恶肿瘤与血栓马军csco

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1、恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军 静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年 恶性肿瘤10JAMA 2005 血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓为主，VTE发生率为2.74%Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98 日本妇产科学会统计恶性肿瘤相关血栓栓塞类型血栓类型 比率%DVTPE 游离血栓V炎 4% 非细菌性血栓性心内膜炎 2% 门V血栓（PVT) 3% DIC 常见占90% 恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生

2、PE和DVT。抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等细胞因子 中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。 病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。 临床诊断：化疗后肺感染，左 心衰竭。 进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。 癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而产生血栓。 肿瘤细胞表达组织因子促

3、进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。 p凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）p血小板增多p纤维蛋白溶解减弱p增加内皮的致血栓性p减少生理抑制物p下调凝血酶调节蛋白“高危高危”的定义的定义VTE 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry)Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞 炎症性细胞因子(TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管内皮细胞活化TNF-,IL-1白细胞堆积PARPAR纤维蛋白网凝血酶P-selectinIL-8vWF释放

4、PAR凝血酶和PAR活化癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL-8白细胞活化堆积补体活化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN补体、活性酸素和微循环障碍游走血管内皮细胞活化活化活性酶iNOS破坏血栓红细胞破坏血红素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表达 血管生成素产生（内皮细胞） VEGF游离

5、 （血小板） 内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF，TGFb产生FibrinogenbFGF游离（内皮细胞） PA，PAI游离（内皮细胞） ProMMP2 活化 内皮细胞的增殖 基质、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocy

6、te/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liver)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer cellTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN日本恶性肿瘤妇产外科手术和日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（术后发生肺栓塞（PE)PE)的频

7、率的频率（日本20002004.4） 刘XX，女，43岁，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。 术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。 术后八小时病人突然出现烦躁不安，口渴，血压40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项，PT、APTT缩短。 诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，病人未见好转，大约抢

8、救30分钟后死亡。病理：局部肺解剖诊断：肺栓塞所致心肺衰竭消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）消化系统癌消化系统癌VTEVTE主要病因主要病因各种恶性肿瘤患者各种恶性肿瘤患者VTEVTE比例比例1Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907急性静脉血栓栓塞（VTE） 深静脉血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE)确诊血栓形成的治疗确诊血栓形成的治疗 肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性： （1）恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，

9、需十分慎重； （2）恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测；（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓形成，因而肿瘤患者在治疗原发病的同时也应兼顾血栓的治疗；（4）肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁忌证者，首先考虑抗凝治疗，巨大DVT可考虑导管内溶栓，如有抗凝治疗禁忌证者，则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗，并应重新评估抗凝治疗的风险和利益。（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治疗禁忌证者，根据DVT发生1周内的进展情况，无进展者，可继续观察

10、，有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证，应进行抗凝治疗，有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的，则要考虑放置下腔静脉滤器（C）。（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（或）腘、股静脉：无抗凝治疗禁忌证者，进行抗凝治疗，巨大DVT可应用导管内溶栓治疗；有抗凝治疗禁忌证者，应积极放置下腔静脉滤器（C），而后，如抗凝治疗禁忌证消除，应进行抗凝治疗，如抗凝治疗禁忌证持续存在，再根据临床状况判断进一步治疗。VTE治疗指南 （AHS 2008年12月）低分子量肝素未级分肝素磺达肝癸钠（安卓）NCCN2008NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法用法 安法明

11、(dalteparin) 依诺肝素（enoxaparine) 亭扎肝素（tinzaparin) 普通肝素 （unfractionated heparin) 戊聚糖钠（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kgh)，皮下注射首剂量80U/kg，以后为18U/(kgh)，皮下注射5mg/d(100kg体重），皮下注射VTE抗凝治疗的监测 （1）应用普通肝素时：血小板计数50109/L时需停用肝素或输注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)测定维持AT:A在80%以上。（2）应用LMWHs时：APTT、PT、抗凝血酶复合物（TAT）

12、等试验与LMWH的剂量、临床疗效和血栓形成之间均无明显相关性，一般无需进行监测；可监测hep test、抗因子Xa活性。（3）华法林治疗监测方案：维持NR在2.0新的抗凝血药的药代动力学特性新的抗凝血药的药代动力学特性 药药 物物 代代 谢谢 半衰期半衰期 剂剂 量量 监监 测测 阿加曲班阿加曲班 100% 肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐卢定比伐卢定 75% 蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 肾水解肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠磺达肝癸钠 100% 肾肾

13、 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（n=75） 24.0宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 13.0卵巢癌（n=47） 10.6生殖细胞肿瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宫颈癌（n=72） （DDP+放疗） 2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者最常见的血

14、栓及其诊断的实验室研究最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血血 栓栓 实实 验验一线检查 因子Leiden 突变 PCR或凝血试验筛查 凝血酶原突变20210 PCR 抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验 蛋白C缺乏 显色或凝血试验 蛋白S缺乏 凝血试验或游离和总蛋白 S抗原的免疫吸附试验 高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶联免疫吸附试验 抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫 吸附试验法检测针对心脏和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血试验，显色法二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验

15、（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间 因子、增高 一步凝血试验*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常 癌症手术患者治疗计划 高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生PE减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。 子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。 一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日一次即可以。2500单位也有效。妇科领域静脉血栓症预防指南妇科领域静脉血栓症预防指南关于日本症状性肺塞栓症关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）（未预防治疗）恶性肿瘤化疗后预防VTE指南脑、

16、脊髓手术和出血有活动性出血血小板减少（50109/L）血小板功能低下近期大手术（有出血可能）凝血障碍硬膜外麻醉NOYES肝素 5000IU SC 3次/日低分子肝素 5000IU SC/日IPC ES术后、化疗后VTE初次治疗指南术后出血脑出血血小板（2-3倍低分子肝素 4000IU/日 一日二次 皮下预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南低危险度低危险度 早期活动早期活动 早期离床早期离床 中危险度中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC 高危险度高危险度极高危险度极高危险度IPC、LDH or LMWH IPC or LDHLMWH、ES+LDH or I

17、PC+LDH ES+LDH IPC+LDH 有望上市的口服抗凝药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此，将来它们有可能在相当比例的患者中取代肝素和VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。治疗DVT的新抗凝药物凝血酶抑制剂非口服用药 lepirudin * desirubin* bivalirudin * argatroban*经口服用药 DabigatranXa抑制剂 非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008.10