药品GMP 认证（原料药）检查评定标准

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1、药品GMP认证（原料药）检查评定标准药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加） 47项，一般项目125项。二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要 求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现

2、严重缺陷，且一般缺陷W20%,能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。（二）严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。一、机构与人员*0301企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。1. 有企业的组织机构图。1. 1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门

3、分别独立设置。1. 2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。1. 3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。2. 岗位职责。2. 1制定了各级领导的岗位职责。2. 2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行药品生产质量管理规范进 行临督和制约。2. 3制定了各岗位的岗位职责。2. 4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。0302企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。1. 有生产质量管理人员及技术人员一览表。2. 配备了与本企业药品

4、生产许可证规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。3. 配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。4. 检查其毕业证书。*0401 （关键人员资质）企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质1. 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。2. 生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生 产和质量管理的实

5、践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。3. 质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生 产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。2. 1按规定严格分区域（库房）存放。分区管理的设施、条件和标识。2. 2待检物料（黄色标记）、合格物料（绿色标记）、不合格物料（红色标记）分别有明显的状态标记。2. 3不合格物料按规定专区（有效隔离）单独存放。2. 2不合格物料有明显的状态标记。2. 3不合格物料记录（台账、货位卡）中其品名、规格、批号、数

6、量等与实物相符。2. 4按规定及时处理不合格物料，处理过程严格履行规定的程序，记录内容完整。2. 5退货是否有效隔离并有相应处理及记录。4301对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。1. 特殊贮存条件（按国家药品质量标准规定）。2. 是否按规定的贮存条件存放，是否超过规定的存放时限。3. 特殊贮存条件的温、湿度监控记录。4. 查相关的管理文件和记录，看不符合贮存条件的物料如何处理。4302固体原料和液体原料应分开贮存；挥发性物料应避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，应与未加工、炮制的药材严格分开。1. 固体、液体原料应分开储存。2.

7、 固体物料应离地储存，留有适当空间，便于清洁、取样和检查。3. 挥发性物料的贮存是否设专库、有排风设施，其贮存条件应能避免其污染其他物料。4. 大型液体贮存容器及附属管路应有标识。4407易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。1. 现场检查相应的储存条件，安全、防火设施。2. 验收、入库、发放记录；帐、物、卡相符情况。3. 检查在室外或敞开式库房的腐蚀性物质、易爆炸性物料等，看标识是否脱落，易造成混淆和差错，发现此现象时，应制订纠偏措施。4501物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。1. 是否通过稳定性考察或根据供货商提供的技术资料确定物料储存期

8、。2. 对检验数据进行统计、分析、检查复检期及贮存期的制订的实验依据。3. 近储存期时，应按规定复检，复检后，须给定修改后的贮存期，不得无限期延长储存期。4. 储存过程中发生特殊情况时需复检。5. 查相应的管理文件，包括对记录、归档的要求。*4601药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。1. 原料药无使用说明书，但有纸盒、小纸箱等印刷包装材料，后者采用与标签管理相同的原则（以下略）。2. 相关的管理文件，包括印刷版木的管理及对供货商的特殊要求，防止印刷过程中町能发生的混淆和 差错。3. 建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、核对用编码或计算机条码等。4.

9、 抽查标准，看标签是否按文件要求管理，即有起草、复核、批准手续。4602标签、说明书应经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。1. 文件制定有相应的管理规定。2. 药品标签、使用说明书印制前的设计样稿经质量管理部门校对批准后印刷。3. 印制后的药品标签、使用说明书凭质量管理部门的检验报告发放、使用。4. 药品标签、使用说明书供货商的确认及印刷模版的管理符合要求。4603印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。检查现场：印有与标签内容相同的药品包装物，是否按标签管理。4701标签、说明书应由专人保管、领用。1. 相关的管理文件。2. 质量管理部门是否设专人负责标签管理。3. 订货合同

10、须附标准，验收时须质量管理部门专人核对。4. 仓储部是否设专人负责保管、发放，车间是否设专人负责领用。4702标签、说明书应按品种、规格专柜或专库存放，应凭批包装指令发放。1. 查相关管理文件，看是否明确规定标签物料平衡的允许范围，非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。2. 专人专库或专柜上锁。3. 抽查按批包装指令规定的发放数量。4703标签应记数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、殛损数及剩余数之和应与领用数量相符。印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责记数销毁。1. 标签计数发放。相关管理文件中是否明确规定标签数额平衡的计算方法。2. 标签库已发放过的标签，数量与货位卡的

11、记录相同；领料单或领料记录上有领发料人双方签字。3. 包装生产现场及批包装记录，标签使用数、残损数及剩余数之和与领用数相符。4. 查是否有己打批号或包装过程中出现的废标签的处理规程。生产过程中印有批号的残损标签或生产完成后印有批号的剩余标签由专人负责记数销毁。5. 包装操作中用于印刷标签的设备应加以监控，以确保所有印刷的内容与包装操作的实际情况相符合。*4704标签发放、使用、销毁应有记录。1. 查领、用、退回、销毁数量是否纳入批生产记录中。从实际批生产记录中查标签数额平衡情况。2. 检查是否有成批或量大的不合格标签销毁方法的规程，在规程中规定被销毁标签品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方

12、式、QA监控员签字等。3. 按规程进行现场检查。4. 批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本，如包装过程中使用了二个不同批号的标签，则应分别各附一张样本。五、卫生4801药品企业应有防止污染的各种措施，应建立各项卫生管理制度，并由专人负责。1. 应制订原料药和中间体生产时必须遵循的清洁规程。清洁规程应尽量详细，以使不同人员生产不同原料药时，均能达到预期的清洁要求。2. 视实际情况，车间不一定设废物间，但需使用有醒目标志的适当容器，对生产中的废弃物及时处理。3. 清洁规程应足够详细，通常包括以下各个方面：3.1不同设备清洁人员的职责；3.2清洁的方法和程序，必要时的消毒或灭菌方法；3.3所用

13、工具、清洁剂、浓度或稀释方法；3.4设备拆洗方法和安装方法，以确保清洁效果；3.5取去上一批的标识；3.6清洁、消毒或灭菌的参数，如压力、温度、流量、时间、冲洗次数等；3.7根据产品工艺特点，规定生产结束后至清洁之间的最长允许时间。3.8己清洁设备可保留的最长时间，在再次使用前，对设备进行再清洁的方法；3.9规定清洁后设备中残留量可接受的标准，并说明理由。4802洁净室（区）内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。1. 不同洁净级别区应设相应的洁具间，清洁用具不得跨区使用。2. B级无菌操作间不应设清洁间和清洁用具间，此区域的清洁

14、用具在完成操作区清洁后，应送出该区清洁、消毒或灭菌，然后存 放在洁具间备用，以减少对无菌操作区的污染。3. D级非无菌操作间及其他低要求级别区可设地漏及水池，也可设清洗间，这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用 具清洁。清洁用具应定期清洗，并有相关的管理文件，防止清洁用具给生产带来污染。4. 现场检查，同时检查相关管理文件。4901药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。按生产要求和空气洁净级别指定厂房 清洁规程，内容是否包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂

15、或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。4902药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时 间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。1. 多品种原料生产线更换品种时，必须对设备进行彻底清洁。2. 在同一设备连续生产同一品种时，应在规定的批次间隔内对设备进行清洁。3. 如有影响产品质量的残留物，更换批次时，应对设备进行彻底清洁。4. 本批原料药生产时，必须记录通用设备中前批产品的品种、批号及日期，以方便对可能的交叉污染进行追溯调查。5. 特定的中间产品、原料药的生产和储存可使用专用设备和容器。6. 无菌生产设备清洁完

16、成后，应将设备或管路中的水排空，必要时做干燥处理。7. 无菌生产设备采用高压饱和蒸汽灭菌时，应在温度较低的地方放置生物指示剂和温度传感器。8. 使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物进行检测。4903药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定容器清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时 间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。1. 生产企业应建立相应的卫生规程，包括人员、设备、厂房、容器、卫生间、洁具间、清洗间、生产过程中设备和管路的清洁 和消毒等（参见清洁验证的内容）。2. 检查规程的执行情况，特别注意清洁工具及清洁用具的使用、清洁及贮存过程

17、中的防污染措施。3. 不同洁净区域或操作间是否有相应的清洁规程，清洁规程的内容是否齐全、具有可操作性。4. 检查清洁和消毒记录（参见48014902条）。*4904原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更 换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。检查文件是否有对原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁的规定和相关的 验证文件。5001生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物是否及时处理。1. 相应的卫生管理文件。2, 吸烟、喝饮料及存放食品等个人杂物仅限于生产区外的指定场所。5101更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净室（

18、区）产生不良影响。1. 盥洗间应有冷热水、洗涤剂/消毒剂，并安装烘手器，方便人员清洁及手消毒。2. 盥洗间应与生产区隔离，但应方便员工使用。3. 有相应的卫生管理及清洁规程，有专人负责清洁。5201工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相一致，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不 产生静电、不脱落纤维和颗粒物。1. 工作服的管理文件。2. 不同洁净要求工作服的选材是否合理。3. 工作服发放记录有专人保管。广义的工作服应包括衣、裤、帽、鞋、短袜等。4. 不同洁净区的工作服明显区别，无混用。5202无菌工作服应能包盖头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。1. 是否有无菌工作

19、服管理文件及穿戴的操作规程。2. 现场查看穿戴方式及式样是否合理。5203不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质， 应制定工作服清洗周期。1. 不同空气洁净级别使用的工作服分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，并制定有清洗规程和清洗周期。2. 检查记录是否按规定进行。5204D级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理。1. 应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间。2. 一般工作服可在非洁净室（区）洗衣房内洗涤、干燥、整理。3. D级以上区域使用的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时按要

20、求灭菌。4. B级以上无菌操作区使用的工作服应在B级洗衣间清洗、并经灭菌后送入无菌区操作。5. 清洗、消毒或灭菌的记录。6. 清洗、消毒或灭菌的时间及使用期限的标识。7. 是否有减少污染的措施，如同一级别工作服，因不同工段污染情况不同，但只用同一个洗衣机时，是否分批洗涤。8. 特殊品种、特殊要求或从事阳性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301洁净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人 员应进行指导和监督。1. 检查文件，进入洁净区人员数量应有限定。2. 应有对外来人员进入洁净室（区）的管理文件、批准程序及进入登记制度

21、。3. 现场检查，操作人员数量符合规定；外来人员记录及批准手续齐全；对外来人员进行监督指导。5401进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品；A级洁净室（区）内操作人员不得裸手操作，当 不可避免时手部应及时消毒。1. 相关的管理文件。2. 现场是否有使用化妆品、佩带饰物、裸手直接接触药品的现象。3. A级洁净室（区）内操作人员是否裸手操作，裸手操作是否可能与产品、容器口或容器盖内表面接触，有污染产品的风险。4. 无上述风险而不得不裸手操作时，手部是否经常消毒，现场是否有消毒设备，有无书面规程，查执行情况。5501洁净室（区）应定期消毒；使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产

22、生污染，消毒剂品种应定期更换，以防止产生耐药菌 株。1. 检查文件1. 1洁净室（区）消毒管理远程有明确规定定期消毒时间，并根据验证结果规定消毒周期。1. 2消毒剂的选择对设备、物料和成品不造成污染。2. 有消毒剂品种定期更换的规定。3. 检查现场，按规定执行。5502应制定消毒剂的配制规程并有配制记录。1. 检查文件是否有消毒剂的配制规程。2. 检查消毒剂的配制记录是否按规定进行。5601药品生产人员是否有健康档案，直接接触药品的生产人员是否每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者是 否从事直接接触药品的生产。1. 查相关的管理文件，应规定健康体检工作的主管部门（或专人负责）、体检

23、对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检 造册登记、体检档案的建立等内容。有生产人员定期体检的规定。有病患者调离生产岗位及病愈重返岗位的规定。2. 抽查人员体检档案。5603患有传染病、皮肤病、皮肤有伤曰者和对生物制品质量产生潜在不利影响的人员，不得进入生产区进行操作或进行质量检 验。5604应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。1. 检查文件，是否规定有员工主动报告身体不适应生产情况的管理制度。2. 现场抽查是否符合规定。六、验证*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。1. 验证组织机构中，企业主管生产和质量

24、的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的， 也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司质量管理部门签名认可。2, 制订验证总计划：企业应制订验证总计划（Validation Master Plan），阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规 范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测 试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。检查是否有验证 总计划，对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估

25、的要求。3. 是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。4, 验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。5. 回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、 HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调杳处理报告。*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅料变更。1. 厂房及空调净化系统（HVAC） o1. 1按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（0Q）记录，查压差表校准记录。1.2查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房

26、换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁 净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。1.3抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。1.4查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。1.5产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是 否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。1.6回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染

27、（系统临时故障时，室外空气易通过回风管 进入室内，造成污染）。2. 工艺用水系统。2. 1饮用水、纯化水注射用水系统。2.2饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并检查水质定期试的结果。2.3纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（0Q）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证期间纯化水使用 回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。2.4验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置 及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。2.5纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行

28、清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。2.6检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否 对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响。2.7中国药典2015版对纯化水无微生物要求，但我国GMP规范（2010年修订）要求工艺用水不得低于饮用水标准，我国饮 用水微生物标准为细菌总数V100个菌/ml；总大肠菌群V3个/L。因此，应采取措施对纯化水系统微生物污染加以控制。美国药 典对饮用水的控制标准为V100CFU/ml以内；欧洲药典甚至要求纯化水的细菌内毒素控制在0. 25EU/ml以内。因此，原料药生 产厂对纯化水系

29、统的微生物控制切不可掉以轻心。3. 生产工艺验证。3.1生产工艺及其他产品验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。3.2在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中。与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。3.3工艺验证中，应确认每种原料药的杂质都在规定限度内。如有可能，应与工艺研发阶段确定的杂质限度或用于临床或用于毒理研究批次的数据相比较，验证批次的杂质数据不得低于规定标准。3.4查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。3.5检查三批验证产品

30、相应原料批档案，看批档案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。3.6无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。3.7如系无菌原料药，还应注意检查以下验证的内容和结果：器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告。容器干热灭菌验证数据。生产人员无菌衣的清洁、灭菌记录。无菌生产环境的监控数据。3.8原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验 收记录。3.9抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。4. 清洁验证4.1原料药清洁验证的重点是残留、污染或异物夹带等对

31、原料药的质量造成极大危险的工序。原料药生产中，通过蒸馅、结晶、 沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法往往可将杂质除去或降低到一个可以接受的标准，因此，通常不必在原料药生产的前道工序进行严格意义上的清洁验证。4.2如果多个原料药或中间体生产使同某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的中间体或原料药做清洁验 证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。4.3无菌原料药的验证应包括灭菌设备、药液滤过系统和分装系统，应对无菌操作的所有工序分阶段、分布进行无菌验证。4.4少量有机物残留及水分仍能促进微生物生长，原料药及中间体可能经一段时间后才产生有害

32、的降解产物，因此，应在适当 的时间间隔监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。4.5设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和（或）分析方法测不到的集中在小面积上的严重污 染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”。4.6清洁验证合格标准的制订原则。企业应当根据原料药的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。化学原料药全过程的清洁通常分为二级：早期中间体之间的转换采用“2级清洁”，清洁后，设备即可用于中间体的生产。清 洁的要求是目检洁净、无可见残留物，同时要考虑化学残留量；获得原料药粗品后，采用“1级清洁”，合格标准是

33、目检洁净、 无可见残留物，且需考虑化学、清洁剂残留和微生物污染水平。4.7清洁验证的参照标准。目测检查：干燥的设备表面无可见残留物。化学残留限度：设备中的总残留限度=最小批产量X0. 1%。对于一些高致敏或强毒性的原料药，不采用上述标准，须用无可 见影响的量（NOEL, Noobscrvable effect level）来计算前一产品在清洗后的设备最大允许残留量（MAR）（参见药品生产 验证指南p589） o4.8原料药新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：选择的清洁参照物及理由；取样点位置；清洁应达到的标准；是否只取最终淋洗水样（直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常

34、需要将循环一段时间，或采用搅拌方法使水样有较好的代 表性），进行检验，证明达到清洁标准。4.9有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时 间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。4. 10清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。4. 11 口服原料药后道工序清洁验证示例请见本指南附录。*5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。1. 设备验证的概念是设备的TQ. 0Qo2. 供货商提供的IQ和0Q方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验

35、证管理规程经批准后实施。3. 检查设备所带计量仪表是否按规定校准。4. 检查IQ和0Q资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。5. 使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证，检查方法可参考5702条。*5801生产一定周期后，应进行再验证。按以下各点，检查企业再验证实施情况：1. 法规规定的再验证。1. 1企业对再验证应有明确规定，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次。标准参见药品生产验证指南。1.2与验证相关的仪表和仪器，应按国家有关规定定期校准。2, 对验证其他形式的说明2.1可以对产品（可计量指标）、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进行调查，查哪些系统已发生变

36、化，应进行大 检修或做适当调整，然后针对具体情况制订验证计划进行再验证，这即是变更性再验证。2.2可采用年度总结的形式，进行趋势分析，如果正常生产中收集的数据稳定，说明己验证状态没有发生漂移，生产运行始终 处在良好的受控状态，此条件下，没有必要进行系统的再验证。其实际意义与回顾性验证相似。2.3因原料药不经常生产、所生产批次有限，或由于设备已有某种变更，无法从连续生产中得到数据时，可开展同步验证。同步验证所得的原料药，应进行适当的稳定性考察，符合要求后方可放行销售。此外，应对留样的稳定性继续进行考察，确保产品质量。*5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。1, 某一系

37、统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。2, 验证各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差处理和评估意见。3, 按验证总计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。6001验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。1. 检查验证文件及内容的组成是否完善。完整的验证文件应包括以下内容：验证的目的和实施的前提条件；验证采用的方法和程序；取样方法和检测方法、合格标准；生产过程所使用的检测设备的校准；验证原始检测数据记录、结果；批准项目，必要时可注明再验证的周期；验证报告。2, 验证结果的总结报告、验证结论等。2.

38、1验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。2.2验证文件应有验证资料一览表。2.3验证文件是否按文件要求归档。七、文件6101药品生产企业应有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。企业有设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。6102药品生产企业应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。企业应有物料采购、验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。6103药品生产企业应有不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理制度和记录。企业有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。

39、*6201生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标 准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。查是否按所生产药品的品种制定相应的工艺规程。工艺规程的内容是否齐全，能否作为该品种生产的技术标准。工艺规程的内容与该品种的生产质量实际要求是否相符合。工艺规程（Master Formula）的内容通常包括：1品名以及与产品质量标准相关的代码（具体技术文件可归入质量标准中）；2成品有效期（可.附稳定性考察总结，证明有效期制订有据可查）；3产品规格和批量；4所用原料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工

40、过程中可能消失的物料应作说明）；5最终物料平衡限度，必要时，欢迎说明中间产品的物料平衡限度；6主要设备一览表及说明；7关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号；8详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）；9中间控制方法及其合格限度；10半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；11必要的安全、避光等特别注意事项。6202岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间 产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理利报告，工艺卫生和环境卫生等。岗位操作法，内容 是否具体，可操作并符合生产

41、实际。内容通常包括：1生产操作方法和要点；2重点操作的复核、复查；3中间产品质量标准及控制；4安全和劳动保护；5设备维修、清洗；6异常情况处理和报告；7工艺卫生和环境卫生等。6203标准操作规程的格式应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效 日期、分发部门、标题及正文。标准操作规程，内容是否具体，可操作并符合生产实际。内容通常包括：（见6202）6204批生产记录内容应包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产 品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录。抽查批生产记录，是否具有可追溯

42、性，填写的内容与所制定 的工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合，内容通常包括：1产品名称、生产批号、生产日期；2操作者、复核者的签名；3有关操作与设备；4相关生产阶段的产品数量；5物料平衡的计算；6生产过程的控制记录；7特殊问题记录如偏差记录、调查、评估等内容。6301药品生产企业应有药品注册申请资料和审批文件。药品生产企业有药品的申请和审批文件。*6302药品生产企业应有物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程。制定有物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程。*6303药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。企业有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总

43、报告。*6304每批产品应有批检验记录。每批产品应有批检验记录。6401药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制、分发、收回及保管的管理制度。1. 文件管理制度。2. 起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印文件及过期文件收回、归档等规定。3. 文件系统、文件编号管理文件。6402分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。1. 文件管理部门的文件发放记录，是最新版本的文件。2. 文件是批准的现行文本。3. 该文本的前版本的撤销通知及回收记录，是全数回收。并留档备查记录及文件。4. 文件执行部门提供的正确的文本，与文件管理部门的一致

44、。5. 按文件规定填写执行记录，记录有操作人和复核人签名。6. 现场无已撤销和过时的文件。7. 撤销文件的留档。6501生产管理文件和质量管理文件的标题应应满足以下要求：_1文件的标题能清楚地说明文件的性质。2各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。3文件使用的语言应确切、易懂。4填写数据时应有足够的空格。5文件制定、审查和批准的责任应明确，应有责任人签名。1. 检查各类文件的制定是否符合要求。2. 文件的标题是否针对文件内容提出，能清楚地说明文件的性质。3. 各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。4. 文件使用的语言是否确切、易懂。5. 记录填写数据时是否有足够的空格

45、。6. 文件制定、审查和批准的责任是否明确，并有责任人签名。7. 文件涉及的相关部门连接点是否明确，职责、任务是否分清。八、生产管理*6601药品应严格按照注册批准的工艺生产。检查生产管理文件和生产现场是否按照注册批准的工艺生产。*6602生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需更改时应按规定程序执行。1. 按所生产原料药品种制订相应的工艺规程。2. 工艺规程包括以下内容：主要中间体或原料药的名称、文件编号。详细的工艺流程图，标有单元操作，所用的设备，各工序添加各种物料的名称、规格及数量，关键工艺步骤的细节，关键控 制参数（时间、温度、压力等）和监控点；取样方法及要求、中间控制

46、及其标准；必要时，需说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时限；按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；原料药生产过程中需遵循的 预防措施及注意事项。标有名称和代码（代表质量标准）的原料和中间体的完整清单。准确说明每种原料和中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应注明每批批量或产率的计算方法。 此外，欢迎包括数量合理变动范围。为保证中间体或原料药适用性而制订的贮存要求，包括标签、包装材料的特殊贮存条件及期限。3. 检查要点。3.1是否按照国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产；3.2内容是否齐全，能否作为原料药生产的技术标准；3.3内容与其品种的生产质量实际要求是否相符

47、合；3.4工艺规程的修订，是否按制订时的程序办理修订审批手续；3.5操作规程的制订，内容是否具体，可操作并符合生产实际；3.6是否存在以下问题：文件编制不符合工艺规程的基本要求，文件过多重复，文件构不成完整的系统，文件内容缺乏可操作 性，如缺乏温度、流量、压力、浓度、搅拌速度、时间、淋洗次数等控制参数；3.7标准操作规程的修订，是否按规定程序办理审批手续6701每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异， 应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。1. 有“物料平衡管理规程”。物料平衡全过程管理符合产品工艺规程规定。2. 工艺规程、岗位操作法或岗位标准制

48、作规程(S0P)文件中，规定了各产品关键工序的收率要求，有相应的计算公式及单位换算说明等。3. 物料平衡中，其规定的收率符合要求。4. 物料平衡的指标值与限度范围经工艺验证后确定；同时检查相关工艺验证文件，内容吻合。5. 物料平衡超差时的处理程序，超差原因清楚，解释合理。经质量管理部门确认无潜在质量事故，产品经全项检验，符合内控 标准要求后，方可按正常产品处理。6. 处理过程的有关资料，如超差原因分析、数据核算结果、产品检验报告书、质量管理部门审批结论等全部纳入批生产记录。 所有记录文件有复核人、责任人签名。7. 同时质量管理部门对同批产品的监督、检查记录，批检验记录，与批生产记录吻合。680

49、1批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。1. 空白的批生产记录发放之前，应当检查版本是否正确，并建立发放记录。2. 批生产记录是否具有可追溯性。3. 批生产记录中有无偏差记录、调查、评估的内容。4. 审查填写的内容与所制订的工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合。5. 审查填写的内容是否真实、可靠，数据是否完整。6. 记录填写是否及时，字迹清晰。7. 记录有无操作人、复核人签名。8. 返工应有相应的返工记录。6802批生产记录应保持整洁、无撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。1. 记录更改方式是否正确。批生产记录整洁，无撕毁和任意

50、涂改现象。2. 记录的保存和管理是否符合规定。3. 填写错误需更改时，按规定要求更改，在更改处有签名，原始数据仍可辩认。6803批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。批生产记录的归档符合企业“批生产记录管理规程”规定。*6804原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产 操作和质量监控的记录。查实际批生产记录的如下内容：1. 日期，某些情况下还需记录时间。2. 批记录是否从粗品的精制开始。3. 主要设备(如反应釜、干燥器、磨粉机等)的编号或标识。4. 每批所用原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、单位、批号。5. 记

51、录关键工艺的实际数值。6. 每个关键操作步骤的操作人员、主管或复核人员的签名。7. 中间控制和化验室的测试结果。8. 每个工序或时间段的实际产率。9. 对中间体或原料药的包装材料和标签的说明。10. 原料药或中间体的商业标签的说明。4. 质量受权人质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事 药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。5. 生产管理负责人和质量管理负责人具有本科以上学历，有毕业证书原件。6. 生产管理负责人和质量管

52、理负责人经医药专业及相关专业学科教育。相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与 医药相关的学科专业。有毕业证书原件。7. 生产管理负责人和质量管理负责人有从事药品生产和质量管理的经验。8. 生产管理负责人和质量管理负责人9. 生产管理负责人和质量管理负责人不得互相兼任。*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能 力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。1. 生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。2. 生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。3. 主管生产和质量管理的

53、部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问 题做出正确的判断和处理。*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。1. 有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。2. 组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。3. 实际情况与组织机构图相符。0601企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。1. 检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。2. 有培训计划和记录。3. 培训的内容，是否包括了GNP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技

54、术以及与其相关的技术知识、安全知 识等内容。4. 有各级员工的个人培训档案，有经专业技术培训考核合格上岗的记录。*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。检查企业负责人和各级管理人员的档案和培训记录，是否定期接受药品管理法律法规培训。0603从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。1. 检查企业文件，是否规定有从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗的相关管理制度。2. 培训的内容，是否包括了GMP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及与其相关的技术知识、安全知 识等内容。0604从事原料药生产

55、的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。1. 检查企业文件，是否规定有从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训后上岗的相关管理制度。2. 检查培训的内容是否有原料药生产的特定操作，并有记录。*0606从事约品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。1. 质量检验人员上岗前有相应专业培训，相应培训包括药剂、分析化学、中药炮制学、微生物学等学科的理论教育及实际检验 操作。2. 有质量检验人员个人培训档案。3. 经本企业生产品种有关的中药材、产品的质量标准及检验操作规程培训，经考核合格上岗，并有记录。0609进入洁净区的工作人员（包括维修、

56、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。1. 企业是否规定进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）需经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训。2. 对进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）是否定期经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核，并 有记录。0701应按本规范要求对各级员工定期培训和考核。11. 对发现的异常情况进行的查处及评估意见，或注明调查专题报告的索引号，可进行追溯查询。*6901药品应按规定划分生产批次，并编制生产批号。1. 原料药混合批号的有效期应以生产日期最早批号的有效期为混合批号的有效期。进行混合的原料批必须是按同一

57、工艺生产、符合质量标准的，且应具有可追溯性的批生产记录。2. 是否有批号编制系统的SOP,确保每批中间产品、待包装产品或成品都有特定的批号。3. 批号编制系统的SOP是否能确保同一批号不会重复出现（包括返工批）。4. 批号给定后是否立即记录（如记录在工作日志中），批号记录的内容应包括给定批号的日期、产品名称和批量。5. 在有效受控的条件下（通过验证或检验，确保降解物或微生物的污染不影响原料药的质量），允许将上一批号的同一中间体 或原料药的剩余物带入下儿个连续批号。6. 任何情况下，都不允许将不符合质量标准的批分成小批与其他符合质量标准的批混合，或将退货的原料药以同类方式回收处理。7001生产前

58、应确认无上次生产遗留物，并将相关记录纳入下一批生产记录中。1. 有“生产前检查SOP”文件及执行记录。2. 每个岗位每次生产前都进行检查，检查内容包括文件、物料、现场等，通过检查能确认无上次生产遗留物，并将相关记录纳 入下一批生产记录中。3. 填写记录齐全，并有检查人和复核人签名。7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。是否采取了适当的技术手段或管理措施来防止交又污染，例如：1. 在隔离区内生产药品（如青霉素），或采用阶段式生产方式（时间间隔），生产一阶段后随即进行清洁。2. 有适当的缓冲间、压差及空气净化手段。3. 设直排风或减少循环风量。4. 在易发生交叉污染的生产区内，操作人员穿戴防

59、护服。5. 采用有效的清洁和降低污染的方法/程序。6. 使用“全封闭生产系统”。7. 对残留物进行监测。8. 标明设备的清洁状态。*7003不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。企业有文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。制剂生产能做到单机单间，一室内有多台设备的杳批生产记录，无不符合药品生产质量管理规范要求的情况。药材的拣选、洗涤、浸润、切制、干燥、粉碎等分时分室操作，或有有效的隔离措施或其他有效防止污染和混淆的设施。*7004有数条包装线同时包装时，应采取隔离或其他有效防止污染和混淆的措施。1. 企业有文件明确规定，有数条包装线同时包装时有隔离或其他有

60、效防止污染或混淆的设施。2. 袋装颗粒剂、铝塑泡罩包装素片等产尘操作，批号、品种不同时，分室进行，以防止污染和混淆。3. 不产尘操作的外包装，有数条包装线同时包装时，有隔离设施能防止药品的混淆。4. 企业的批生产指令，有明确规定采用何种措施。5. 现场实际操作情况，隔离或防止污染和混淆的设施有效。7006生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。1. 相关的管理文件。2, 采取的措施或设施。7011每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。1. 企业有“状态标志管理规程文件。规程中明确规定了状态标志的种类、对象、内容、

61、色标、文字、符号等内容，并在文件 后附样张。2. 在操作间、生产设备、容器的醒目位置挂有状态标志。生产操作时，状态标志内容包括产品（中间产品）名称、批号、数量、 规格、生产日期、负责人等内容。3. 物料状态标志的名称确切，确实是该物料（中间产品）搁置时的状态。4. 物料质量状态标志醒目。*7012非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。1. 是否规定有非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程的生产周期，制定是否有依据。2. 是否按规定进行，记录是否完整。7013生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件，是否有依据。7014原

62、料药生产使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。1. 相应的管理文件。2. 现场检查。*7015药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序 处理并有记录。1. 相应的管理文件。2. 现场检查。7016药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。1. 相应的管理文件。2. 现场检查。*7101应根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准。1. 查工艺用水系统的合理性。2. 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准（ICH标准）。3. 非无菌原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。4. 工艺用水应制订微生物或细菌内毒素限度标准。5. 工艺用水水质控制的检验周期及检验项目。6. 工艺用水检验记录。7. 工艺用水取样点及使用点的设置及监控记录。7102工艺用水应根据验证结果，规定检验周期，是否定期监控并有完整记录。1. 检查文件1. 1水系统验证文件及“工艺用水监护规程”，是根据水系统验证结果，规定检验周期。1. 2检验记录按规定检验周期定期检验。检验记录，包括岗位自检记录完整。2. 检查现场2. 1检查用水车间或岗位配备了规定监测项目的监测仪器器具。2. 2现场使用时符合S0P规定，确保水质不受污染。2. 3检查现场人员监