌作用；对内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，故限制了临床应用。氟氧头孢的血药浓度更高，且未见出血倾向不良反应。内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗生素不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。主要包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦

33、和他唑巴坦可透入脑脊液。阿莫西林克拉维酸适用于产酶的葡萄球菌、肠球菌、淋球菌、肠杆菌科细菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等所致感染。氨苄西林舒巴坦的抗菌谱与阿莫西林-克拉维酸相仿，二药均有静脉注射和口服制剂，但后者口服吸收率更高，皮疹发生率较低。头孢哌酮舒巴坦的抗菌谱广，头孢哌酮的抗菌作用增强，但对耐头孢哌酮绿脓杆菌的活性增强不明显。该品种与氨苄西林-舒巴坦对不动杆菌的抗菌作用均突出，对目前临床上增多的硝酸盐阴性杆菌感染疗效良好。哌拉西林他唑巴坦对各种革兰阴性菌具良好作用，且对肠球菌和脆弱类杆菌的抗菌作用强，故可用于包括腹腔感染和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。替卡西林克拉维酸更适用

34、于嗜麦芽窄食单胞菌感染（表12）。内酰胺酶抑制剂的复方制剂可作为产ESBLs菌株感染的选用药。市场上尚有其他配对的内酰胺酶抑制剂的复合制剂如阿莫西林-舒巴坦、美洛西林舒巴坦等正在临床扩大应用，其临床适应证、疗效及其不良反应尚待进一步验证。表12. 5种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林舒巴坦阿莫西林克拉维酸替卡西林克拉维酸头孢哌酮舒巴坦哌拉西林他唑巴坦主要商品名优力新力百汀特美汀舒普深特治星抗肠杆菌科+抗绿脓，沙雷菌-+抗不动杆菌+-+-抗肠球菌+-+抗嗜麦芽窄食单胞菌-+-透入脑脊液+-+临床应用的碳青霉烯类有亚胺培南（imipenem）、帕尼培南（panipenem）和美罗培南（meropen

35、em），其共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用，但最大的特点为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染,也是产ESBLs菌株感染疗效最佳的品种。亚胺培南具一定肾毒性，且对人体肾脏上皮细胞的去氢肽酶不稳定，故需加用等量的去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）以降低肾毒性和增加原药的浓度。亚胺培南在剂量大、滴速快时可引起中枢毒性反应，特别是老年人、肾功能不全者、有中枢神经系统疾病基础或癫痫病史者更易发生，表现为肌颤、肢体抽动，甚至有癫痫样发作。帕尼培南的抗菌作用与亚胺培南相似，对绿脓杆菌的

36、作用稍差，对革兰阳性菌作用较强，血药浓度较高,也具一定的肾毒性，故加用倍他米隆（betamipron）以减少药物在肾脏中的积聚，减低肾毒性。美罗培南对革兰阳性菌的作用稍次于亚胺培南，对各种革兰阴性菌包括绿脓杆菌、肠杆菌科细菌的作用均稍优，对厌氧菌的作用三药相仿。该品最大的特点为对去氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂合用；且中枢毒性较低；不仅可静滴，还可肌注给药（表13）。新近进入临床应用的厄他培南（ertapenem）对需氧菌的抗菌谱窄于亚胺培南，铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌呈耐药，对流感杆菌、卡他莫拉菌作用优，对肠杆菌科细菌优于亚胺培南，对革兰阳性菌较次。该品对人肾去氢肽酶稳定、半衰期较长（4.

37、34.6h），可一日给药1次。中枢毒性低，主要用于产ESBL菌株所致感染，有厌氧菌参与的腹腔、盆腔感染及社区获得性呼吸道感染等。表13. 碳青霉烯类品种比较亚胺培南Imipenem美罗培南Meropenem帕尼培南Panipenem主要商品名泰能美平克倍宁抗革兰阳性菌+抗肠杆菌科+抗绿脓杆菌+抗厌氧菌+对去氢肽酶不稳稳定稳定中枢毒性发生率1.5%0.5%10%），以消化道和神经系统反应为主；洛美沙星与司帕沙星的光敏皮炎较突出；这些都限制了临床应用。临床上有较大推广前景的品种具以下特点：抗菌谱能复盖耐青霉素肺炎球菌等耐药菌、支原体、衣原体等胞内病原，厌氧菌等，且抗菌作用优;不良反应轻;细菌不易耐

38、药，需2个位点突变才耐药。其中加替沙星（gatifloxacin）、莫昔沙星（moxifloxacin）等具备这些条件，已在临床扩大应用。氟喹诺酮类抗菌药应用以来，大肠杆菌、葡萄球菌等细菌已产生耐药性，且耐药率明显增高，因此应注意掌握其适应证，主要用于以下革兰阴性杆菌和细胞内感染：呼吸系感染，革兰阴性菌支气管及肺部感染；生殖系感染，包括单纯性、复杂性尿感、细菌性前列腺炎、淋病等；肠道感染，包括菌痢、旅游者腹泻、中性粒细胞减少者胃肠炎等；耐氯霉素伤寒及其它沙门菌属感染；革兰阴性杆菌骨髓炎、关节炎；革兰阴性杆菌所致皮肤软组织、五官与伤口感染；若MRSA仍对其敏感可联合用药,用于不能耐受万古霉素的耐

39、甲氧西林金葡菌感染；沙眼衣原体、支原体等所致的呼吸道、泌尿生殖系等胞内感染、耐药结核杆菌和其它分支杆菌、麻风杆菌所致感染。六大环内酯类麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠反应减轻，肝毒性低微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半衰期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒

40、性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉素的抗菌作用更为突出,还用于幽门螺杆菌感染。罗红霉素(roxithromycin,圣林)的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半衰期长；不良反应低，与上述品种相仿。七多肽类去甲万古霉素为国内首创的多肽类抗生素，与万古霉素的化学结构相似，二药的抗菌谱、药理毒性特点相同。对各种革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）与表葡菌（MRSE）及 肠球菌属具强大抗菌活性，国内尚未见耐万古霉素的MRSA和MRSE。本品有确切的耳

41、、肾毒性，随着制剂纯度的提高，其毒性已见减低，但肾功能不全者、老年人、新生儿不轻易选用。必须选用时应严格调整剂量，有条件时监测血药浓度作个体化给药。临床上主要用于严重的葡萄球菌与肠球菌感染，包括MRSA与MRSE的严重感染。口服可治疗艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。去甲万古霉素的疗效与万古霉素相似，其纯度在逐步提高。替考拉宁（teicoplanin，壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，对大多数金葡菌包括MRSA、链球菌、肠球菌与艰难梭菌的作用优于万古霉素；对凝固酶阴性的表皮葡萄球菌的作用较万古霉素略差。其组织分布好，消除半减期长达47h,一日只需给药一次，但难以透入脑脊液，细菌对其易产生耐

42、药性。主要不良反应为局部疼痛、皮疹和暂时性肝功能异常，而耳、肾毒性少见。临床可用于严重的革兰阳性菌感染，特别适用于难以接受万古霉素的患者的耐药菌株如MRSA、肠球菌感染及其青霉素过敏者阳性菌感染与艰难梭菌性伪膜性肠炎。八磷霉素主要的特点为：（1）抗菌谱广，属繁殖期杀菌剂。对大多数革兰阳性菌、阴性菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、绿脓杆菌均有作用，但杀菌作用不强。（2）具化学合成药的共同特点，与其他抗生素无明显交叉耐药及交叉过敏；组织分布好，能透入各种组织与体液包括脑脊液中。（3）口服磷霉素钙的生物利用度低，磷霉素氨丁三醇的生物利用度稍高（3441%），在尿液中长时间保持高浓度，更适用于尿路感

43、染。本品蛋白结合率低。（4）不良反应以消化道为主，腹泻等发生率较高，但反应轻。偶有过敏、嗜酸性粒细胞增多、肝转氨酶增高等。但对肝、肾、血液系统、神经系统的毒性极低。肝、肾功能不全者仍可选用，但必须注视相应毒性反应。临床上主要用于敏感菌所致的各种轻、中度感染，如尿路感染、肠道感染，皮肤感染、呼吸道感染等。当与b-内酰胺类、氨基苷类、万古霉素等联合时，可用于相应耐药菌感染，如多重耐药革兰阴性杆菌、MRSA所致的败血症、脑膜炎、肺部感染等。鉴于磷霉素的特点，也常用于病原菌不明的需氧菌感染、肝、肾功能不全者的敏感菌感染等。九硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑、奥硝唑的共同特点为：（1）对多种厌氧菌包括脆弱类杆

44、菌、幽门螺杆菌具良好的抗菌作用，仅不产芽孢的革兰阳性杆菌耐药，本组药物对所有的需氧菌无效。（2）对阴道毛滴虫，梨形肠鞭毛虫等原虫具良好作用。（3）口服吸收好，直肠栓剂给药在血中也可达有效浓度。组织分布好，在各种体液包括脑脊液、唾液、精液中均达有效浓度。（4）不良反应以消化道为主，另有过敏反应、白细胞减少等。大剂量用药可引起头痛、肢体麻木、多发性神经炎、共济失调等神经系统症状。少见戒酒硫样反应和血红蛋白尿。甲硝唑、替硝唑、奥硝唑的分子结构与抗菌作用相似，口服吸收率、半衰期和不良反应稍有差别（表15）。国内少有资料证实厌氧菌对甲硝唑的耐药率见增高。 表15 3种咪唑类药物的比较甲硝唑替哨唑奥硝唑抗

45、厌氧菌、原虫抗需氧菌口服吸收口服峰浓度（mg/L）/剂量半衰期(h)不良反应好40/2g510稍多好4051/5g911较少、轻好30/1.5g1214较少、轻十.抗真菌药吡咯类抗真菌药中的酮康唑与咪康唑用于治疗深部真菌感染，但血药浓度较低，故其疗效有限。氟康唑（fluconazole）的抗真菌谱广，口服吸收迅速而完全，血药浓度高，蛋白结合率低，组织分布好，可透过血脑屏障。其不良反应主要为消化道反应，转氨酶一过性增高等。既有口服，又有静脉制剂。主要用于各种深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的粘膜念珠菌感染。上海地区的念珠菌约10对其耐药（主要为非白念珠菌）。伊曲康唑（itraconazole）的

46、抗真菌谱也较广，口服血药浓度低，与食物同服可增加吸收，峰浓度仅为0.18mg/L，其混悬液口服吸收率提高。组织内浓度比血药浓度为高，药物代谢后丧失抗菌活性。不良反应与其它吡咯类品种相似。临床上主要用于组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病和曲霉等深部真菌感染，已用于隐球菌脑膜炎。该品已有静脉制剂，其价格昂贵，故应注意掌握适应症。伏立康唑（Voriconazole） 伏立康唑是吡咯类抗真菌药物中最新的品种，其抗真菌谱广，与氟康唑相仿。对曲霉、耐氟康唑或两性霉素B的部分念珠菌属、双相型真菌有效。有静脉和口服制剂，口服吸收好，生物利用度约96，组织分布好，在脑脊液中可达有效浓度。不良反应并不突出，除肝功

47、能损害、皮肤过敏等反应外，引起视觉异常为主要的特殊不良反应，约有30%的患者出现视力模糊、色觉改变、畏光等，一般较轻不必停药。国产品仅有口服制剂供应，目前主要用于侵袭性曲霉病及不能耐受其他抗真菌药或用药后疗效不佳的严重深部真菌感染。两性霉素B对各种深部真菌感染的疗效确切，至今未见明显的细菌耐药性产生。但药物能产生肾、中枢神经系统等多种突出的毒性反应，影响临床选用。近年来研制的两性霉素脂质体、脂质复合体与脂质分散体其肾毒性明显较两性霉素为低，剂量可增至3-5mg/kg.d,组织浓度高，估计有相当的实用价值,其中较好的品种为脂质体（L-AmB）,该品已有国产品（锋克松）供应。卡泊芬净（Caspof

48、ungin） 卡泊芬净属棘白菌素类抗真菌药，对念珠菌属、曲霉、某些双相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但隐球菌呈天然耐药。其作用机制不同于多烯类、吡咯类等其他抗真菌药，主要通过抑制真菌细胞壁基本组分糖苷的合成酶，从而破坏胞壁结构完整性。人类的细胞无靶位，因此其毒性与不良反应比两性霉素B明显低。静脉滴注后的血药浓度高达12mg/L,消除半衰期910h，药物在肝内代谢，约三分之一经粪便、40经尿排泄，对肾功能不全者及轻度肝功能不全者一般 不需调整剂量。主要不良反应为发热，呕吐等静滴相关反应，肝功能异常、低钾等。主要用于侵袭 性曲霉病、念珠菌病等严重的深部真菌感染。成人首剂70mg,以后每日50

49、mg缓慢静滴。经验疗法临床医师为针对性选用抗菌药应按感染部位规范地采集标本，然而，在获得病原检查结果前，或在培养阴性时，可根据病史、症状、体征、感染部位，即行经验疗法，其用药方案能针对主要的可能致病菌，待病原确定后再调整用药方案。经验疗法表附表2供临床参考使用。特殊情况下抗菌药的应用抗菌药物在特殊生理与病理情况下的体内过程与一般正常生理条件下不同，因此其用药剂量与给药方案必须调整。否则，不仅影响疗效，而且会增加药物毒性反应。指导原则中作了具体阐述。一.肾功能减退时抗菌药物的应用某些药理特点突出的抗菌药却具有一定的肾毒性；凡是肾功能减退者易于感染；大多数的抗菌药主要经肾排泄，这些都显示肾功能减退

50、者的抗菌药物如何合理应用十分重要。合理用药的原则：根据患者肾功能损害程度、药物的肾毒性、主要排泄途径、感染严重程度、药敏结果、是否血透或腹透等因素综合决定抗菌药的品种与剂量；避免使用肾毒性药物，必须使用时应严格调整剂量；采用延长间期法调整剂量时，血药浓度波动大，可能影响疗效；减量法或减量与延长间期结合较妥当；实行血药浓度监测个体化给药是应用毒性明显的药物的最安全有效方法。1 药物选择 根据致病菌的种类，尽量选择表16中前二组药物。 第一组药物大多对肾脏无明显毒性；且主要经肝胆系统排泄，或在体内代谢，或经肾与肝脏双途径排泄。在患者肾功能轻度损害时，可仍给常规剂量；当属中度以上损害时剂量略减少或延

51、长间期。第二组药物大多无明显肾毒性或具轻度肾毒性，主要经肾排泄。根据肾功能损害程度适当调整剂量。第三组药物都具明显的肾毒性，且主要经肾脏排泄，故选用须慎重;当适应证明确必须选用时，应按肾功能损害程度严格调整剂量，有条件的可作血药浓度监测，实行个体化给药。第四组药物具不同类型的明显毒性反应，肾功能不全者不予应用。2剂量调整 通常以减量法、延长间期法和二者结合三种方式调整给药方案。二种方法结合的给药方案较合理。（1）简易法：按肾功能试验结果估计肾功能损害程度调整剂量（表17）。其中内生肌酐清除率反映肾功能最具参考价值，血肌酐其次，血尿素氮影响因素较多。肾功能轻度、中度和重度损害时，其抗菌药每日剂量分别减低至正常剂量的2/31/2，1/21/5，1/51/1