药剂学：第二十一章 经皮给药制剂

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1、2022-3-1透皮制剂1第二十一章第二十一章 经皮给药制剂经皮给药制剂 （TDDS）2022-3-1透皮制剂2l 概述：概述：经皮传递系统经皮传递系统 （TDDS）、特点、皮肤基）、特点、皮肤基 本生理结构与吸收途径、本生理结构与吸收途径、 TDDS分类分类l 经皮吸收制剂的研究：经皮吸收制剂的研究：影响影响 吸收因素、剂型因素与药物性质、吸收因素、剂型因素与药物性质、 经皮吸收促进剂、经皮吸收促进剂、经皮吸收新技经皮吸收新技 术、术、经皮制剂研究内容经皮制剂研究内容l 经皮制剂的制备：经皮制剂的制备：膜材的加膜材的加 工和改性、制备工艺流程、工和改性、制备工艺流程、高分子高分子 材料材料l

2、 质量控制质量控制l 经皮传递系统经皮传递系统（TDDS）l 经皮吸收促进经皮吸收促进 剂剂、经皮吸收新 技术、经皮制经皮制剂剂 研究内容研究内容l 质量控制质量控制二十一章二十一章 经皮给药制剂（经皮给药制剂（key points）2022-3-1透皮制剂3n经经皮传递系统皮传递系统或称经皮治疗制剂经皮治疗制剂（transdermal drug delivery system, transdermal therapeutic system, 简称TDDS, TTS）系指经皮肤敷贴方式用药，系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环药物由皮肤吸收进入全身血液循环(blood cir

3、culation)并达到有效血药浓度、实现疾并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂病治疗或预防的一类制剂。l这这类制剂在欧美国家称之为贴剂（patch）/在国内多定名为贴片近十年来，TDDS是医药领域热点研究和开发内容l 什么是什么是TDDS? 第一节第一节 概概 述述2022-3-1透皮制剂4透皮给药系统（透皮给药系统（TDDS）研究的重要课题研究的重要课题寻找新的透皮促渗剂寻找新的透皮促渗剂透皮技术透皮技术新型透皮给药载体新型透皮给药载体2022-3-1透皮制剂5一、一、TDDS的发展与特点的发展与特点l1974年美国第一个上市东年美国第一个上市东 莨菪碱贴剂现已有数十个莨菪碱贴

4、剂现已有数十个 品种面世硝酸甘油品种面世硝酸甘油TDDS 一上市，销售额就从一上市，销售额就从1000 万扩大到万扩大到2.12亿美元。亿美元。研究主要集中在研究主要集中在心血管药物心血管药物避孕药避孕药尿失禁药尿失禁药激素类激素类止吐药止吐药抗晕动药抗晕动药组方组方增加透皮速率增加透皮速率增加药物透皮量增加药物透皮量2022-3-1透皮制剂6l 为了使更多的药物特别是一些亲为了使更多的药物特别是一些亲 水性较强及分子量较大的药物水性较强及分子量较大的药物 （如多肽及蛋白质药物）能经皮（如多肽及蛋白质药物）能经皮 肤给药，肤给药，TDDS研究的极为重要研究的极为重要 内容就是寻找改进药物透过皮

5、肤内容就是寻找改进药物透过皮肤 屏障的有效方法屏障的有效方法如选择或合成如选择或合成 新的渗透促进剂新的渗透促进剂(panetration enhencers)，研究皮肤透过能，研究皮肤透过能 力强的药物载体，使用电流导入力强的药物载体，使用电流导入 药物以及超声波药物以及超声波(ultrasonic wave)或激光技术或激光技术(laser technique)的应用等。的应用等。寻找改进药物透过皮肤寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法屏障的有效方法选择或合成新的渗透选择或合成新的渗透促进促进剂剂研究皮肤透过能力强的研究皮肤透过能力强的药物载体药物载体2022-3-1透皮制剂7l国国内对内对

6、TDDS的研究和开发的研究和开发 始于始于80年代初已有硝酸甘年代初已有硝酸甘 油油TDDS、东莨菪碱、东莨菪碱TDDS， 可乐定可乐定TDDS等获准生产等获准生产 并对多种药物进行了研究，并对多种药物进行了研究， 同时对硅酮压敏胶、微孔控同时对硅酮压敏胶、微孔控 释膜、贴剂成型机、渗透促释膜、贴剂成型机、渗透促 进剂透皮促进机理等相关研进剂透皮促进机理等相关研 究工作进行了探讨但究工作进行了探讨但 TDDS的研究仍是十分紧迫的研究仍是十分紧迫 和重要的任务和重要的任务目前研究的透皮目前研究的透皮给药载体有给药载体有纳米粒纳米粒混合胶束混合胶束脂质体脂质体环糊精包合物环糊精包合物微乳微乳包括研

7、究：包括研究：制剂本身的特殊设计原理制剂本身的特殊设计原理载体经皮肤输送药物的机理载体经皮肤输送药物的机理（融合、穿透、扩散、释放）（融合、穿透、扩散、释放）2022-3-1透皮制剂8uTDDS具有以下特点：具有以下特点：（1 1）避免口服给药可能发生的肝首过）避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，药物可长时间持续扩散进入血液循环药物可长时间持续扩散进入血液循环例如硝酸甘油，用口服给药，例如硝酸甘油，用口服给药，9090的药物被肝破坏，舌下给药维持时间的药物被肝破坏，舌下给药维持时间很短，而很短，而TDDSTDDS则至少维持则至少维持24h

8、24h有效治疗；有效治疗； （2 2）维持恒定的血药浓度或生理效应，）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用一般剂型很难避免血药浓度副作用一般剂型很难避免血药浓度峰谷现象，而峰谷现象，而TDDSTDDS不会出现明显变化；不会出现明显变化； 特点特点避免首过效应避免首过效应维持恒定血药浓度维持恒定血药浓度改善患者用药顺应性改善患者用药顺应性自主给药自主给药2022-3-1透皮制剂9（3）延长作用时间，减少用药次数，改）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性善患者用药顺应性(compliance)一般一般情况下，口服缓释或控释制

9、剂，有效作情况下，口服缓释或控释制剂，有效作用时间不会超过用时间不会超过24h，与之相比，与之相比，TDDS1次给药维持有效作用时间均在次给药维持有效作用时间均在1d以上，以上，有些可在有些可在7d以上；以上；（4）患者可自主给药，减少个体间差异）患者可自主给药，减少个体间差异(interindividual variation)和个体内差和个体内差异异(intraindividual variation)。2022-3-1透皮制剂10l但但TDDS也有也有局限性局限性大多药大多药 物透过皮肤该屏障的速度都物透过皮肤该屏障的速度都 很小，一般给药几小时才起很小，一般给药几小时才起 效且大多数药

10、物不能达到效且大多数药物不能达到 有效治疗浓度，如何促进药有效治疗浓度，如何促进药 物吸收是解决物吸收是解决TDDS的关键的关键 问题另外问题另外TDDS生产工艺生产工艺 和条件也较复杂和条件也较复杂 局限性局限性速度慢速度慢起效慢起效慢难吸收难吸收2022-3-1透皮制剂112022-3-1透皮制剂12（一）皮肤的基本生理结构（一）皮肤的基本生理结构l从从TDDS研制考虑将其分为四个主研制考虑将其分为四个主 要的层次：角质层、生长表皮、真皮和要的层次：角质层、生长表皮、真皮和 皮下脂肪组织角质层和生长表皮合称皮下脂肪组织角质层和生长表皮合称 表皮（表皮（epidermis)l 见图见图181

11、人体皮肤的基本生理结构人体皮肤的基本生理结构角质层角质层生长表皮生长表皮真皮真皮皮下脂肪组织皮下脂肪组织二、皮肤的基本生理结构与吸收途径2022-3-1透皮制剂132022-3-1透皮制剂142022-3-1透皮制剂15 1、角质层、角质层 l 人人体皮肤角质层（体皮肤角质层（stratum corneum）厚约）厚约15152020m m，与体外环境直接接触由无生命活性，与体外环境直接接触由无生命活性的多层扁平角质细胞形成，角质细胞膜为脂质、的多层扁平角质细胞形成，角质细胞膜为脂质、蛋白质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联蛋白质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构而成为外来物质渗透的屏

12、障一般来说，对结构而成为外来物质渗透的屏障一般来说，对于脂溶性较强的药物，其屏障作用相对较小，主于脂溶性较强的药物，其屏障作用相对较小，主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程；要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程；而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过。则较难透过。 2、生长表皮（、生长表皮（viable epidermis） l 处处于角质层和真皮之间，厚度约于角质层和真皮之间，厚度约5050100um100um系系由活细胞组成，细胞膜为类脂双分子层结构细由活细胞组成，细胞膜为类脂双分子层结构细胞内主要是水性蛋白质溶液，水份

13、含量约占胞内主要是水性蛋白质溶液，水份含量约占9090，药物较容易通过但可能成为脂溶性药物的渗透药物较容易通过但可能成为脂溶性药物的渗透屏障屏障。2022-3-1透皮制剂16 3、真皮和皮下组织（、真皮和皮下组织（hypodermis） l真真皮（dermis）厚度约20003000um系由纤维蛋白形成的疏 松结缔组织，含水量约30因为在该组织中分布有丰富的毛细血 管、毛细淋巴管、毛囊和汗腺从表皮转运至真皮的药物可迅速向 全身转移而不形成屏障但一些脂溶性较强的药物，可能在该层组 织的脂质中积累。n 皮下组织是一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔， 一般不成为药物吸收屏障一般不成为药物

14、吸收屏障。 4、皮肤附属器、皮肤附属器 l 包包括汗腺、毛囊、皮脂腺三者从皮肤表面一支到达真皮层底部括汗腺、毛囊、皮脂腺三者从皮肤表面一支到达真皮层底部 其总面积不足于皮肤表面积的其总面积不足于皮肤表面积的1，多数情况下不成为主要吸收，多数情况下不成为主要吸收 途径途径 。但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。大分子药物以及离子型药物可能大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运经由这些途径转运2022-3-1透皮制剂172022-3-1透皮制剂182022-3-1透皮制剂19（二）药物在皮肤内的转移（二）药物在皮肤内的转移n 药物透

15、过皮肤吸收进入体循环药物透过皮肤吸收进入体循环 主要经过两种途径：主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真、透过角质层和表皮进入真 皮，扩散进入毛细血管，转移皮，扩散进入毛细血管，转移 至体循环至体循环这是药物经皮吸收的主这是药物经皮吸收的主 要途径角质层细胞间是类脂质分要途径角质层细胞间是类脂质分 子形成的多层脂质双分子层药物子形成的多层脂质双分子层药物 的经皮吸收主要是通过皮肤表面的的经皮吸收主要是通过皮肤表面的 药物浓度与皮肤深层中的药物浓度药物浓度与皮肤深层中的药物浓度 之差以被动扩散的方式进行转运之差以被动扩散的方式进行转运药物透过皮肤吸收药物透过皮肤吸收进入体循环主要经进入体

16、循环主要经过两种途径过两种途径（1）透过角质层和表皮）透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入真皮，扩散进入毛细血管这是进入毛细血管这是主要途径主要途径（2）通过毛囊、皮脂腺和）通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官汗腺等附属器官吸收次要途径吸收次要途径作用可被忽略作用可被忽略2022-3-1透皮制剂20（1）制剂中的药物橡胶制成转移；）制剂中的药物橡胶制成转移；（2）药物在角质层扩散；）药物在角质层扩散；（3）由角质层向下层组织转移；）由角质层向下层组织转移；（4）在生长表皮和真皮中扩散；）在生长表皮和真皮中扩散；（5）被真皮上部的毛细血管吸收；）被真皮上部的毛细血管吸收；（6）向体循环转移。）向体循环

17、转移。l 在在整个渗透过程中含有类脂质的角质层其整个渗透过程中含有类脂质的角质层其 主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高 越易透过皮肤。越易透过皮肤。药物的脂药物的脂溶性越高溶性越高越易透过越易透过皮肤皮肤l 药物通过角质层经皮吸收的全过程有：药物通过角质层经皮吸收的全过程有：2022-3-1透皮制剂212、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等 附属器官吸收附属器官吸收。药物在吸收初期 首先通过皮肤附属器官吸收，当药物 通过角质层途径到达血液循环，药物 的经皮吸收达稳态水平时，附属器官 途径的作用可被忽略。l对对于离子型药物及水溶性大分子，

18、于离子型药物及水溶性大分子， 由于在角质层中的透过速率很慢，难由于在角质层中的透过速率很慢，难 以通过含有类脂质的角质层，因此对以通过含有类脂质的角质层，因此对 这些物质来说附属器官是主要的吸收这些物质来说附属器官是主要的吸收 途径途径经皮离子导入过程中，皮肤附经皮离子导入过程中，皮肤附 属器使粒子性药物透过皮肤吸收的主属器使粒子性药物透过皮肤吸收的主 要通道要通道离子型药物离子型药物及水及水溶性大分子溶性大分子附附属器官是主要的属器官是主要的吸收途径吸收途径2022-3-1透皮制剂22三、经皮吸收制剂的分类l根据生产及临床应用现状，可大 致分为以下四类：（一）膜控释型（一）膜控释型 (mem

19、brane-moderated type)（二）粘胶分散型（二）粘胶分散型 (adhesive dispersion-type)（三）骨架扩散型（三）骨架扩散型 (matrix diffusion- type)（四）微贮库型（四）微贮库型 (microreservoir-type)2022-3-1透皮制剂23膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)的基本的基本构造：（见教科书构造：（见教科书P427图图183）主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。（一）

20、膜控释型2022-3-1透皮制剂24l背背衬层衬层(back-lining layer)通常以 软铝塑材料或不透性塑料薄膜如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚脂等制备;l药药物贮库物贮库(storeroom,reservoir)可可 采用多种方法和多种材料制备如将采用多种方法和多种材料制备如将 药物分散在聚异丁烯压敏胶中涂布而药物分散在聚异丁烯压敏胶中涂布而 成，也可混悬在对膜不渗透的粘稠流成，也可混悬在对膜不渗透的粘稠流 体如硅油或半固体软膏基质中，或直体如硅油或半固体软膏基质中，或直 接将药物溶解在适宜溶剂中等；接将药物溶解在适宜溶剂中等；l控控释膜释膜(controlled-release film

21、)是 由聚合物材料加工而成的微孔膜或无 孔膜如乙烯醋酸乙烯共聚物、聚 丙烯都是较常用的一种膜材；l粘粘附层附层(adhesive layer)可应用各 种压敏胶如硅橡胶类或丙烯酸类或 聚异丁烯类。背衬层背衬层(back-lining layer) 药物贮库药物贮库storeroom,reservior控释膜控释膜(controlled-release film)粘附层粘附层(adhesive layer)2022-3-1透皮制剂25膜控释型制备流程制备流程药物粉末药物粉末基质基质混合或溶解混合或溶解药物贮库材料药物贮库材料铝箔铝箔压敏胶压敏胶控释膜控释膜膜复层材料膜复层材料涂布涂布热合或黏合热

22、合或黏合切割切割 包装包装 雌二醇雌二醇Estraderm 硝酸甘油硝酸甘油Transderm-Nitro 芬太尼芬太尼Durogesic加防黏层加防黏层 2022-3-1透皮制剂262022-3-1透皮制剂27l 粘胶分散型粘胶分散型（adhesive dispersion- type TDDS）的药库层及控释层均由压）的药库层及控释层均由压 敏较组成。敏较组成。l 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮 库均匀涂布在不渗透背衬层上为增库均匀涂布在不渗透背衬层上为增 强压敏胶与背衬层之间的粘结强渡强压敏胶与背衬层之间的粘结强渡 (adhesive strengt

23、h)，通常先用空白压，通常先用空白压 敏胶先行涂布在背衬层上，然后复以含敏胶先行涂布在背衬层上，然后复以含 药胶，在含药胶层上再复以具有控释能药胶，在含药胶层上再复以具有控释能 力的胶层。力的胶层。l 为保证恒定给药速度，可将粘胶层分散为保证恒定给药速度，可将粘胶层分散 系统的药库按适宜浓度梯度系统的药库按适宜浓度梯度(suitable concentration gradient)制备成多层含制备成多层含 不同药量及致孔剂（不同药量及致孔剂（punching agent)的的 压敏胶层。压敏胶层。见图见图184（二）粘胶分散型2022-3-1透皮制剂282022-3-1透皮制剂29黏胶控释型

24、制备流程制备流程药物贮库材料药物贮库材料裱背材料裱背材料压敏胶压敏胶致孔剂致孔剂控释压敏胶控释压敏胶热合或黏合热合或黏合切切 割割 包包 装装 硝酸甘油硝酸甘油Deponit 尼古丁尼古丁nicorette加防黏层加防黏层 药物药物 混合、涂布混合、涂布2022-3-1透皮制剂30（matrix diffusion type）l将将药物均匀分散药物均匀分散(uniform dispersion)或溶解在或溶解在 疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面 积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层(pressure sen

25、sitive adhesive layer)、背衬层、背衬层(back-lining layer)及防粘层及防粘层(adhesion-proof layer)复合即成为复合即成为 骨架扩散型骨架扩散型（matrix-diffusion type TDDS）。 见图见图185（三）骨架扩散型2022-3-1透皮制剂312022-3-1透皮制剂32骨架扩散型制备流程制备流程药物药物水溶性骨架材料水溶性骨架材料混合或溶解混合或溶解凝胶药库凝胶药库铝箔铝箔压敏胶压敏胶黏胶黏胶黏胶层黏胶层涂胶涂胶复合复合切割切割 包装包装 硝酸甘油硝酸甘油Nitro-Dur加防黏层加防黏层 分剂量分剂量 分割分割 20

26、22-3-1透皮制剂33n 微贮库型系统微贮库型系统（microreservoir-type TDDS）兼具膜控制型和骨架型的特）兼具膜控制型和骨架型的特 点。点。 其一般制备方法：其一般制备方法：n先先把药物分散在水溶性聚合物（如聚乙把药物分散在水溶性聚合物（如聚乙 二醇）的水溶液中，再将该混悬液均匀分二醇）的水溶液中，再将该混悬液均匀分 散在疏水性聚合物中，再高切变机械力散在疏水性聚合物中，再高切变机械力 (high shear mechanical force)下，使形下，使形 成微小的球形液滴成微小的球形液滴(sphere droplet)，然，然 后迅速交联后迅速交联(cross-l

27、inking)疏水聚合物分疏水聚合物分 子使之成为稳定的包含有球形液滴药库的子使之成为稳定的包含有球形液滴药库的 分散系统将此系统制成一定面积分散系统将此系统制成一定面积(area) 及厚度及厚度(thickness)之药膜，置于粘胶层之药膜，置于粘胶层 中心，加防粘层中心，加防粘层(adhesion-proof layer) 即得。即得。见图见图186兼具膜控制兼具膜控制型和骨架型型和骨架型的特点的特点（四）（四）微贮库型2022-3-1透皮制剂342022-3-1透皮制剂35微贮库控释型制备流程微贮库控释型制备流程药物、药物、PEG PEG 水水有机硅聚合物有机硅聚合物 交联剂、黏度调节剂

28、交联剂、黏度调节剂混合或聚合混合或聚合微型球状药库微型球状药库铝箔铝箔压敏胶压敏胶黏胶黏胶黏胶层黏胶层涂胶涂胶复合复合切割切割 包装包装 硝酸甘油硝酸甘油Nitrodisc加防黏层加防黏层 分剂量分剂量 分割分割 2022-3-1透皮制剂36一、影响药物经皮吸收的因素一、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用、皮肤的水合作用(hydration of skin)l角角质细胞能够吸收一定量的水分，自质细胞能够吸收一定量的水分，自 身发生膨胀和减低结构的致密程度身发生膨胀和减低结构的致密程度 水合使药物的渗透变得更容易角质水合使药物的渗透变得更容易角质 层含水量达层含

29、水量达50以上时，药物的渗透以上时，药物的渗透 性可增加性可增加510倍倍水合对水溶性药物水合对水溶性药物 的促进吸收作用较脂溶性药物显著。的促进吸收作用较脂溶性药物显著。u皮肤的水合作皮肤的水合作用用(hydration of skin)第二节 经皮吸收制剂的研究2022-3-1透皮制剂372 2、角质层的厚度、角质层的厚度( (thickness of stratum corneum) )l人体不同部位角质层的厚度不人体不同部位角质层的厚度不 同，大致的顺序为：同，大致的顺序为：l足底和手掌足底和手掌 腹部腹部 前臂前臂 背背 部部 前额前额 耳后和阴囊耳后和阴囊l不同药物的渗透可能有部位

30、选不同药物的渗透可能有部位选 择性如东莨菪碱择性如东莨菪碱TDDSTDDS的用药的用药 最佳部位在耳后，乙酰水杨酸最佳部位在耳后，乙酰水杨酸 对皮肤渗透性最大的部位是前对皮肤渗透性最大的部位是前 额额不同药物的渗不同药物的渗透可能有部位透可能有部位选择性选择性2022-3-1透皮制剂38l角角质层受损时其屏障功能也相应受破坏质层受损时其屏障功能也相应受破坏 如湿疹、溃疡或烧伤等创面上渗透有如湿疹、溃疡或烧伤等创面上渗透有 数倍至数十倍的增加如氢化可的松在数倍至数十倍的增加如氢化可的松在 正常皮肤其渗透量仅为给药量的正常皮肤其渗透量仅为给药量的1 12 2 ，而去除角质层后，渗透量增加至，而去除

31、角质层后，渗透量增加至 78789090l某某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣等使皮肤些皮肤病如硬皮病、牛皮癣等使皮肤 角质层致密，减少药物的渗透性随着皮角质层致密，减少药物的渗透性随着皮 肤温度的升高，药物的渗透速度也升肤温度的升高，药物的渗透速度也升 高。高。角质层受损时其角质层受损时其屏障功能也相应屏障功能也相应受破坏受破坏剂量小的药物要注剂量小的药物要注意药物过量中毒！意药物过量中毒！3、皮肤条件（、皮肤条件（condition of skin）2022-3-1透皮制剂394、皮肤的结合、皮肤的结合(combination)作作 用与代谢用与代谢(metabolism)作用作用l结结合作用是指

32、药物与皮肤蛋白质或脂质合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质 等的结合结合作用延长药物渗透的时等的结合结合作用延长药物渗透的时 滞，也可能在皮肤内形成药物的贮库药滞，也可能在皮肤内形成药物的贮库药 物与组织结合力愈强，其时滞和贮库的维物与组织结合力愈强，其时滞和贮库的维 持时间也愈长药物可在皮肤内酶的作用下持时间也愈长药物可在皮肤内酶的作用下 发生氧化作用发生氧化作用( (oxydation) )、水解作用、水解作用 ( (hydrolysis) )、结合作用（、结合作用（combination) ) 和还原作用和还原作用( (reduction) )等但皮肤内酶等但皮肤内酶 含量很低，血流量也仅为

33、肝脏的含量很低，血流量也仅为肝脏的7 7，而，而 TDDSTDDS的面积很小，代谢作用不会产生明显的面积很小，代谢作用不会产生明显 影响。影响。什么是结什么是结合作用？合作用？皮肤内酶含量很低，代谢作用皮肤内酶含量很低，代谢作用不会产生明显影响。不会产生明显影响。2022-3-1透皮制剂40（二）剂型因素与药物的性质 1、药物剂量和药物的浓度、药物剂量和药物的浓度 2、分子大小及脂溶性、分子大小及脂溶性 3、pH与与pKa 4、TDDS中药物的浓度中药物的浓度 5、熔点与热力学活度、熔点与热力学活度2022-3-1透皮制剂411、药物剂量和药物的、药物剂量和药物的 浓度浓度 n 一一般以剂量小

34、、作用强者较般以剂量小、作用强者较 为理想不超过为理想不超过1015mg 日剂量；半衰期短需要频日剂量；半衰期短需要频 繁给予的药物；常规口服或繁给予的药物；常规口服或 注射给药的药效不可靠或具注射给药的药效不可靠或具 有严重副作用的药物有严重副作用的药物什么类型药什么类型药物适合制备物适合制备为经皮吸收为经皮吸收制剂？制剂？2022-3-1透皮制剂42 2、分子大小及脂溶性、分子大小及脂溶性 l分分子量大于子量大于600的物质已较难通的物质已较难通 过角质层过角质层l熔熔点愈高的药物和水溶性或亲水点愈高的药物和水溶性或亲水 性药物，在角质层的渗透速率较性药物，在角质层的渗透速率较 低低l脂脂

35、溶性很强的药物，生长表皮和溶性很强的药物，生长表皮和 真皮的分配也可能会成为主要屏真皮的分配也可能会成为主要屏 障障l所所以用于经皮吸收的药物在水相以用于经皮吸收的药物在水相 或油相均有较大溶解度，而且在或油相均有较大溶解度，而且在 水及油中溶解度最好比较接近水及油中溶解度最好比较接近经皮吸收的药物：经皮吸收的药物：l 在水与油相中溶在水与油相中溶 解度如何？解度如何？l 分子量大于多少分子量大于多少 难通过角质层？难通过角质层？2022-3-1透皮制剂433、pH与与pKa n 离离子型药物一般不易透过角子型药物一般不易透过角 质层，而非解离型药物具有相质层，而非解离型药物具有相 对较高的渗

36、透性表皮内为弱对较高的渗透性表皮内为弱 酸性环境（酸性环境（pH为为4.25.6）, 真皮内真皮内pH为为7.4左右左右为什么离子型药为什么离子型药物不易通过角质物不易通过角质层？层？皮肤不能耐受皮肤不能耐受pH9以上的环境以上的环境2022-3-1透皮制剂44 4、TDDS中药物的浓度中药物的浓度 n 药药物在皮肤中的扩散是依物在皮肤中的扩散是依 赖于浓度梯度的被动扩散赖于浓度梯度的被动扩散 (passive diffusion) TDDS中药物的渗透速度与中药物的渗透速度与 药物浓度有关，提高药物药物浓度有关，提高药物 浓度，渗透速度也相应提浓度，渗透速度也相应提 高增加浓度的方法在低高增

37、加浓度的方法在低 浓度范围具有实际意义浓度范围具有实际意义药物在皮肤中药物在皮肤中扩散的方式如何？扩散的方式如何？2022-3-1透皮制剂45 5、熔点与热力学活度、熔点与热力学活度 l 熔点高的水溶性或亲水性的熔点高的水溶性或亲水性的 药物，在角质层的透过速率药物，在角质层的透过速率 较低通过透过膜的大部分较低通过透过膜的大部分 药物的稳态透过量（药物的稳态透过量（Jss） 与膜两侧的浓度梯度成正与膜两侧的浓度梯度成正 比，且其浓度梯度与透过膜比，且其浓度梯度与透过膜 脂质层中药物的溶解度成正脂质层中药物的溶解度成正 比。比。熔点与热力学熔点与热力学活度和药物透活度和药物透过皮肤的关系？过皮

38、肤的关系？2022-3-1透皮制剂46l药药物溶液在理想状态下，物溶液在理想状态下，溶解度的对数值溶解度的对数值 与熔点的倒数成正比与熔点的倒数成正比因此，因此，熔点低的药物熔点低的药物 易透过皮肤易透过皮肤但脂溶性很强的药物，生长表但脂溶性很强的药物，生长表 皮和真皮的分配也可能会称为主要屏障所皮和真皮的分配也可能会称为主要屏障所 以用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度以用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度 最好比较接近，而且无论在水相或油相均应最好比较接近，而且无论在水相或油相均应 有较大的溶解度。有较大的溶解度。l另另外，药物经皮吸收的速度依赖于外，药物经皮吸收的速度依赖于药物热药物热

39、力学活度力学活度，而其活度，而其活度在饱和状态下最大在饱和状态下最大因因 此在饱和溶液中，此在饱和溶液中，药物透过皮肤速度的增大药物透过皮肤速度的增大 与基质中的药物浓度成正比当达到饱和浓与基质中的药物浓度成正比当达到饱和浓 度以上时为定值，通过对药物进行修饰以增度以上时为定值，通过对药物进行修饰以增 大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过 量（量（Jss）。）。 熔点低的药物熔点低的药物易透过皮肤易透过皮肤热力学活度，在热力学活度，在饱和状态下最大，饱和状态下最大，药物透过皮肤速药物透过皮肤速度的增大度的增大2022-3-1透皮制剂472022-3-1透

40、皮制剂48二、二、TDDS中常用的经皮吸中常用的经皮吸收促进剂收促进剂l经经皮吸收促进剂皮吸收促进剂（penetration enhencers）是指那些能够降低药）是指那些能够降低药 物透过皮肤的阻力，加速药物穿透皮物透过皮肤的阻力，加速药物穿透皮 肤的物质肤的物质l理理想的渗透促进剂想的渗透促进剂：对皮肤无损害：对皮肤无损害 和刺激无药理活性无过敏性理和刺激无药理活性无过敏性理 化性质稳定与药物和材料有良好的化性质稳定与药物和材料有良好的 相容性相容性(consistancy,compatibility) 无反应性起效快，作用时间长无反应性起效快，作用时间长l但但在目前尚不存在这种理想的促

41、进在目前尚不存在这种理想的促进 剂剂 什么是经皮吸收促进剂？什么是经皮吸收促进剂？何为理想渗透促进剂？何为理想渗透促进剂？2022-3-1透皮制剂49（1）表面活性剂）表面活性剂阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；（2）有机溶剂类）有机溶剂类乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜及二乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜及二甲基甲酰胺甲基甲酰胺（3）月桂氮唑酮及其同系物）月桂氮唑酮及其同系物（4）有机酸、脂肪醇）有机酸、脂肪醇油酸、亚油酸及月桂醇油酸、亚油酸及月桂醇（5）角质保湿与软化剂）角质保湿与软化剂尿素、水杨酸及吡咯酮类尿素、水杨酸及吡咯酮类（6）萜烯类）

42、萜烯类薄荷醇、樟脑、柠檬烯等薄荷醇、樟脑、柠檬烯等目前应用的经皮吸收目前应用的经皮吸收促进剂有那几类？促进剂有那几类？l目前应用的经皮吸收促进剂有：2022-3-1透皮制剂501、表面活性剂、表面活性剂(surfactants)n本本身可身可渗入皮肤并可能与皮肤成分渗入皮肤并可能与皮肤成分 相互作用，改变皮肤透过性质相互作用，改变皮肤透过性质非非 离子型表面活性剂主要增加角质层离子型表面活性剂主要增加角质层 类脂流动性类脂流动性(fluidity)，它们刺激性最，它们刺激性最 小，但透过促进效果也最差小，但透过促进效果也最差，可能，可能 是与它们的临界胶团浓度是与它们的临界胶团浓度(CMC)较

43、较 低、药物容易被增溶在胶束中而较低、药物容易被增溶在胶束中而较 少释放有关少释放有关n离离子型表面活性剂与皮肤相互作用子型表面活性剂与皮肤相互作用 较强，但连续应用后可引起红肿较强，但连续应用后可引起红肿 ( (inflame) )、干燥、干燥( (dryness) )或粗糙或粗糙 化化( (roughness) )应用较多的是月应用较多的是月 桂醇硫酸钠（桂醇硫酸钠（SLS）。）。作用机理如作用机理如何？何？2022-3-1透皮制剂512、二甲基亚砜及其类似物、二甲基亚砜及其类似物(dimethyl sulfoxide and analogs)l二二甲基亚砜（甲基亚砜（DMSO）是较早的一

44、种）是较早的一种 促进剂促进剂，有较强的吸收促进作用与，有较强的吸收促进作用与 角质层脂质相互作用和对药物的增溶角质层脂质相互作用和对药物的增溶 性质是其主要吸收促进机理其缺点性质是其主要吸收促进机理其缺点 是皮肤刺激性和恶臭是皮肤刺激性和恶臭(putried odor) 美国美国FDA已不允许在药品中使用已不允许在药品中使用 DMSOl一一种新的促进剂癸基甲基亚砜种新的促进剂癸基甲基亚砜 （DCMS）得到）得到FDA批准批准DCMS在低在低 浓度即有吸收促进活性，对极性药物的浓度即有吸收促进活性，对极性药物的 透过促进效果大于非极性药物透过促进效果大于非极性药物DCMS 不分配进入皮肤脂质，

45、故其作用受载体不分配进入皮肤脂质，故其作用受载体 性质影响很大。性质影响很大。DCMS不分配进入不分配进入皮肤脂质，故其作皮肤脂质，故其作用受载体性质影响用受载体性质影响很大。很大。2022-3-1透皮制剂523、氮酮类化合物、氮酮类化合物(azo-ketone compound)l月月桂氮卓酮（laurocapam）也称Azone即1十二 烷基氮杂环庚烷2酮是国内批准应用的一种促进 剂对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物 Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞 间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的间隙的水溶性药物的透过

46、量，促进溶解在低级醇当中的 脂溶性药物的透过同时，脂溶性药物的透过同时，Azone透过角质层后可以对透过角质层后可以对 原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高 其流动性其流动性lAzone的透皮作用具浓度依赖性(concentration- dependence)，有效浓度常在16起效较晚，药 物透过皮肤的时滞(time lag)从2h到10h不等但一旦 发生作用，则能持续多日Azone与其它促进剂合用常 有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用l其其他该类促进剂还有：-吡咯酮（NP）、N甲基吡 咯酮（1NMP）、5甲基吡咯酮（5NM

47、P）、1，5 二甲基吡咯酮等Azone作作用机理如用机理如何？何？2022-3-1透皮制剂53 4、醇类化合物、醇类化合物l包包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等 短链醇（短链醇（25个个C）只对极性类脂有）只对极性类脂有 较强作用，而对大量中性类脂作用较弱较强作用，而对大量中性类脂作用较弱l丙丙二醇（二醇（PG）、甘油及聚乙二醇等多）、甘油及聚乙二醇等多 元醇也常作为吸收促进剂使用，但元醇也常作为吸收促进剂使用，但单独单独 应用效果不佳，如与其它促进剂合用，应用效果不佳，如与其它促进剂合用， 则可在起到增加药物及促进剂溶解度的则可在起到增加药物及促进剂溶解度的 同时

48、发挥协同作用同时发挥协同作用l例例如如PG与与2Azone及及PG与与15 DCMS能显著改善甘露醇的经皮吸收能显著改善甘露醇的经皮吸收 醇类化合物醇类化合物如何作为吸如何作为吸收促进剂使收促进剂使用？用？2022-3-1透皮制剂54 5、其它吸收促进剂、其它吸收促进剂l挥挥发油在一些传统外用制剂中作为皮发油在一些传统外用制剂中作为皮 肤刺激药早有应用如薄荷油、桉叶肤刺激药早有应用如薄荷油、桉叶 油、松节油等油、松节油等这些精油的主要成分是这些精油的主要成分是 一些萜烯类化合物，具有较强的吸收促一些萜烯类化合物，具有较强的吸收促 进能力和刺激皮下毛细血管的血液循环进能力和刺激皮下毛细血管的血液

49、循环 研究发现桉油精对研究发现桉油精对5FU的促进效果的促进效果 可与可与Anone相当相当l氨氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加基酸以及一些水溶性蛋白质能增加 药物的经皮吸收其机理可能是增加皮药物的经皮吸收其机理可能是增加皮 肤角质层脂质的流动性肤角质层脂质的流动性挥发油作为吸挥发油作为吸收促进剂主要收促进剂主要成分是什么？成分是什么？从传统中医药角度出发，我国从传统中医药角度出发，我国几千年一直使用的膏药，效果较好几千年一直使用的膏药，效果较好，逆向思维的观点，在这些膏药（中草药），逆向思维的观点，在这些膏药（中草药）中可能寻找到较好的吸收促进剂或复合吸中可能寻找到较好的吸收促进剂或复合吸收

50、促进剂。收促进剂。2022-3-1透皮制剂552022-3-1透皮制剂562022-3-1透皮制剂57三、促进药物经皮吸收的新技术三、促进药物经皮吸收的新技术目前促进药物经皮吸收的主要途径和方法有：目前促进药物经皮吸收的主要途径和方法有：1、物理学方法（、物理学方法（physical approach)：n 包括：除去角质层、角质层的水化作用、离包括：除去角质层、角质层的水化作用、离 子渗透法、电致孔法、超声波法、温热热能子渗透法、电致孔法、超声波法、温热热能 法、无针注射系统法、无针注射系统2、化学方法、化学方法(chemical approach)：n 包括：脂质类物质的合成、角质层去脂质

51、包括：脂质类物质的合成、角质层去脂质 化、化学吸收促进剂的合用、前体药物的合化、化学吸收促进剂的合用、前体药物的合 成成3、生物学途径、生物学途径(biochemical approach)：n 包括：生物转化前体药物的合成、皮肤代谢包括：生物转化前体药物的合成、皮肤代谢 抑制剂的合用等抑制剂的合用等物理学方法物理学方法化学方法化学方法生物学途径生物学途径2022-3-1透皮制剂58（一）离子导入技术（一）离子导入技术（iontophoresis）1、离子导入技术的原理、离子导入技术的原理l离子导入技术（离子导入技术（iontophoresis）是是 利用电流将利用电流将离子型药物离子型药物经

52、由电极定位导入皮肤经由电极定位导入皮肤 或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物 物理方法。物理方法。l 一些不解离药物如果能在溶液中形成一些不解离药物如果能在溶液中形成 带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增带电胶体粒子（如吸附或离子胶团增 溶）也可采用这一技术给药。溶）也可采用这一技术给药。何谓离子导何谓离子导入技术？入技术？离子导入离子导入技术的前技术的前提条件是提条件是什么？什么？离子导入技术的三条原理离子导入技术的三条原理2022-3-1透皮制剂59（1）离子导入离子导入(iontophoresis) 离子型药物透皮吸收的途径主要是通离子型药物透皮吸

53、收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径支路途径这些亲水性孔道及其内容物是这些亲水性孔道及其内容物是电的良导体，当在皮肤导入电流，在通道电的良导体，当在皮肤导入电流，在通道透过皮肤在两电极间形成回路，形成的电透过皮肤在两电极间形成回路，形成的电位差成为药物离子通过皮肤转运的驱动力。位差成为药物离子通过皮肤转运的驱动力。（2）电渗析电渗析(electrodialysis) 当在皮肤施加电流时，皮肤两侧的液当在皮肤施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动体将产生定向移动(orientation movement)，液体中的离子即随着进入，液体

54、中的离子即随着进入皮肤，此即电渗析现象。皮肤，此即电渗析现象。（3）电流诱导电流诱导 当电流加到皮肤上时，当电流加到皮肤上时，孔道处的电流密度相对其它部位要高很多，孔道处的电流密度相对其它部位要高很多，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。化，形成新的孔道。 离子导入离子导入技术的三技术的三条原理条原理2022-3-1透皮制剂602、影响离子导入有效性的因素、影响离子导入有效性的因素（1）药物的解离性质）药物的解离性质（2）药物浓度）药物浓度（3）介质）介质pH值值（4）电流）电流 （5）离子电极）离子电极 2022-3-1透皮制剂61（1）

55、药物的解离性质）药物的解离性质l 药物的导电性能愈好，则导入的效果愈好药物的导电性能愈好，则导入的效果愈好 在相同浓度下，一价离子较多价离子的在相同浓度下，一价离子较多价离子的 导入效率高。导入效率高。（2）药物浓度）药物浓度 l 药物离子浓度高，则导入的药量也多一药物离子浓度高，则导入的药量也多一 些在水中溶解度很小的药物，如在其他溶些在水中溶解度很小的药物，如在其他溶 剂中有更大溶解度且能解离，则有利于药剂中有更大溶解度且能解离，则有利于药 物的透皮。物的透皮。（3）介质）介质pH值值l 介质的介质的pHpH对药物的解离发生影响如盐对药物的解离发生影响如盐 酸利多卡因在酸利多卡因在pH5p

56、H5时解离度最大，透明时解离度最大，透明 质酸酶在质酸酶在pH5.2pH5.2的水溶液中导入量最高的水溶液中导入量最高 一般以调节在等电点以下一般以调节在等电点以下pHpH值为宜。值为宜。影响离子药影响离子药物导入的五物导入的五种因素种因素2022-3-1透皮制剂62（4）电流）电流l 离子型药物的透入速度应与电流强度成正比开始离子型药物的透入速度应与电流强度成正比开始阶段，药物导入量随通电时间延长而增加，但随着阶段，药物导入量随通电时间延长而增加，但随着导电时间延长，药物导入量并不继续增加，甚至减导电时间延长，药物导入量并不继续增加，甚至减少，这是由于皮肤产生了局部离子极化效应，出现少，这是

57、由于皮肤产生了局部离子极化效应，出现电荷的贮存，阻止药物离子的移动所以每次通电电荷的贮存，阻止药物离子的移动所以每次通电时间约在时间约在30min30min（5）离子电极）离子电极(ion-electrode)l 选择电极材料对于减少电极产生新的竞争离子具有选择电极材料对于减少电极产生新的竞争离子具有意义意义2022-3-1透皮制剂632022-3-1透皮制剂642022-3-1透皮制剂65（二）超声波技术（二）超声波技术l 超超声波促进药物经皮吸收的声波促进药物经皮吸收的作用作用 机制机制可分为两种：可分为两种：（1）改变皮肤）改变皮肤 角质层结构；在超声波作用下角质角质层结构；在超声波作用

58、下角质 层中的脂质结构重新排列形成空层中的脂质结构重新排列形成空 洞；（洞；（2）通过皮肤的附属器产生）通过皮肤的附属器产生 药物的传递透过（药物的传递透过（convective transport）通道）通道。主要是在超声波。主要是在超声波 的放射压和超微束的放射压和超微束 （microstreaming）作用下形成药）作用下形成药 物的传递通道。物的传递通道。l 影影响超声波促进药物透皮吸收的超响超声波促进药物透皮吸收的超 声波波长选择在声波波长选择在90kHz到到250kHz范范 围。围。 超声波促进药物经超声波促进药物经皮吸收的皮吸收的作用机制作用机制是什么？是什么？2022-3-1透

59、皮制剂66（三）无针注射系统（三）无针注射系统l 有有两种即无针粉末注射系统和无针液 体注射系统l 无无针粉末注射系统是利用超高速无针针粉末注射系统是利用超高速无针 注射系统经皮导入固体药物的方法注射系统经皮导入固体药物的方法利利 用氦气的超高速流体通过对固体粒子进用氦气的超高速流体通过对固体粒子进 行加速的方法，将药物粉末透过角质层行加速的方法，将药物粉末透过角质层 释放到表皮和真皮表面释放到表皮和真皮表面这个系统的最这个系统的最 大特点是无需在角质层上做功就可以把大特点是无需在角质层上做功就可以把 固体药物粉末通过皮肤释放到体内，患固体药物粉末通过皮肤释放到体内，患 者可自行给药，可避免由

60、注射针头带来者可自行给药，可避免由注射针头带来 的病毒、微生物等污染同时可把不易的病毒、微生物等污染同时可把不易 透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固透过皮肤的大分子物质、蛋白质类、固 体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。体粉末直接打入到皮肤中产生吸收。2022-3-1透皮制剂67l 两两种无针注射器的基本结构种无针注射器的基本结构 如后图如后图187l 无无针液体注射系统是通过压针液体注射系统是通过压 力的作用，经装置中的微小力的作用，经装置中的微小 细孔把药物溶液打入到皮下细孔把药物溶液打入到皮下 或皮内，药物溶液在皮内形或皮内，药物溶液在皮内形 成药物贮库，使贮库中的药成药物贮库，使贮库中的药

61、 物达到缓慢释放和吸收的目物达到缓慢释放和吸收的目 的。的。图图1872022-3-1透皮制剂682022-3-1透皮制剂69四、经皮吸收制剂的研究内容（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤（一）经皮吸收制剂的处方研究步骤（二）药物透过速率的计算（二）药物透过速率的计算 （三）经皮吸收的药动学解析（三）经皮吸收的药动学解析 （四）体外经皮吸收的研究（四）体外经皮吸收的研究2022-3-1透皮制剂70（一）经皮吸收制剂的处方研究（一）经皮吸收制剂的处方研究 步骤步骤1、根据药物的理化性质和药物动力学、根据药物的理化性质和药物动力学 性质进行分析性质进行分析从药物的分子量、分子从药物的分子量、分子 结构

62、、溶解性能、油水分配系数、解离常数结构、溶解性能、油水分配系数、解离常数 和化学稳定性估计药物经皮通过性能；根据和化学稳定性估计药物经皮通过性能；根据 药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、药物的剂量、生物半衰期、消除速度常数、 分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治分布容积、最小有效血药浓度、静脉滴注治 疗的有效剂量和剂量效应相互关系等分析疗的有效剂量和剂量效应相互关系等分析 经皮给药的可行性，确定要开发的药物。经皮给药的可行性，确定要开发的药物。研究步骤研究步骤共分六方共分六方面面根据药物的哪些性质来根据药物的哪些性质来分析经皮给药的可行性？分析经皮给药的可行性？2022-3-1透皮制剂7

63、1 2、建立药物的分析方法进行方法学研究、建立药物的分析方法进行方法学研究分析方法一般采用高效液相色谱法。分析方法一般采用高效液相色谱法。 3、设计经皮给药系统、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过了解药物的经皮透过速率，测定体外药物的透过速率与时滞如药物的透速率，测定体外药物的透过速率与时滞如药物的透过速率达不到临床治疗要求，应该用合适的吸收促进过速率达不到临床治疗要求，应该用合适的吸收促进剂或前体药物研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸剂或前体药物研究药物在皮肤内的代谢、结合或吸附能力，考察辅料及附能力，考察辅料及pHpH值等条件对药物透过速率的影值等条件对药物透过速率的影响响2022-3-1

64、透皮制剂72 4、根据体外释放试验和体外透皮试验结果。筛选给药系、根据体外释放试验和体外透皮试验结果。筛选给药系统的处方组成统的处方组成，包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等按包括药物贮库组成，高分子材料和压敏胶等按选择的最佳处方制备样品，进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验选择的最佳处方制备样品，进行药效学、皮肤刺激性、过敏性等试验制定质量标准，对所制备的制剂中药物的含量与释放度进行加速稳制定质量标准，对所制备的制剂中药物的含量与释放度进行加速稳定性试验定性试验 5、进行经皮给药系统的药物动力学研究、进行经皮给药系统的药物动力学研究，并建立稳定、专并建立稳定、专一的血药浓度的分析方法。选择

65、参比制剂，与之比较血药浓度时间一的血药浓度的分析方法。选择参比制剂，与之比较血药浓度时间曲线下面积，计算药物动力学参数曲线下面积，计算药物动力学参数2022-3-1透皮制剂73 6、在临床上研究经皮给药系统与药物动力学、在临床上研究经皮给药系统与药物动力学参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动参数，考察皮肤部位、年龄、性别所引起的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学差异及同一部位皮肤重复用药可能产生的药动学变化学变化制定完善的生产工艺和生产过程中的质制定完善的生产工艺和生产过程中的质量控制方法，整个生产过程要严格按照量控制方法，整个生产过程要严格按照GMP的的要求进行生产。要求

66、进行生产。2022-3-1透皮制剂74（二）药物透过速率的计算（二）药物透过速率的计算自学自学（三）经皮吸收的药动学解析（三）经皮吸收的药动学解析自学自学2022-3-1透皮制剂75（四）体外经皮吸收的研究（四）体外经皮吸收的研究1、透皮扩散池、透皮扩散池(diffusion cell) 2、扩散液和接受液、扩散液和接受液 3、皮肤种类和皮肤分离技术、皮肤种类和皮肤分离技术2022-3-1透皮制剂761、透皮扩散池、透皮扩散池(diffusion cell)l 在在TDDS处方和工艺研究中主要利用各种处方和工艺研究中主要利用各种 透皮扩散池模拟透皮扩散池模拟(imitate)药物在体透皮过药物在体透皮过 程，用来测定药物的释药性质或经皮渗透程，用来测定药物的释药性质或经皮渗透 性质、选择促进剂、筛选处方等。性质、选择促进剂、筛选处方等。l 扩散池具体结构见教科书扩散池具体结构见教科书P435 图图188。l 扩散池由供给室和接收室组成两室之间扩散池由供给室和接收室组成两室之间 夹持皮肤样品、夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料。或其他膜材料。l 搅拌条件是保证漏槽条件搅拌条件是保证漏槽条