美沙拉嗪的合成汇总

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1、别名：美沙拉嗪，马美沙拉嗪的合成赵娟 201040184 李舒咏 201040164 封培兰 201040167黄婉苏201040166梁夏芳201040183、药物概述1、英文名：Mesa amine， 5-Amino Salicylic Acid.沙拉嗪。化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA) , SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。2、 结构式：-3、分子式：C7H7NO34、分子量：1535、CAS号: 89-57-6&性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。 微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。7、熔点C) : 280 (279 C -281C)分解，8、

2、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制 作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohns Disease)。9、 注意事项：对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。与氰钻胺片(VitB12 片)同有，将影响氰钻胺片的吸收。服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。偶有恶心、头痛、头晕等。11、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。二、实验目的1、

3、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1、仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个冷凝管1电热套1温度计1烧杯1恒压滴液漏斗1抽滤瓶1三颈瓶（100ml）1布氏漏斗1集热式磁力搅拌器1导气管1量筒12、试剂主要实验试剂及规格:原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP14g0.12浓硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸CP3ml0.051保险粉CP1.5g0.0090.77盐酸CP3.4ml0.0881.76锌粉CP7.5g0.1152.3试剂物理性质名称分子式分子量熔点C相对密度沸点C水杨酸C7H6O313816014.4211冰醋酸

4、C2H4O260.5.16.61.04921175-硝基水杨酸C7H5O5N183.12233-2351.653-硝基水杨酸C7H5O5N183.123.5-硝基水杨酸C7H4N207228.12浓硝酸HNO3631.4-83连二亚硫酸钠Na2S2O4182300五、本次实验方法和步骤1、流程图(1) 5硝基羟基 苯甲酸的合成水杨酸4g0.1nmol 水30ml.冰醋酸mi7080搅拌I的反应液/心水浴冷却至 室温，抽滤，厂升温稍冷 j滴加剩余浓硝酸*倒入0r冰水中30mi n加热至沸水洗涤5mi n |90C反应液浓盐鮒1辛粉.5g0.O38n)保险粉蚀室温搅拌, 滤液 ：过滤每间5m交替力

5、5硝基2-羟基苯甲g().044mo分次加入)和锌粉076mol反应分次加入)上190CtA以上反应1h20%K氧化钠调节)H=，过滤J滤液和芳感冷却至丈的反应液2、实验方法和步骤(1)、5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器(附有空气导管和气体吸收装置)、温度计和恒压滴液漏斗的 100ml三口瓶中分别加入水杨酸 14g (O.lmol)、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅 拌下升温至50C时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70C时，缓慢滴加剩余的浓 硝酸(总的浓硝酸用量12ml),保持反应温度在7080C，滴毕，在7080C条 件下搅拌反应1h。反应结束，稍冷，倒入50ml冰水中，静置30m

6、in。抽滤，用 适量水洗涤，得粗品，将粗品加入到 300ml水中加热至沸5min，趁热抽滤，滤 液水浴冷却至室温，抽滤，得淡黄色结晶11.2g (60%，mp. 227230C。【1】（2）、5-胺基2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成在反应瓶中加入水45ml,升温至60C,加入浓盐酸6ml,锌粉2.5g （0.038mol）, 加热至90C并每间隔5min交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸8g （0.044mol，分4 次加入）和锌粉5g （0.076mol，分3次加入），加毕，继续保持90C以上反应 1h。反应结束加水20ml，冷却至65后，用20%氢氧化钠调节pH=1Q过滤，适 量水洗，合并滤

7、液和洗液，转移至烧杯中，加入保险粉1.5g，室温搅拌，过滤，滤液用20%硫酸调节pH=2,析出固体得粗品。将粗品置于 250ml烧杯中，加入 80ml水和3.2ml浓盐酸，加热至全溶后再加入少量活性炭，趁热抽滤，母液用 适量氨水（约2-3滴）调节pH=3析出固体，水洗干燥得精品4.1g （60%mp.274275C。【2】六、其他合成线路和方法改进路线（2）生产出的产品质量较好，但是起始原料应用了苯胺和亚硝酸钠，废水 处理要求较高；合成反应中应用了大量的盐酸，对设备腐蚀严重，设备损耗较大【3】七、问题和讨论1、写出硝化反应的机理。答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的- 0H基被质子化，接着

8、被脱水剂 脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO+）中间体，最后和苯环行 亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子，即：COOH2、加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。3、水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸吗？为什么只在第5个C上硝化而其它 苯环上的C上的H不被取代呢？4、水杨酸类抗炎药的构效关系。水杨酸阴离子是沾性必要结 构;酸性降低,保持镇痛活 性，抗炎活性降低。實换陵 基成酚基呵以影响疗效和酸基与斧皋处于邻位时有活性；而处于间*对、.位时活件消失。5、为什么要控制反应温度？反应温度大

9、于70C时，会有棕色NO气体产生，所得产品呈浅褐色，生成 其它杂质，影响产品质量。因此需注意严格控制反应温度。6使用混酸有什么优点？7. 如何去掉副产物3-硝基水杨酸？5-硝基水杨酸和其副产物3-硝基水杨酸在热水中溶解度方面存在明显差异：5硝基水杨酸在热水中几乎不溶；3 硝基水杨酸在热水中极易溶解.因此采用 沸水对两个硝化产物进行分离：5-硝基水杨酸可作为热滤中的固体部分滤出得 到；3-硝基水杨酸可通过将热滤中的液体部分冷却后再次水重结晶而制得。8、在5-硝基水杨酸的制备中，冰醋酸的起到什么作用？冰醋酸是很好的有机溶剂，提供反应所需环境，使硝化反应的进行缓慢。9. 加水150ml加热至沸腾的目

10、的答：反应过程中除了有5-硝基水杨酸生成外，还有 3-硝基水杨酸生成，而3-硝 基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。八、注意事项1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加 热，以保持反应温度在7080C为宜，否则会有二氧化氮气体生成。2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应可能快，以避免产物在 漏斗上析出。3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。4、由于Na2S2O4+2H2O+G2NaHSO4+2H加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250C），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧， 遇氧化剂，少量水或

11、吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。连二 亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重 结晶。附注1、连二亚硫酸钠称保险粉或次亚硫酸钠，为活性强碱还原剂，有机物上还原含氮基团如：硝基，亚硝基，羟胺基，偶氮基为氨基，并能还原醌为相应的酚。有不稳定性，在空气中氧 化，在受热、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；连二亚硫酸钠还原时，本身 可能生成亚硫酸氢钠和硫酸氢钠，水解产生的硫酸氢钠与氨基物作用生成氨基磺酸钠，为硝基还原时的副产物， 但加入碱或过量的连二亚硫酸钠可以防止此副反应，而

12、生成的氨基磺酸钠水解后又可以提高氨基物产量。2、 硝化反应注意：A)反应温度影响：适当温度，反应速率会升高因为作用物与产物在酸 中溶解度大，溶液粘度降低，易扩散，均有利硝化进行。温度太高时，易发生氧化、断键，多硝基化，其它副反应发生的机率升高。B )搅拌影响：大量热与硫酸稀释热生成，加之混酸的热容量较小，局部热大量聚集，使局部热升高。故应控制温度，搅拌速度。3、 水杨酸：英文名称(salicylic acid;SA )、其他名称(邻羟基苯甲酸)外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。分子式：C7H6O3溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。水中溶解度：0.22( g/100ml )化学性质：常温下稳定。急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。保险粉：连二亚硫酸钠CAS No. : 7775-14-6 有含结晶水(Na2S2O4.2H 2O)和不含结晶水(Na2S2O4)两种。前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。相对密度2.3-2.4，赤热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强的还原性，属于强还原剂。九、参考文献【1】刘红春美沙拉嗪的制备袖珍消化系统用药手册 2000. 87【2】陈邦锻 美沙拉嗪的合成改进 华中科技大学学报2002 4 164【3】马英美沙拉嗪的合成药物化学2007