2010成人斯蒂尔病诊断及治疗指引

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1、成人斯蒂尔病诊断及治疗指南中华医学会风湿病学分会1概述斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（adultonsetStillsdisease,AOSD）本病曾称为“变应性亚败血症”，1987年以后统一称为AOSD本病病因尚不清楚。临床特征为发热、关节痛和（或）关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统损害。 由于无特异性的诊断方法和标准，诊断及鉴别诊断较为困难。诸多资料证明某些疾病的早期阶段，如肿瘤、感染性疾病、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎/多肌炎（PM/DM）干燥综合征（SS）等风湿性疾病，

2、酷似AOSD羊的特征。故需排除肿瘤、感染以及其他结缔组织病后才考虑其诊断。某些患者即便诊断为AOSD也需要在治疗中密切随诊，以进一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为1635岁，亦可见到高龄发病。2临床表现2.1症状和体征2.1.1发热：是本病最常见、最早出现的症状。80%以上的患者呈典型的弛张热，体温常达39c以上。2.1.2皮疹：是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹。有时皮疹形态多变，可呈尊麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦

3、消失。2.1.3关节及肌肉症状：几乎100%患者有关节疼痛，关节炎在90%以上。膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。肌肉疼痛常见，约占80%以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。2.1.4咽痛：多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重。退热后缓解。可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗生素治疗无效。2.1.5其他临床表现：可出现周围淋巴

4、结肿大、肝脾大、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常、周围神经系统损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。2.2实验室检查2.2.1血常规及红细胞沉降率：在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数 A15x109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者红细胞沉降率（ESR）增快。2.2.2肝酶：部分患者肝酶轻度增高。2.2.3血液细菌培养：阴性。2.2.4类风湿因子（RF）和抗核抗

5、体（ANA）:阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。2.2.5血清铁蛋白（SF）和糖化铁蛋白：SF升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断AOSDT重要意义。本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义。糖化铁蛋白比值下降是本病的另一个实验室特征，比SF更具特异性。为了防止铁蛋白被蛋白水解酶降解，健康人铁蛋白的50%80%被糖基化，本病由于糖基化的饱和作用使糖化铁蛋白下降至20%,但是糖化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标，因为它在疾病缓解很多个月后仍然是减低的。2.2.6滑液和浆膜腔积液：白细胞增高，呈炎性

6、改变，其中以中性粒细胞增高为主。3诊断要点诊断标准本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准（即Yamaguchi准）。Cush标准必备条件：发热 A39C;关节痛或关节炎；RF1:80;ANA1100。另需具备下列任何2项：血白细胞 A15x109/L;皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结肿大。日本标准主要条件：发热 A39c并才e续1周以上；关节痛持续2周以上；典型皮疹；血白细胞 A15x109/L。次要条件：咽痛；淋巴结和（或）脾肿大；肝功能异常；RF和ANAK性。此标准需

7、排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿性疾病。符合5项或更多条件（至少含2项主要条件），可做出诊断。诊断及鉴别诊断诊断要点如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。通常有关节痛和（或）关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。血清学检查：多数患者RF和ANA均阴性。多种抗生素治疗无效，而糖皮质激素治疗有效。鉴别诊断在诊断AOSDL前应注意排除下列疾病。恶性肿

8、瘤：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤。AOSDB者65%可出现淋巴结病。骨髓穿刺检杳及淋巴结活检虽然在AOSD中无特异性，但本病诊断需排除其他疾病，对于反复发作、治疗效果不明显者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴结活检，以减少误诊、漏诊。尤其应注意淋巴瘤。还有随访报道支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等。常规体检基础上可予胸部X线片、腹部及妇科超声、胸腹部CK肿瘤标志物等筛查肿瘤，骨髓穿刺、骨扫描是排除肿瘤的有效手段，必要时辅以胃镜及肠镜等内窥镜、正电子发射计算机断层扫描（PET）、淋巴结活检及皮肤活检等病理组织检查。感染性疾病：在感染性疾病中要特别注意败血症、组织器官的脓肿和

9、某些病毒感染。病毒感染（乙型肝炎病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其他细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），布鲁杆菌病，梅毒和风湿热等。其他结缔组织病：RASLE原发性SSPM混合性结缔组织病等，还有血管炎：如结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、血栓性血小板减少性紫瘢、大动脉炎等。这些疾病有各自特点，对于持续有关节炎症状的患者，定期行X线摄片，RF抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体等自身抗体检查除外RA并观察AOS虚否向RA转化，抗核抗体谱

10、（ANAs）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA痔自身抗体的检查有助于鉴别诊断。到目前为止尚未发现AOSDW相对特异的自身抗体出现，这对于与其他结缔组织病鉴别极为重要。4治疗本病尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用非苗类抗炎药（NSAIDs）;对单用NSAIDs不缓解， 加用糖皮质激素， 常用泼尼松0.51mg-kg-1d-1;仍不缓解或激素减量复发，加用改变病情抗风湿药物（DMARDs）首选甲氨蝶吟（MTX）;病情控制不满意，在MTX基础上，联合其他DMARDs部分难治或重症患者，可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。缓解后逐个

11、减停DMARDs到单予MTX隹持， 同时递减激素用量， 过渡到仅予NSAIDs然后停药观察。NSAIDs急性发热炎症期的治疗可首先单独使用，约有1/4左右AOSDI者，经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后应继续使用13个月，再逐渐减量。定期复查肝功能、肾功能及血常规，注意不良反应。糖皮质激素对单用NSAIDs无效，症状控制不好，常用泼尼松0.51mg*g-1d1,待症状控制、病情稳定13个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。有系统损害、病情较重者应使用中到大量糖皮质激素。病情严重者如顽固发热、重要脏器损害、严重血管炎

12、、ESR极快、常规DMARD薮合治疗半年以上效果差，需用大剂量激素（泼尼松A1.0mgkg-1d-1） ,也可用甲泼尼龙冲击治疗， 通常剂量每次5001000mg缓慢静脉滴注，可连用3d。必要时l3周后可重复使用，间隔期和冲击后继续口服泼尼松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充防治骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的双瞬酸盐、活性维生素QDMARDs激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者， 应尽早加用DMARDs使用DMARD时首选MTX单用MTX05不缓解，或转入以关节炎为主要表现的慢性期时，在此基础上，采用联合其他DMARD策略。如患者对MT怀能耐受或疗

13、效不佳可改用或联合使用来氟米特（LEF） ,在使用LEF基础上还可与其他DMARDs联合。常用的DMARDS下。MTX:口服、肌肉注射或静脉注射均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用。临床多采用每周1次给药。常用剂量为7.520mg倜，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制、肝功能受损和肺间质病变，也可引起流产、畸胎和影响生育能力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。LEF:剂量为1020mg/d。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞、血小板下降等，也有引起间质性肺炎的报道，服药初期应

14、定期查肝功能和血常规。因有致畸作用，故孕妇禁服。抗疟药：有氯唾（每250mg沐口羟氯唾（每片100m或200mg）2种。该药起效慢，服用后34个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯唾250mg/d,羟氯唾200400mg/d。本药有蓄积作用，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前应常规查心电图，有窦房结功能不全、心率缓慢、传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。国外报道羟氯唾安全性较氯唾明显提高。硫噪喋吟（AZA）:口服后约50%吸收。常用剂量12mgkg-1-d一般100mg/d,维持量为50mg/d。不良反应

15、有脱发、皮疹、骨髓抑制（包括白细胞及血小板减少、贫血）。胃肠道反应有恶心、呕吐，可有肝损害等。服药期间应定期查血常规和肝功能等，用药最初前8周，应每周至少复查全血细胞计数1次。柳氮磺吐匕咤（SASP）:一般服用48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。使用方法：每日250500mg开始，之后每周增加500mg直至每日2.0g,如疗效不明显可增至每日3.0g,如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。环抱素A（CsA）:口服

16、起始量为35mgkg-1d-1,维持量为23mgkg1d，常见的不良反应包括：高血压、肝毒性、肾毒性、神经系统损害、继发感染及胃肠道反应等。止匕外，重症患者还可使用环磷酰胺（CTX）治疗。CTXW冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法不良反应较小。冲击疗法为5001000mg/m2体表面积，每34周1次，均经静脉滴注。小剂量为12mgkg-1d-1,一般100mg/d,维持量为50mg/d。常见的不良反应包括：恶心呕吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌（我国较少见）、肝损害及黄疸、脱发、感染、致畸和性腺抑制。DMAR陶药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血常规、ESR肝功能、肾

17、功能。还可定期观察血清铁蛋白，如临床症状和体征消失，血常规正常，ESR正常，血清铁蛋白降至正常水平，则提示病情缓解。病情缓解后首先要将激素减量，但为继续控制病情，防止复发，DMARDS继续应用较长时间，剂量可酌减。4.4生物制剂是难治、复发、重症和高度活动的AOSD勺治疗新途径，抗肿瘤坏死因子-%、抗白细胞介素（IL）-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等国外已开始用于治疗AOSD4.5其他部分植物制剂，如雷公藤多甘、青藤碱、白芍总昔已应用于多种风湿性疾病的治疗。在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用。5预后AOS速者的病情、 病程呈多样性， 少部分患者1次发作缓解后不再发作，有自限倾向。而多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终表现为慢性关节炎，出现软骨和骨质破坏，酷似RA需强调指出的是AOS奥一种排除性诊断的疾病，至今仍无特定的统一诊断标准。即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后；且长期观察随访，注意转化为诸如肿瘤、感染和其他疾病等，从而修订诊断，改变治疗方案。