毒理学基础：第十二章 神经和行为毒理学

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1、第十二章第十二章 神经和行为毒理学神经和行为毒理学Neurotox. and Behavior Tox.2【内容内容】 OverviewOverview 神经系统对外源化学物的毒性反应神经系统对外源化学物的毒性反应 神经毒性作用机制神经毒性作用机制 神经和行为毒理学研究方法与评价神经和行为毒理学研究方法与评价3神经系统的组成神经系统的组成 中枢与外周神经系统中枢与外周神经系统 细胞及其附属器细胞及其附属器 神经递质神经递质 神经系统信号传递神经系统信号传递 血血-脑、血脑、血-神经屏障神经屏障4567神经元和髓鞘神经元和髓鞘8荧光显微镜下的下丘脑神经元荧光显微镜下的下丘脑神经元9纤维性星形胶质

2、细胞纤维性星形胶质细胞纤维性星形胶质细胞纤维性星形胶质细胞原浆性星形胶质细胞原浆性星形胶质细胞小胶质细胞小胶质细胞少突胶质细胞少突胶质细胞神经胶质细胞神经胶质细胞10Astrocytes - star-shaped cells that help support the nutritional, immunological, and structural requirements of neurons. Oligodendrocytes - cells responsible for making the insulation of neurons called myelin, a subst

3、ance critical to the effective transmission of nerve impulses. Ependyma cells that line the brains system of ventricles, spaces that hold the fluid that bathes the brain. Microglia - cells that are activated by injury, infection, or degeneration to produce inflammation, remove dead tissue, and help

4、fight infections. 神经胶质细胞神经胶质细胞11神经胶质细胞的特点神经胶质细胞的特点 数量大、分布广数量大、分布广人类神经胶质细胞约为神经元数量的人类神经胶质细胞约为神经元数量的10-5010-50倍，广泛分倍，广泛分布于中枢和周围神经系统布于中枢和周围神经系统 有突起有突起, ,但无树突和轴突之分但无树突和轴突之分 细胞之间不形成化学性突触，但普遍存在细胞之间不形成化学性突触，但普遍存在缝隙连接缝隙连接 有随细胞外有随细胞外K K+ +浓度而改变的膜电位，但不能浓度而改变的膜电位，但不能产生动作电位产生动作电位12 支持作用支持作用星形胶质细胞以其长突起在脑和脊髓内交织成网构

5、成支持神经元星形胶质细胞以其长突起在脑和脊髓内交织成网构成支持神经元的支架的支架 修复和再生作用修复和再生作用当神经元变性时，小胶质细胞能够转变为巨噬细胞，清除变性的当神经元变性时，小胶质细胞能够转变为巨噬细胞，清除变性的神经组织碎片；再由星形胶质细胞的增生来填充缺损，从而起到神经组织碎片；再由星形胶质细胞的增生来填充缺损，从而起到修复和再生的作用修复和再生的作用 免疫应答作用免疫应答作用星形胶质细胞可作为中枢的抗原呈递细胞，将外来抗原呈递给星形胶质细胞可作为中枢的抗原呈递细胞，将外来抗原呈递给T T淋淋巴细胞巴细胞 物质代谢和营养作用、绝缘和屏蔽作用、稳定细胞外的物质代谢和营养作用、绝缘和屏

6、蔽作用、稳定细胞外的K+K+浓度浓度神经胶质细胞的功能神经胶质细胞的功能13血血-脑和血脑和血-神经屏障神经屏障 血血- -脑屏障脑屏障(blood-brain barrier, BBB)(blood-brain barrier, BBB) 血血- -神经屏障神经屏障(blood-nerve barrier, BNB)(blood-nerve barrier, BNB) 作用作用保护保护BNBBNB的作用不如的作用不如BBBBBB强，因而背根神经节一般较强，因而背根神经节一般较CNSCNS中的中的神经细胞对神经毒物更为敏感神经细胞对神经毒物更为敏感14血血-脑屏障脑屏障1516主要神经毒性事件

7、回顾主要神经毒性事件回顾1718神经系统对外源物的毒性反应神经系统对外源物的毒性反应 神经毒物神经毒物泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的物泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的物理、化学或生物因素理、化学或生物因素 外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素主要因素 污染环境后会持续存在于生产和生活环境中污染环境后会持续存在于生产和生活环境中 神经毒理学神经毒理学 神经系统毒理学的简称神经系统毒理学的简称 研究外源物研究外源物/因素对神经系统各组成部分所引起的结构因素对神经系统各组成部分所引起的结构和功能损害作用的学

8、科和功能损害作用的学科 行为毒理学、神经行为毒理学行为毒理学、神经行为毒理学19神经毒性研究论文发表趋势神经毒性研究论文发表趋势20部分毒物对人和动物的神经毒性效应部分毒物对人和动物的神经毒性效应21神经毒物分类神经毒物分类 按靶器官分类按靶器官分类 神经细胞毒物；神经髓鞘毒物；神经轴索毒物；神经递神经细胞毒物；神经髓鞘毒物；神经轴索毒物；神经递质毒物质毒物 按理化性质和用途分类按理化性质和用途分类 金属类；溶剂类；气体类；农药类；药物类；天然毒素金属类；溶剂类；气体类；农药类；药物类；天然毒素等等22 重金属及其化合物重金属及其化合物 铅、汞、砷、镉铅、汞、砷、镉 非必需金属及其化合物非必需

9、金属及其化合物 铝、锑、锡、铊、镍、锂、钡、铍、铋、金铝、锑、锡、铊、镍、锂、钡、铍、铋、金 必需金属及其化合物必需金属及其化合物 铬、铜、铁、镁、锰、钴、钾、硒、锌铬、铜、铁、镁、锰、钴、钾、硒、锌金属类金属类23铊中毒事件铊中毒事件 朱令朱令24溶剂类溶剂类 脂肪族烃类脂肪族烃类烷烃、烯烃、炔烃、汽油烷烃、烯烃、炔烃、汽油 脂肪族环烃类脂肪族环烃类松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷 卤化物卤化物四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、

10、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、对苯、对- -二氯苯、氯甲烷、二氯苯、氯甲烷、1 1，2-2-二氯乙烷、多氯联苯、二氯乙烷、多氯联苯、三碘甲烷三碘甲烷 复杂复杂25 醇类醇类乙醇、甲醇、乙醇、甲醇、1-1-丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、环己醇、二丙酮乙醇、二醇、丁醇、环己醇、二丙酮乙醇、2 2，5-5-己烷二醇己烷二醇 酚类酚类甲酚、六氯酚甲酚、六氯酚 其他其他石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、环氧石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、环氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯

11、、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-1-甲基甲基- -4 4苯基苯基-1-1，2 2，3 3，6 6四氢吡啶、兴奋性氨基酸、磷酸三邻四氢吡啶、兴奋性氨基酸、磷酸三邻甲苯酯甲苯酯26不同毒物作用于不同位点不同毒物作用于不同位点27神经元病变神经元病变神经元神经元NormalNeuronopathy AxonopathyMyelinopathy Transmission 轴突轴突突触突触髓鞘髓鞘28神经毒作用神经毒作用 神经毒性神经毒性(neurotoxicity)(neurotoxicity)是指外源性的物理、是指外源性的物理、化学或生物因素引起

12、的生物体神经系统功能化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。或结构损害的能力。神经系统损伤神经系统损伤结构改变结构改变功能改变功能改变行为改变行为改变29 结构改变结构改变 毒物作用后神经组织的细胞、轴索、髓鞘及细胞内超微毒物作用后神经组织的细胞、轴索、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变结构发生的病理改变 缺氧性损害缺氧性损害 中枢神经系统对缺氧最为敏感，很多毒物可通过引起大中枢神经系统对缺氧最为敏感，很多毒物可通过引起大脑缺氧而导致大脑器质性损伤脑缺氧而导致大脑器质性损伤 毒物特异性损害毒物特异性损害 中枢神经系统特异性损害、周围神经系统特异性损害、中枢神经系统特异性损害、周

13、围神经系统特异性损害、中枢周围混合型损伤中枢周围混合型损伤神经毒作用神经毒作用损害类型损害类型30 单纯性大脑缺氧单纯性大脑缺氧 吸入高浓度二氧化碳、氮气、甲烷等吸入高浓度二氧化碳、氮气、甲烷等 呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹 神经肌肉阻断剂箭毒碱神经肌肉阻断剂箭毒碱 血红蛋白携氧能力损失血红蛋白携氧能力损失COCO、亚硝酸盐、氨基苯和硝基化合物亲血红蛋白毒物、亚硝酸盐、氨基苯和硝基化合物亲血红蛋白毒物 细胞毒性缺氧细胞毒性缺氧 即供氧、供血充足但细胞能量代谢过程被阻断即供氧、供血充足但细胞能量代谢过程被阻断 氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈 供血不足引起缺血性缺

14、氧供血不足引起缺血性缺氧 影响心脏骤停的毒物或急性中毒合并心力衰竭影响心脏骤停的毒物或急性中毒合并心力衰竭缺氧性损害缺氧性损害31毒物特异性损害毒物特异性损害 汞及其有机化合物汞及其有机化合物情绪不稳、易激动、思维混乱、震颤、弱视、听力丧失、情绪不稳、易激动、思维混乱、震颤、弱视、听力丧失、共济失调、瘫痪共济失调、瘫痪 锰锰类似帕金森病和运动障碍类似帕金森病和运动障碍 孕妇使用可卡因孕妇使用可卡因婴儿神经系统对外界刺激的反应和认知能力均有下降婴儿神经系统对外界刺激的反应和认知能力均有下降 兴奋性氨基酸等神经递质类毒物、铝、有机溶剂等兴奋性氨基酸等神经递质类毒物、铝、有机溶剂等中枢神经系统损伤中

15、枢神经系统损伤 周围神经系统特异性损伤毒物有机磷、丙烯酰胺、周围神经系统特异性损伤毒物有机磷、丙烯酰胺、正己烷、氯丙烯、铅、砷、二硫化碳等正己烷、氯丙烯、铅、砷、二硫化碳等不同程度的感觉和运动功能障碍不同程度的感觉和运动功能障碍32铅中毒铅中毒智力低下、铅中毒性脑病智力低下、铅中毒性脑病33 常以铅尘的形式大量摄入常以铅尘的形式大量摄入 吸入的铅尘附在呼吸道粘膜上吸入的铅尘附在呼吸道粘膜上 成人可以通过吐痰排出去大部分成人可以通过吐痰排出去大部分 而儿童由于发育不成熟，形不成这而儿童由于发育不成熟，形不成这种反应，就全吸收入种反应，就全吸收入 铅中毒：儿童铅中毒：儿童 成年人成年人3030多倍

16、多倍 儿童对铅毒损害作用十分敏儿童对铅毒损害作用十分敏感感 血脑屏障发育不完善、通透性血脑屏障发育不完善、通透性大，血铅容易透过血脑屏障大，血铅容易透过血脑屏障在相同条件下通过血脑屏障的在相同条件下通过血脑屏障的铅量，小儿是成人的铅量，小儿是成人的1818倍倍34胎儿酒精综合症胎儿酒精综合症 孕妇大量饮酒引起孕妇大量饮酒引起fetal alcohol syndromefetal alcohol syndrome，FASFAS发病率占母亲饮酒过度所生儿童的发病率占母亲饮酒过度所生儿童的2020一一4343 每天饮酒量相当于每天饮酒量相当于5050毫升纯酒精以上者胎儿死亡率为毫升纯酒精以上者胎儿死

17、亡率为2.552.55 每天饮量相当于每天饮量相当于3030毫升纯酒精可致流产毫升纯酒精可致流产 此综合征在出生前即形成此综合征在出生前即形成FASFAS的主要特征为的主要特征为(Garren,1978)(Garren,1978) 中枢神经系统功能障碍：头小、智力迟缓、注意力差、胆小、脑子变中枢神经系统功能障碍：头小、智力迟缓、注意力差、胆小、脑子变小及脑畸形、白痴、脑电图可见异常波形等小及脑畸形、白痴、脑电图可见异常波形等 发育障碍：出生时身高、体重、头围等较正常胎儿低，生后发育迟缓发育障碍：出生时身高、体重、头围等较正常胎儿低，生后发育迟缓 特殊面容：前额突起，眼裂短、低鼻梁、短鼻子、小下

18、颌及脸中部扁特殊面容：前额突起，眼裂短、低鼻梁、短鼻子、小下颌及脸中部扁平；此外，还可见鼻唇沟不明显、上嘴唇狭窄、上眼睑下垂、斜视等平；此外，还可见鼻唇沟不明显、上嘴唇狭窄、上眼睑下垂、斜视等 35 功能改变功能改变 是在神经毒物引起神经细胞的结构和生化改变的基础上是在神经毒物引起神经细胞的结构和生化改变的基础上而引起感觉、运动功能紊乱而引起感觉、运动功能紊乱 行为改变行为改变 是中枢神经系统的综合功能改变是中枢神经系统的综合功能改变 比较敏感的指标，往往在器质性病变发生前比较敏感的指标，往往在器质性病变发生前 神经毒物可引起脑的各种精神活动能力改变，由于这些神经毒物可引起脑的各种精神活动能力

19、改变，由于这些精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷 这些改变可用行为毒理学方法检查。这些改变可用行为毒理学方法检查。神经毒作用引起的改变神经毒作用引起的改变36神经毒性作用的特点神经毒性作用的特点 神经毒性表现可随年龄的增长有所不同神经毒性表现可随年龄的增长有所不同如铅中毒（血如铅中毒（血- -脑屏障发育）脑屏障发育） 神经系统损伤常持续存在神经系统损伤常持续存在 有些神经细胞最初是过量存在的，因此对损伤具有一定的缓有些神经细胞最初是过量存在的，因此对损伤具有一定的缓冲作用。这种细胞过量存在的结果可能会使毒物的作用呈现冲作用。这种细胞

20、过量存在的结果可能会使毒物的作用呈现一个阈值，或呈现非线性的剂量一个阈值，或呈现非线性的剂量- -反应关系。反应关系。 神经毒性可表现为进行性，轻微的功能损伤也可能变得异常神经毒性可表现为进行性，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。难以确定损伤的起始时刻。发育中的神经系统对某些严重。难以确定损伤的起始时刻。发育中的神经系统对某些类型的损害非常敏感，而对某些早期损害，其后果可能在神类型的损害非常敏感，而对某些早期损害，其后果可能在神经系统成熟以后或成年后才能显现出来。经系统成熟以后或成年后才能显现出来。 某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系

21、统可产生不同的反应。同的反应。 神经毒性通常是联合作用的结果。神经毒性通常是联合作用的结果。37神经毒性作用机制神经毒性作用机制 神经递质与神经毒性神经递质与神经毒性 通道与神经毒性通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性细胞骨架与神经毒性38神经递质与神经传导神经递质与神经传导39轴突轴突树突树突5-羟色胺囊泡羟色胺囊泡40影响神经递质与神经传导影响神经递质与神经传导 黑寡妇毒素黑寡妇毒素(latrotoxin)(latrotoxin)最强的脊椎动物神经递质释放激动剂之一，可引起囊泡内的神最强的脊椎动物神经

22、递质释放激动剂之一，可引起囊泡内的神经递质暴发性非特异释放，随之破坏神经末梢经递质暴发性非特异释放，随之破坏神经末梢 可卡因和它的同类物可卡因和它的同类物抑制多巴胺和其它单胺的突触重吸收提高突触间隙多巴胺浓度抑制多巴胺和其它单胺的突触重吸收提高突触间隙多巴胺浓度 乙醇乙醇影响儿茶酚胺类递质释放、吸收和代谢，并刺激影响儿茶酚胺类递质释放、吸收和代谢，并刺激GABAGABA受体活性受体活性 肉碱毒素肉碱毒素阻断神经肌肉接头处的神经递质乙酰胆碱的释放阻断神经肌肉接头处的神经递质乙酰胆碱的释放迟缓性瘫痪迟缓性瘫痪 破伤风毒素破伤风毒素阻断脊髓抑制性神经元产生的氨基酸类神经递质释放，导致肌阻断脊髓抑制性

23、神经元产生的氨基酸类神经递质释放，导致肌肉强直，进一步发展为致死性僵硬和痉挛性抽搐肉强直，进一步发展为致死性僵硬和痉挛性抽搐41Organophosphate (OP)Blocks function of cholinesteraseIncreases levels of acetylcholine,an important neurotransmitterAffecting: *Nerve impulse transmission*Brain growth and development有机磷杀虫剂神经毒性机制有机磷杀虫剂神经毒性机制42Normal Functions of Acetylc

24、holine & Acetylcholinesterase ACh Choline AChE + Acetate Transmits nerve impulse across synapse Morphogen in developing brain affecting: cell division differentiation Neurite growth synaptogenesis apoptosis ACh Choline AChE + Acetate Transmits nerve impulse across synapse Morphogen in developing bra

25、in affecting: cell division differentiation Neurite growth synaptogenesis apoptosis ACh Choline AChE + Acetate Transmits nerve impulse across synapse Morphogen in developing brain affecting: cell division differentiation Neurite growth synaptogenesis apoptosis ACh Choline AChE + Acetate Transmits ne

26、rve impulse across synapse Morphogen in developing brain affecting: cell division differentiation Neurite growth synaptogenesis apoptosis 43通道与神经毒性通道与神经毒性 CaCa2+2+通道通道在神经和肌肉活动中（包括神经递质和激素释放、动作电位的在神经和肌肉活动中（包括神经递质和激素释放、动作电位的生成和兴奋性收缩偶联等）发挥着重要作用，因此是许多治疗生成和兴奋性收缩偶联等）发挥着重要作用，因此是许多治疗药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。传统上将

27、电压药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。传统上将电压依赖性依赖性CaCa2+2+通道分为四型，即通道分为四型，即T-T-型、型、L-L-型、型、N-N-型和型和P-P-型型 杀虫剂胺菊酯杀虫剂胺菊酯阻断成神经细胞瘤细胞和窦房结细胞的阻断成神经细胞瘤细胞和窦房结细胞的T-T-型型CaCa2+2+通道通道 辛醇辛醇选择性阻断下橄榄体神经元选择性阻断下橄榄体神经元T-T-型型CaCa2+2+通道，在成神经细胞通道，在成神经细胞瘤细胞中阻断瘤细胞中阻断T-T-型和型和L-L-型型CaCa2+2+通道通道 铅铅一种较强的一种较强的N-N-型型CaCa2+2+通道非选择性阻断物通道非选择性阻断物44

28、ReceptorLigandCell MembraneSignal ProteinPositive ResponseOutside CellInside CellLigand binds to receptor132Normal Receptor-Ligand Interaction 受体受体也常能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应也常能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应 毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用 毒物分子阻断内源性配基的作用（即拮抗作用）毒物分子阻断内源性配基的作用（即拮抗作用） 毒物可能对受体产生变构效应毒物可能对受体产生变构

29、效应如有些毒物不是结合于内源性配基的同一位点，而是结如有些毒物不是结合于内源性配基的同一位点，而是结合于生物大分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化合于生物大分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化而影响受体与神经递质的结合。而影响受体与神经递质的结合。受体与神经毒性受体与神经毒性45Toxicant1ToxicantinactivatesreceptorNo Response32Inactivation of Receptor by Toxicant46细胞信号转导与神经毒性细胞信号转导与神经毒性 神经毒物可引起胞外神经毒物可引起胞外CaCa2+2+升高升高引发兴奋性氨基酸神经毒性引发兴奋性氨

30、基酸神经毒性47神经胶质细胞与神经毒性神经胶质细胞与神经毒性 星型胶质细胞星型胶质细胞联系中枢神经系统与免疫系统的纽带联系中枢神经系统与免疫系统的纽带在许多神经毒性损伤中既有防御作用又有促进作用在许多神经毒性损伤中既有防御作用又有促进作用 研究发现星型胶质细胞在兴奋性神经递质谷氨酸代谢中具研究发现星型胶质细胞在兴奋性神经递质谷氨酸代谢中具有重要作用，在中枢神经系统谷氨酸稳态中起重要作用有重要作用，在中枢神经系统谷氨酸稳态中起重要作用星型胶质细胞还可直接引起中枢神经系统损伤星型胶质细胞还可直接引起中枢神经系统损伤 星型胶质细胞中的谷氨酸星型胶质细胞中的谷氨酸- -谷氨酰胺通路是脑组织中谷氨酸谷氨

31、酰胺通路是脑组织中谷氨酸递质的微型储备库，其肿胀会引起递质释放递质的微型储备库，其肿胀会引起递质释放48细胞骨架与神经毒性细胞骨架与神经毒性 细胞骨架是轴浆运输本身所固有的结构成分细胞骨架是轴浆运输本身所固有的结构成分也是一个神经毒性的易感位点也是一个神经毒性的易感位点秋水仙碱秋水仙碱 阻止微管形成阻止微管形成 破坏轴浆运输破坏轴浆运输49神经毒理学研究方法神经毒理学研究方法50神经学检查神经学检查 脑神经脑神经 运动功能检查运动功能检查 反射性检查反射性检查 步态异常检查步态异常检查（通常提示神经毒性作用部位）（通常提示神经毒性作用部位）51形态学检查形态学检查 神经元胞体神经元胞体 神经元

32、核周体神经元核周体 轴突的近端或远端轴突的近端或远端 髓鞘髓鞘 星型胶质细胞星型胶质细胞 内皮细胞内皮细胞肉眼和光学显微镜，观察基本病变肉眼和光学显微镜，观察基本病变在解剖学水平，确定毒性作用的精确部位在解剖学水平，确定毒性作用的精确部位同时采用细胞学、神经组织化学和电镜超微结构水平的同时采用细胞学、神经组织化学和电镜超微结构水平的检查有助于神经病变的诊断及作用机理的了解检查有助于神经病变的诊断及作用机理的了解52电生理检查电生理检查 外周神经外周神经运动神经传导速度的测定、感觉神经传导速度和动作电运动神经传导速度的测定、感觉神经传导速度和动作电位测定、慢纤维传导速度的测定等位测定、慢纤维传导

33、速度的测定等 肌电图肌电图将电极探针插入肌肉，在静息和肌肉收缩时，记录和检将电极探针插入肌肉，在静息和肌肉收缩时，记录和检查肌肉的电查肌肉的电活动活动 神经毒性作用神经毒性作用可表现为异常的插入性活动；静息肌肉的自发性电活动；可表现为异常的插入性活动；静息肌肉的自发性电活动；随意性肌肉收缩期间，运动单位出现干扰图形随意性肌肉收缩期间，运动单位出现干扰图形用电生理学检查药物所致的病理生理变化，持别是对了用电生理学检查药物所致的病理生理变化，持别是对了解药物对神经系统的起始作用有一定意义。解药物对神经系统的起始作用有一定意义。53Average event-related potential (E

34、RP) wave Recorded in response to a target stimulus (blue line) and nontarget stimulus (red line) Target stimuli are those that require the subject to respond in some way54生化检查生化检查 糖代谢过程中涉及的酶系统糖代谢过程中涉及的酶系统 蛋白质合成蛋白质合成 亚细胞结构亚细胞结构 髓鞘成分髓鞘成分 神经系统特殊位点的神经递质水平神经系统特殊位点的神经递质水平 通过使用促效剂和拮抗剂，观察神经递质受通过使用促效剂和拮抗剂，观察

35、神经递质受体的结合情况。体的结合情况。55学习及记忆的评价方法学习及记忆的评价方法5657Y Y型迷宫型迷宫58小鼠跳台仪小鼠跳台仪59小鼠避暗仪小鼠避暗仪60穿梭箱穿梭箱61水迷宫自动纪录仪水迷宫自动纪录仪62运动功能的评价办法运动功能的评价办法 人的神经行为评价人的神经行为评价 动物的运动功能评价动物的运动功能评价活动度测定活动度测定 转棒实验转棒实验运动协调运动协调 游泳耐力实验游泳耐力实验 倒挂网格实验倒挂网格实验震颤测定震颤测定63人的神经行为功能评价方法人的神经行为功能评价方法64ObjectAssemblyBlock DesignWAIS-R Subtests韦氏成人智力量表韦氏

36、成人智力量表Digit Symbol656667利用计算机的神经行为评价系统利用计算机的神经行为评价系统 19861986年年LetzLetz和和BakerBaker又提出可携带的一组测试组合（又提出可携带的一组测试组合（NESNES）此测试组合共此测试组合共1717项，其中包括项，其中包括WHOWHO的的NCTBNCTB组合测试中的组合测试中的5 5项项 NESNES为计算机神经行为评价系统，特点为计算机神经行为评价系统，特点标准化、高效率。计算机所给予受试者的刺激均等且准确，并可立标准化、高效率。计算机所给予受试者的刺激均等且准确，并可立即提供部分结果，客观，可定量即提供部分结果，客观，可

37、定量测试由计算机程序控制，避免人为的偏倚所致系统误差。出现问题测试由计算机程序控制，避免人为的偏倚所致系统误差。出现问题可及时反馈可及时反馈( (如受试者操作不当或出现错误时可及时改正如受试者操作不当或出现错误时可及时改正) )，可依需，可依需要选择、调整测试组合要选择、调整测试组合NESNES与与NCTBNCTB手工测试与其他程序手工测试比较，重现性较稳定，灵敏手工测试与其他程序手工测试比较，重现性较稳定，灵敏度及可比性与度及可比性与NCTBNCTB所反映的神经行为功能基本一致。所反映的神经行为功能基本一致。 最后，无论是最后，无论是WHOWHONCTBNCTB、FIOHFIOH还是还是NESNES均存在一定的局限性均存在一定的局限性68Research Approach (US FDA)69KOREAN