逆合成分析法与合成路线设计

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1、第6章逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机 分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。创立了由合成目标 逆推到合成用起始原料的方法一逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。6.1逆合成分析法逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：反应反应原料中间物目标分子（产物）逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的 前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下:一官

2、能团转换目标分子二二-另外的目标分子逆合成转变.前体（合成子）逆合成转变二前体的前体原料E分子图6-1示意图Corey的定义：合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反 向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以 小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例 如：C6H5COCHCOOCH3(a) C6H5 (b) C6H5CO (c) COOCH3(d) C6H5COCHCOOCH3ICH2CH2COOCH3(e) CH2CH2COOCH3(f) CH3OCOCH 2 (g) och3CH2CHCOOCH3在这些结构单元中，只有(d)和(e)

3、是有效的，叫有效合成子。因为 (d)可以ch2=Ch2cooch 3修饰为 C6H5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为。识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的 依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合 成的知识和反应为依据。亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：C-MgX +=0CCOHO COEtCOOEtCOOEt若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为c : + O_Ccc_o,2 / 301書S-COOEtOCOOEt再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲

4、核体基本结构单 元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称 为给予合成子(donorsynthon ),简称为d合成子；带正电的称为接受合 成子(acceptor synthon )，即a合成子。与合成子相应的化合物或能起 合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置 将合成子进行编号分类。XX=杂原子FG=|能团112345cCCCCCIFGa b如果官能团本身的碳原子 C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子， 如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为 a2或d2合成子。如果 -碳 原子C3是反应部位，则相应地称为 a3或d3合成子等等。官能团中电负

5、 性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为dO合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。常见合成子和等价试剂合成子简称合成子等价试剂官能团d0CH3S-ch3shC Sd1-CNKCNCN-CH2NO 2CH3NO 2C NO 2d2-CH2 CHOCH3CHOCHO-CH2COOEtCH3COOEt-COOEta0+ PMe 2Me2PCI-PMe 2a1Me2C-OHMe 2 COMe 2COa2-CH2COCH 3Br- CH 2COCH 3Me 2COa3-CH2CH=CO-ORCH2=CHCOORCH3COOR2 .逆合成转变逆合成转变是产生合成子的基本方法。这

6、一方法是将目标分子通过一 系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性 的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含乂不冋常用的逆合成转变法是切断法 (disconnection缩写dis)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究 竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键 的化学反应以与合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合 成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。2 .逆合成转变逆合成分析法虽然涉与以上各方面，但并不意味着每一

7、个目标分子的逆合成分析过程都涉与各个过程。TM合成子systhon合成等效剂转化依据$、 OHGrig nard与作用偶姻反应Diels-Alde nOHCH 3CHO4 C2H5MgBr+- ch3ch2chodisb例如，2- 丁醇的两种切断CH3 (d)CH3MgBr第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。对于叔醇的切断30FGIMe“ MeMglCH3COHSzCHOCH3CHOMgBrBr FGIOH虽然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到。逆合成分析方法介绍将目标分子经过一系列逆合成操作使之简化，最终得出与市售原料结 构相同的分子。如何进行逆合成操作？这里介

8、绍根据目标分子的结构特 征，用与其相应的理论、知识和反应进行逆合成操作的一般方法，掌握这 些方法对初学者是佷重要的。1.逆合成分析法的一般策略1）在不同部位将分子切断分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有决定性影响。当分子 有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其他部 位优越，甚至改在其他部位切断会导致合成的失败。因此，必须尝试在不 同部位将分子切断，以便从中选择最合理的合成路线。例如：【例1】对（3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（以下简称分析）o OO+C烷基溴Br路线（a）苯环被活化 酰氯比烷基卤活泼 路线(b)在醇钠存在下，烷基卤脱去卤化氢，其倾向是仲烷基

9、卤大于伯烷基卤, 因此应选择b处切断。2)在逆合成转变中将分子切断有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前 体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成 为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后进行切断。例 如:【例4】 对CH3CHCH2CH2OH分析OHch3chch2ch2oh1OHch3ch ch2choIOHOHCH3CH 4ch3cho+ +-CH2CHO 亠 ch3choCH3 CH3【例5】对H3CC C分析CH3XO3）加入基团帮助切断有些目标分子要加入某些基团（或官能团）才能切断，从而找出正确的合成路线HO合成:MgX H3

10、PO4 H2, Pd/C在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化【例7】对CH3CHCH3分析CHCHCH3FGICHCHCHCH 3 OCH3CH3CHCHCH3CHCHCHOCOOHdisOCHCH无水AICIW-K还原CH3CHCHCHCH33FGACH3+ CH 3ICH3 OCH3IMe3COch3 oH3PO4CH3 COOHFGACH3 Pd/C110七2hCH3disCH3CO2HCO2HCH【例8】对在目标分子中引入羟基帮助切断:PhPhPh-H2O.Ph厂PhOHOH（无生成）O +BrMgPhH20 Mg, Et20, MezCO -Ph【例

11、9】对H3C-N-O分析在目标分子中引入酯基帮助切断。例如,N-甲基哌啶酮的切断:CO2Eth3cnCO2EtCOzEtCH3NH2 +CO2EtCO2Et利用Michael反应进行合成 4）在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立与官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。例如:【例11】对OCH 2CH2CH2CH二CH2 分析O CH2CH2CH2CH 二CH2coOH+ Br 一CH2CH2CH2CH二CH2【例12】分析HO .2HCHO + H-C 三 CH_ Na,液氨，190220

12、 C_2HCHOHC=CHNaC=CNa 出,Pd/q hoBaSO4 HO【例13】对HCI分析CH3OCH2CHCH3 HCICH3CH3CH3OH+ CH2CHCH3O CH2CHCH3 :OHCH3CH3NH2CH3OCH2CCH3NOHCH3CH3CH3O CH2CCH3O合成有以下两种方法:方法CH3OH +CICH 2CCH3I kOCHsNa, EtOHor LiAIH 4CHs0 CH2CCHIIIOCHsCH30-CH2CHCH 3CHsCH3CH3OH + CICH2CCH311ONH2此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。方法二CH3OH +CHCHCH O，CH2

13、CHCH 3CICH3N(CH 2CH2CH3)2【例14】对O2NNO2(取代芳胺)分析NH2NH2_出0丫11 / 30CF3N(CH 2CH2CH3)2ICF3ClCF3+HN(CH 2CH2CH3)2disClCF3ClClCl目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代 反应引入。在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。经卤素交换反应可将一CCl3转变为一CF3，而一CCl3可以从一CH3的彻底卤代得到。甲基和三氯甲基是 两类不同性质的定位基，因此要在甲基阶段引入对位氯原子合成:CH3Cl2FeCbClCH3CF3HN(

14、CH 2CH2CH3)25）围绕官能团处切断官能团是分子最活跃的地方。I COOH【例15】对分析disFGA2O+ClCl.lO合成:Cl coBrQZn-HgoCH3COCl hr占冷NaBH4n浓盐酸TAlCl3 PBr3OCOCOOH Mg, Et2OHO【例16】对HOO:Br11 CO2 h2o分析Br+BrHO-ch3cho +Br Mg, Et2_ CH3CHO HOBr旦仝BrMg6）变不对称分子为对称分子某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。例如:OC三 C +(CH3)2CHCH 2CCH2CH2CH(CH 3= (CH3)2CHCH2. C三cMCH

15、2CH(CH 3)2=2CH2CH(CH 3)2 /BrO HOH-C-CC 二CH c三C + HOH：1 NaNH2/(CH3)2CHCH2BrH CHH 护aNH2/(CH3)2CHCH2B(CH3)2CHCH CH2CH(CH 3)2OH2O于(CH 3)2CHCH 2CCH 2CH 2CH(CH 3)2Hg , H2SO47) 利用分子的对称性进行切断一些目标分子常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。在逆 合成分析过程中，注意利用这些因素可以使问题简化。例如，对颠茄酮的 合成，考虑其对称因素，在对其进行逆合成分析时成对地切断有一些对称 键，可得如下结果O这正是RobinsonC

16、OOHCHOH、+NMe +尸OCHOHCOOH的合成方法。Corey在合成番木瓜碱时就利用了这一策略。番木瓜碱是一种具有药理活性的大环内酯类生物碱，利用其分子的对称性切断后得到两个完全相同的前体番木瓜酸5。由番木瓜酸合成番木瓜碱是佷方便的，成对切断示意如下：M HHO门Me N (CH2)7COOH番木瓜酸鹰爪豆碱的分子也具有对称性，如果在中心的亚甲基上引入羰，然后在两侧对称地利用反 Mannich切断，便可将分子高度简化，反应过程表示如下：HCH2Och2o这样便退出了三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反应都是经典的 标准反应，一般是容易实现的。从表面上看，普梅雷尔酮(Pummerer

17、 s ketone)分子中并不存在对称因素，但经切断后得到的两个自由基均出自同一前体普梅雷尔酮h3cCH3OHCH32 .几种重要类型目标化合物的简化1) B -羟基羰基化合物和,B -不饱和化合物的切断伕羟基羰基化合物可用醇醛型缩合反应来制备。只要注意其形成前后分子结构的变化，就可以得出切断的方法。例如:B -羟基醛酮切断有如下规律:1）切断a ,键；2）切断B C士的氧-氢键，0H中的氢变为a C-上的氢;3）BC和它上的0H中的氧变为羰基。O OPhf+B-伕羟基醛（或酮）易脱水生成 a , B-不饱和醛Ph（或这中易于脱水合成：-CN -【】C6H5CHOC6H5CHCC6H5C6H5

18、C CC6H51IIh IIOH OO O的特性与B -羟基醛（或酮）分子中的a-氢原子具有活泼性，以与脱水后 形成n- n共轭体系密切相关。【例18】+ H2cyO对这类化合物有如下切断规律：1）切断aB -烯键；C上加两x -个氢；3） 上变为羰基C6H5CH -1-CHCOCH -：CHC6H5上 2 C6H5CHO + CH 3COCH 3合成：10%NaOH, 2025oC2 c6H5CHO + CH3COCH390%94%c6H5CH CHCOCH CHC6H5 + 2H2。CH . CHCO2HOCHO + CH3CO2H合成:OCHO + H2C(CO 2H)2吡啶，100 c

19、, 2h91%92%OCH CHCO 2H + H 2。+ CO 2【例19】OOH COOH+ CH3CO2HOHCCH2O“OHH2C(CO2H)2K2CO3 OHCNH3, C2H5OH, 100oC _2)1,3-二羰基化合物的切断1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森(Claisen)缩合反应。根据该缩合反应的特点，可以做如下切断。酯分子内缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化丹H2. H【例 20 】H3CCCO CCO2C2H52 CH 3CH2CO2C2H5CH3【例21】CH3-O =CO2C2H5CH3CO2C2H5不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。例如【例

20、22】aCO2C2H5H3C CH bbCO2C2H5aCO2C2H52 /CO2C2H5H3C CHCH 3Br +H 2CCO2C2H 5CO2C2H 5CO2C2H 5H3C CH b=17 CH30CH2CO2C2H5 + C 2 2 5CO2C2H5CO2C2H 5CO2 C2H5【例23】/PhCH a,bCO2C2H5切断a法CO2C2H5Ph CHCO2C2H5PhCH2CO2C2H5 +CO2C2H5CO2C2H5合成C6H5CH2CO2C2H5 +CO2C2H5 ON C6H5CHCO2C2H5 + C2H5OHCO2C2H5COCO2C2H5IC6H5CHCO2C2H5C

21、O2C2H 5+ CO80%85%切断b法PhCO2C2H5CHCO2C2H 5PhCH2CO2C2H5 +IIC2H5O 一COC2H5合成OCO2C2H5PhCH2CO2C2H5 + C2H5O-C OC2H5 川5呵 PhCH+ C2H5OHCO2C2H5C2H 5O2C86%【例24】C2H5O2C4,5-二氧代环戊烷-1,3-二羧酸二乙酯C2H5O2CO2C2H5+CO2C2H5CO2C2H5【例25】HO2C最初从草本植物白屈菜中分离出来的白屈菜酸切断OOOO511CH3COCH3+HO2C OH + HO2C OH合成：丙酮不能与草酸缩合，但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen

22、 反应,反应如下OC2H5OJ,H3Cch3 + c2h5o2cC2H5ONaCO2C2H53)1,5-二羰基化合物的切断Michael 缩合，也称 Michael反应，是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在 aB -不饱和羰基化合物上的共轭加成反应可用通式表示如下1 1 1 C=CCO + H-C1_1共轭加成1 1C二 COH11C _一11 1 1CH C= O(C、加成物+CHOPh5PhPhCH3CHO【例27】合成5 , 5-二甲基-1 , 3-环己二酮CHOPh OPh切断H3CH3COCH3OEt:.CH3COOC2H5H3CH3CCH KOH, H 2O

23、h3o+, CO2【例28】合成（10-甲基-1,9,3,4-六氢-2-萘酮）合成CH3CH3CH3NaH _屯）2O合成H3CCH3+CH3 OCOOC2H5NaOC2H5h3cH3CYOCOOC2H5C2H5OH,回流C2H5O2C- Na+【例29】 合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯+ nh2 Ph+C02EtC02EtPhCHO + CH3CO2EtPhCHO CH2（COOH） 2等 EtOH等PhNH2PhCO2EtONOPh4) 1,4和1,6-二官能团化合物合成1,4-二官能团化合物一般采用a-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的亲核取代反应，据此，我们就可以对1

24、,4-二官能团化合物进行逆合成分析。【例30】简化并合成+由于溴乙酸乙酯中 a-碳上的氢比环己酮中的-碳上的氢具有更强的酸 性，在醇钠的作用下，溴乙酸乙酯负离子优先形成，它作为亲核试剂进攻 环己酮上的羰基碳原子进行 Darzen反应，形成a, &环氧酸酯，这不是 我们所希望发生的反应。一个有效的合成目标物的方法是将环己酮变为烯 胺，进而合成所需的目标化合物。NR2r2nh, h +HOH +N X h3+o饱和环状内酯类化合物可以转换为1,4-二官能团化合物，在该化合物分子中引入叁键对其拆分。例如:OH-RCHO + HC三 CH + CO2HC 三CH NaNH2, NH3（液L R RCH

25、OHOHO BuLi CO2RHOCO2HY羟基丁酸极易自动环合成内酯Y羟基羰基化合物可以进行如下拆分:OR2NH, H+取代5-烯-2-酮是1,4-二官能团化合物，它的逆合成分析和合成可以如下进行:Rpph3 + OHC用缩酮保护酮羰基，增加 Wittig反应的选择性合成：丿。C02Et NaOEt .、BrCO2Et OH-/H2OH+，- OHHO/ * O3_O O RPPh3 - Me2SOHC H+, H2O在温和条件下，环己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物,环己烯衍生物可以通过Diels-Alder反应制得1,6-二羰基化合物，可以据 此对1,6-二官能团化合物进行分

26、析和合成。【例31】HO2CY-CO2HHO2C C2HPhBr伯奇HO2C=CO2HHO2C 人-CO2HCO2H Mg, Et 2OPh O _ho2cho2cOOOH3PO4HO（Birch ）反应（见O3PhxXXPhPhho2cho2cCO2H H3+Oco2hHOO3,出0,OPhH02CCO2Hco2hho2cCO2H10.2节）能够制备环己二烯化合物，环己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物，据此对-4-甲基-6-羟己烯-3-酸-1-甲酯分析、合成如下:MeO 2C -OMeMeO 2GOMe二 PhMgBrOMeOMeO3,（进攻电子最丰富的价键）MeO 2CNaNH

27、2, NH3 （液） t-BuOHOHDiels-Alder 在六元环的合成中具有特别重要的意义，该反应在加热 条件下进行。若亲双烯体双键上带有吸电子基团，反应可以在温和条件下 进行。反应具有顺式加成、内侧加成和生成邻对位产物的特点，具有很好 的选择性。EtO2COHCHH+OFGIdisO+(b)I + Ilhv3. 逆合成法系统应用举例FGR（不适用）由目标分子通过官能团的系统变化（FGI、FGA、FGB）转换为“替代目标分子”，而这些替代的目标分子往往更易合成2 o为了使目标分子更有效地简化，有时可能需要几种转换方法同时应用。例如2 , 6-羟基-3-甲基己酸甲酯是1,6-双官能团目标分

28、子。显然它的前体是环己烯和环己二烯衍合物。另一个可能的原料是香茅醛，它是容 易从自然界得到的一种天然产物。IIFGIconOHCFGI6. 2合成路线设计对目标分子进行逆合成分析，能够为我们提供一种或几种目标分子的 合成路线（原料路线），选择最优路线合成目标分子的过程称为合成路线 设计。6.2.1合成路线设计实例【例34】试对镇痛药度冷丁作切断分析，并设计合成路线FGRCH3CH3Ph CNCH32上+H2NCH3Ph CNCH3CH3CICH2CH2OHNaOH O4OHh2nch3SOCI2PhCHzCNNaNH 2ClPh CNPh CO2HEtOHH2SO4CH3【例35】试对下面多烯

29、化合物作切断分析，并设计合成路线合成路线的评价目标物的合成可能有多种合成路线，其可行性与优劣可根据以下原则进行评价。1. 总体考察应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好的要求，在该前提下，尽 可能采用收敛型合成路线。由原料 A 经不同路线得到产物 G 的分析表示如下：(1) At Bt Ct Dt Et F F(2) At BtcDt EtF( 1 )为直线型合成路线，经 6 步反应得到产物，假如每步反应的产 率为 90% ，则总产率为 54% 。(2 )为收敛型合成路线， 其总产率为 73% 可见收敛型路线比直线型优越。合成路线一般是越短越好，最好是一步完成。即使是由多步构成的合 成路线，最

30、好不将中间体分离出来，在同一反应器中连续进行，这就是逐 渐引起人们重视的“一锅合成法”( one-pot synthesis )。2. 原料廉价易得原料廉价易得是选择合成路线的重要依据。3. 反应的选择性应当采用反应选择性好的合成路线，一般副反应少的路线产率相应也 高，“三废”量也会减少。4. 反应条件温和或易于控制反应条件包括溶剂的选择、温度的高低和控制、加热方式、压力、催 化剂的选择、作用物比与作用物添加顺序等。5. 整个过程的安全性合成过程中所用原料或溶剂是否易燃易爆，反应是否急剧放热，作用 物有无腐蚀性和毒性等都应作详细调查，路线确定后，对每种危险因素应 有相应的防范措施。全部符合上述条件的合成路线是非常难得的，这些条件只能是相对 的。但我们应该积极朝着这方面去努力工作。