生物化学与分子生物学：非营养物质代谢

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1、目录目录目录目录第十一章第十一章 非营养物质代谢非营养物质代谢Metabolism of the Nonnutritive Substance目录目录第一节第一节生物转化作用生物转化作用 Biotransformation目录目录一、体内非营养物质有内源性和外源性两类一、体内非营养物质有内源性和外源性两类生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化 (biotransformation) 。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化

2、的对象目录目录生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。目录目录生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使进行转化，使其灭活其灭活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更为重要的；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物转化作

3、用不等于解毒作用二、肝的生物转化作用不等于解毒作用目录目录三、肝的生物转化作用包括两相反应三、肝的生物转化作用包括两相反应v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合, , 即第即第二相反应，才最终排出。二相反应，才最终排出。目录目录 酶酶 类类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位

4、第一相反应第一相反应 氧化酶类氧化酶类 单加氧酶系单加氧酶系 NADPH+HNADPH+H+ +、O O2 2、细胞色素、细胞色素P P450450 内质网内质网 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+ + 胞液或线粒体胞液或线粒体 还原酶类还原酶类 硝基还原酶硝基还原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 内质网内质网 偶氮还原酶偶氮还原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 内质网内质网 水解酶类水解酶类 胞液或内质网胞液或内质网 第二相反应第二相反应 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基

5、转移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGAUDPGA） 内质网内质网 硫酸基转移酶硫酸基转移酶 活性硫酸（活性硫酸（PAPSPAPS） 胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S- S-转移酶转移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH） 胞液与内质网胞液与内质网 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S- S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAMSAM） 胞液与内质网胞液与内质网参与肝生物转化作用的酶类参与肝生物转化作用的酶类 目录目录（一）（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应氧化反应是最多见的生物转化第一相

6、反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶加单氧酶是氧化非营养物质最重要的酶目录目录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。n基本特点：基本特点：目录目录目录目录n 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化

7、物或环氧化物n 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚目录目录多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程目录目录 迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的基因。的基因。 按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞以上分类，可将人肝细胞P

8、450分为分为5个家族：个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55% 60%，又，又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。 对异生素进行生物转化的主要对异生素进行生物转化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒体。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。 目录目录OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危

9、险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。 黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物目录目录2. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内n 催化的反应：催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧

10、化酶( monoamine oxidase, MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛目录目录目目 录录CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3 + H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛目录目录3. 3. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反应：催化的反应： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脱氢酶

11、醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+目录目录ADH是乙醇代谢的关键酶。是乙醇代谢的关键酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。红、心动过速等反应的重要原因。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的

12、乙醇可稳定内质网内稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时不但在氧化乙醇时消耗消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。 目录目录ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、

13、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关的与乙醇氧化相关的能量变化能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能耗能耗能目录目录（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶反应的主要还原酶NO2NONHOHNH2硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase) :硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类目录目录CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H +H+偶氮还原酶偶氮还原酶(azor

14、eductase) :甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺目录目录（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶化的主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应催化的反应酯酶酯酶( (esterases) )可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶环氧化物水解酶( (epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞

15、微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。目录目录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP目录目录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂

16、：结合剂：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 （四）结合反应是生物转化的第二相反应（四）结合反应是生物转化的第二相反应目录目录1. 1. 葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶目录目录 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)举例：举例：+ U

17、DPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷目录目录vUDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体的作为葡糖醛酸的活性供体，在肝微粒体的UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化下，可将具有多个羟基和）催化下，可将具有多个羟基和可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸可解离羧基的葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的类化合物的羟基、氨基及羧基上形成相应的-D葡葡糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。糖醛酸苷，使其极性增加易排出体外。v据研

18、究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合醛酸结合, 如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥如胆红素、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化，类药物等均可在肝与葡糖醛酸结合进行生物转化，进而排出体外。进而排出体外。目录目录雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO

19、X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP目录目录 NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 3. 乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺目录目录4. 4. 谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要 防御反应防御反应OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9

20、-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物 催化这类反应的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（glutathione S-transferase, GST）。目录目录5. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)烟酰胺烟酰胺N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺目录目录HOHORS A MH3COHOR儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚目录目录6. 6.甘氨酸主要参与含羧基非营养

21、物质的生物转化甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPiCOSCoA +COOHCH2HNCO+ CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸目录目录四、生物转化作用受许多因素的影响四、生物转化作用受许多因素的影响年龄对生物转化作用的影响很明显年龄对生物转化作用的影响很明显;某些生物转化反应有明显的性别差异某些生物转化反应有明显的性别差异;营养状况对生物转化作用亦产生影响营养状况对生物转化作用亦产生影响;疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化

22、作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。 （一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响对生物转化产生明显影响目录目录（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。他异源物的生物转化。由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，由于多种物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出

23、现药物之间对同因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。作用强度的改变。 此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。的非营养物质。目录目录第二节第二节胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids目录目录胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile saltsbile salts）、无机盐、粘蛋白、无机盐、粘

24、蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩目录目录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.0091.009 1.0131.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固体成分固体成分3 3 4 41414 2020无机盐无机盐0.20.2 0.90

25、.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4胆汁酸盐胆汁酸盐0.50.5 2 21.51.5 1010胆色素胆色素0.050.05 0.170.170.20.2 1.51.5总脂类总脂类0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7胆固醇胆固醇0.050.05 0.170.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.050.05 0.080.080.20.2 0.50.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 目录目录胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念：的概念： 胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆

26、烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐简称胆盐 (bile salts)。 按按结构结构分分: 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸有游离型、结合型及二、胆汁酸有游离型、结合型及 初级、次级之分初级、次级之分目录目录游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目录目录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：

27、甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目录目录 按按来源来源分：分：初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸：次级胆汁酸： 在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目录目录7-羟基脱氧

28、羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目录目录7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目录目录三、胆汁酸的主要生理功能三、胆汁酸的主要生理功能（一）促进脂类物质的消化与吸收（一）促进脂类物质的消化与吸收 胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有胆汁酸分子内部既含有亲水性的羟基和羧基，又含有疏水性的烃核和甲基，而且羟基和羧基的空间配位又全是疏水性的烃核和甲基，而且羟基和羧基的空间配位又全是型，位于分子的

29、同一侧构成亲水面，而分子的另一侧构型，位于分子的同一侧构成亲水面，而分子的另一侧构成疏水面，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧成疏水面，所以胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面。面。这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能够降低油的乳化剂，能够降低油/水两相之间的界面张力，使脂类在水两相之间的界面张力，使脂类在水中乳化成细小微团，增加了脂肪酶的附着面积，有利于水中乳化成细小微团，增加了脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。脂肪的消化。脂类的消化产物又与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形脂类的消化产物又与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形

30、成混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂类物成混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂类物质的吸收。质的吸收。 目录目录n促进脂类的消化与吸收（最重要功能）促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧疏水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧目录目录胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值比值 10101 1。n胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许多其他生理作用 （二）（二） 维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制

31、胆固醇析出 目录目录四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 关键酶：胆固醇关键酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶目录目录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固羟化胆固醇醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁结合型初级胆汁酸酸7-羟化酶羟化酶 过程：过程：复杂复杂目录目录 （二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成（二）次级胆汁酸在肠道

32、由肠菌作用生成熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7 -羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7 -羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7 -羟基转变为羟基转变为7 -羟基羟基 目录目录（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁 酸库存循环利用酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。再次排入肠腔的过程。 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation

33、of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。 目录目录胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d） 胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程目录目录 胆汁酸肠肝循环的生理意义：胆汁酸肠肝循环的生理意义： 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。对胆汁酸的生理需要。目录目录第三节第三节 血红素的生物合成血红素的生物合成Biosynthesis of Heme目录目录一一. . 血红素的生

34、物合成过程血红素的生物合成过程n合成的组织和亚细胞定位：合成的组织和亚细胞定位： 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。幼红细胞和网织红细胞中合成。n合成原料：合成原料：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。而中间阶段在胞浆内进行。 n合成部位：合成部位：目录目录n血红素合成过程：血红素合成过程： -氨基氨基- -酮戊酸酮戊酸( -aminolevulinic acid, ALA)的的生成：生成：+HSCoA + CO2ALA合

35、酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2O目录目录v反应部位在线粒体内；反应部位在线粒体内；v催化此反应的酶是催化此反应的酶是ALAALA合酶合酶(ALA synthase)(ALA synthase)，其，其辅酶是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的关键辅酶是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的关键酶，受血红素的反馈调节。酶，受血红素的反馈调节。 vALAALA生成后从线粒体进入胞液。生成后从线粒体进入胞液。目录目录 胆色素原胆色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：的生成：ALA脱水酶脱水酶2H2Ov在在A

36、LA脱水酶脱水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子催化下，二分子 ALA 脱水缩合生成一分子脱水缩合生成一分子PBG。NHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH目录目录 尿卟啉原尿卟啉原与粪卟啉原与粪卟啉原的生成：的生成：4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶v反应部位：胞液反应部位：胞液v反应生成的粪卟啉原反应生成的粪卟啉原再进入线粒体。再进入线粒体。目录目录 血红素的生成：血红素的生成：v反应部位：线粒体反应部位：线粒体粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原

37、卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶目录目录目录目录 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；细胞不能合成； 合成的原料简单：琥珀酰合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。间过程在胞液。n血红素合成的特点血红素合成的特点：目录目录v血红素对血红素对ALA合酶的别构反馈抑制合酶的别构反馈抑制v许多物质可诱导许多物质可诱导ALA合酶的合成合酶的合成

38、二二、血红素生物合成的调节：血红素生物合成的调节： ALA合酶是血红素合成途径的关键酶合酶是血红素合成途径的关键酶 ：目录目录v与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。和分化。重金属可敏感抑制重金属可敏感抑制ALA脱水酶与亚铁螯合酶脱水酶与亚铁螯合酶 促红细胞生成素促红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 是红是红细胞生成的主要调节剂细胞生成的主要调节剂 目录目录第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment

39、 and Jaundice目录目录胆色素（胆色素（bile pigmentbile pigment）是体内铁卟啉类化合物）是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素（的主要分解代谢产物，包括胆绿素（biliverdinbiliverdin）、）、胆红素（胆红素（bilirubinbilirubin）、胆素原（）、胆素原（bilinogenbilinogen）和胆素）和胆素（bilinbilin）。）。这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。呈橙黄

40、色。目录目录体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌红、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素是一、胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物铁卟啉类化合物的降解产物（一）胆红素主要源自衰老红细胞的破坏（一）胆红素主要源自衰老红细胞的破坏胆红素胆红素(bilirubin)来源来源目录目录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成胆红素的生成 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细

41、胞微粒体与胞液中与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用目录目录NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程目录目录NN HNNOCOOOHCOHHOHHn胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图胆红素的特胆红素的特有结构赋予其亲有结构赋予其亲脂疏水的性质脂疏水的性质, , 易自由透过

42、细胞易自由透过细胞膜进入血液。膜进入血液。目录目录血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)有有3种同工酶：种同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。 HO-1（32 kDa）是一种诱导酶，为热激蛋白）是一种诱导酶，为热激蛋白32（HSP32）。）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。 HO-2（36 kD）是组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存）是组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存在于大脑及睾丸组织内，其功能多认为与在于大脑及睾丸组织内，其功能多认为与CO的神经信使作的神经信使作用有关。用有关。 HO-3（33 kDa）与）与HO-

43、2有有90%的同源性，亦属组成型表达，的同源性，亦属组成型表达，其功能尚未明晰。其功能尚未明晰。 目录目录 HO-1在血红素代谢中居重要地位，其生物合成可被其底物在血红素代谢中居重要地位，其生物合成可被其底物血红素迅速激活，以及时清除循环系统中的血红素。血红素迅速激活，以及时清除循环系统中的血红素。 HO-1亦是迄今所知的诱导物最多的诱导酶。亦是迄今所知的诱导物最多的诱导酶。缺氧、高氧、缺氧、高氧、内毒素、重金属、白细胞介素内毒素、重金属、白细胞介素-10（IL-10）、一氧化氮）、一氧化氮（NO）、促红细胞生成素（）、促红细胞生成素（EPO）、炎症细胞因子等许）、炎症细胞因子等许多能引发细胞

44、氧化应激（多能引发细胞氧化应激（oxidative stress）的因素均可诱）的因素均可诱导此酶的表达导此酶的表达, 从而增加从而增加CO、胆绿素和继之胆红素的产生。、胆绿素和继之胆红素的产生。 目录目录 许多疾病亦表现许多疾病亦表现HO-1的表达增加，例如肿瘤、动脉粥样硬的表达增加，例如肿瘤、动脉粥样硬化、心肌缺血、阿尔茨海默病等。化、心肌缺血、阿尔茨海默病等。 HO-1作为一种应激蛋白，其诱导因素的多样性是对细胞的作为一种应激蛋白，其诱导因素的多样性是对细胞的一种重要保护机制。一种重要保护机制。 HO-1在上述诸多有害环境刺激和疾病存在条件下所呈现的在上述诸多有害环境刺激和疾病存在条件下

45、所呈现的对机体保护作用，主要是通过其催化生成的产物来实现的，对机体保护作用，主要是通过其催化生成的产物来实现的，这些产物主要是这些产物主要是CO与胆红素。与胆红素。目录目录二、血液中的胆红素主要与清蛋白结二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输合而运输 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。 运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体目录目录新生儿生理性黄疸新生儿生理性黄疸v新生儿出生时血清未结合胆红素水平

46、在新生儿出生时血清未结合胆红素水平在1735 mol/L , 出生后出生后3天可上升至天可上升至80100 mol/L ，一周后逐渐下降，一周后逐渐下降至至1520 mol/L。约。约50%的新生儿在出生后的新生儿在出生后5天内肉眼天内肉眼可见黄疸。可见黄疸。v高未结合胆红素血症可严重的损害新生儿的大脑，产高未结合胆红素血症可严重的损害新生儿的大脑，产生生核黄疸核黄疸(kernicterus)，或称或称胆红素脑病胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。v新生儿黄疸属肝前性黄疸，其直接原因是肝细胞合成新生儿黄疸属肝前性黄疸，其直接原因是肝细胞合成UDP-葡糖醛酸基转移酶葡

47、糖醛酸基转移酶(UGT)的能力低下。的能力低下。 目录目录三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。肝细胞对胆红素的处理能力。目录目录胆红素在肝细胞浆中主要与

48、胞浆胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和蛋白和Z蛋白相结合，其中以蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。将胆红素携带到肝内质网。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶是胆红素在转移酶是胆红素在肝细胞浆的主要载体肝细胞浆的主要载体目录目录v部位：部位：滑面内网质滑面内网质v反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡糖醛酸，葡糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶v产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红

49、素、硫酸胆红素，统称为醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。结合胆红素。（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素生成水溶性结合胆红素目录目录胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成目录目录HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOH

50、HOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构目目 录录目录目录ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOCOOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶胆红素胆红素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸胆红素二葡糖醛酸胆红素目录目录理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、游离胆间接胆红素、游离胆红素、肝前胆红素红素、肝前胆红素直接胆红素、肝胆直接胆红素、肝胆红素红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合

51、未结合结合结合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应* *间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较 * 重氮试剂反应又称凡登白反应（重氮试剂反应又称凡登白反应（van den Berghs test）, 临床检验已停止使用临床检验已停止使用 目录目录 多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2（MRP2MRP2）是肝细胞向）是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合

52、胆红素（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素的限速步骤。的限速步骤。目录目录四、胆红素在肠道内转化成胆素原和胆素四、胆红素在肠道内转化成胆素原和胆素 结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠菌肠菌葡糖醛酸葡糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素目录目录粪胆素与尿胆素的生成粪胆素与尿胆素的生成（一）胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物（一）胆素原是结合胆

53、红素经肠菌作用的产物目录目录肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。入肠道，形成胆素原的肠肝循环。（二）少量胆素原可被肠黏膜重吸收，进（二）少量胆素原可被肠黏膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环入胆素原的肠肝循环胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)目录目录胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程目录目录五、血清胆红素含量增高可出现黄疸五、血清胆红素含量增高可出现黄疸正常人血清胆红素含量为正常人血

54、清胆红素含量为3.4 17 mol/L（0.2 1mg/dl），以未结合胆红素为主，结合），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的胆红素不超过总量的4%。 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每天可清除天可清除3000mg3000mg以上的胆红素，不会造成未结以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积。合胆红素的堆积。 正常人血清胆红素含量甚微正常人血清胆红素含量甚微目录目录（二）临床上常见的黄疸有（二）临床上常见的黄疸有3 3类类v当血浆胆红素含量超过当血浆胆红素含量超过17.1mol/L（1mg/dl）称为高胆）称为高胆红素血症（红素血症（hyperbilirubinemia）v胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸（成组织黄染，这一体征称为黄疸（jaundice）。）。v种类种类(按黄疸的发病原因分为三类按黄疸的发病原因分为三类)1. 溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)2. 阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)3.肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)