药品注册现场核查要判定原则

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1、药品注册现场核查要点与判定原则李慧芬2011-08-28内容提要一药品注册现场核查管理规定解读 二 药品注册现场核查工作程序与核查要点三 现场核查常见问题分析药品注册现场核查管理规定解读 药品注册管理法规 1985 新药审批办法 6章 22条 1999 新药审批办法 8章 57条；7个附件 2002 药品注册管理办法（试行） 2005 药品注册管理办法 2007 药品注册管理办法15章177条，6个附件 续配 4个规定原始记录与现场核查相关法规 1999年药品研究和申报注册违规处理办法（试行） 2000年 药品研究实验记录暂行规定 2005年 药品注册现场核查及抽样程序与要求试行 2007年

2、药品注册现场核查要点及判定标准 2008年 药品注册现场核查管理规定专项整治成效 3.3万个药品注册现场核查：撤回了7999个药品注册申请； 药品批准文号清查：注销了4337个批准文号； 过渡期品种集中审评处理了2.5万积压品种，其中不批准1.5万个品种（大多为化学药5/6类、中药8/9类），不批准率达61% 规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境近五年化药批准数量年份20062007200820092010批件6098147823901515878变化-75.76%-61.71%-36.61%-42.05%一、药品注册现场核查管理规定解读 药品注册现场核查管理规定是2007年版药品注册管理办

3、法配套的规范性文件。 内容：对现场核查行政主体、工作流程、文书和表格形式及核查要点做出了具体的规定，进一步解释和说明了新药品注册管理办法中相关的部分条款，细化和明确了药品注册现场核查的要求。 目的：规范药品研制秩序，强化药品注册现场核查，保证核查工作质量，从制度上保证申报资料和样品的真实性、科学性和规范性。 药品注册现场核查管理规定 共有7章、59条；5个附件。 依据 药品注册管理办法有关药品注册现场核查的要求； 以确认申报资料的真实性、准确性和完整性为核心任务； 保证药品现场核查合法、有序、规范、高效的开展。药品注册现场核查管理规定 第一章总则 第二章药品注册研制现场核查： 第三章药品注册生

4、产现场检查： 第四章组织实施 第五章药品注册检验抽样要求 第六章核查人员管理 第七章附则药品注册现场核查管理规定 药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查。分为“常规”和“有因”核查。 研制现场核查：是药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。 生产现场检查，是药监部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。SFDASFDA核查工作职责核查工作职责 负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管组织协调和监督管理。理。 负责组织新药、生物制品批准上市

5、前的生产现场生产现场检查；检查； 负责组织进口药品注册现场核查； 负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查； 负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。 省局核查工作职责研制现场核查研制现场核查： 负责所受理药品注册申请、补充申请相关的研制现场核查；生产现场检查生产现场检查1. 负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；2. 负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；3. 负责所受理药品技术转让、变更处方和生产工艺等补充申请的生产现场检查；协助SFDA、其他省局的核查研究与申报跨省的核查 受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责研制现场核查工作； 研制现场所

6、在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。 药品注册研制现场核查核查范围1. 临床前研究：药学、药理毒理2. 临床试验：方案执行、GCP、真实性、一致性等3. 报产研制：样品试制、后续稳定性考察；补充研究，等等补充申请的研制现场核查 凡需研究工作支持的补充申请，均需对研制情况及实验记录进行核查； 变更国内生产制剂的原料药产地属省局备案的补充申请事项，因需进行质量和稳定性对比考察，也需核查。生产现场检查CDE技术审评通过后检查：1. 新药、生物制品注册申请（国家局）2. 技术转让及工艺有变更的补充申请（省局）CDE技术审评之前省局检查：1. 仿制药注册申请2. 部分新药的注册申请3.

7、工艺未变更补充申请补充申请相关的生产现场检查 对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。(注册办法第117条)组织实施 核查程序：首次会议： 向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。实施核查:按药品注册现场核查要点及判定原则，记录发现的问题,必要时取证；抽样:生物制品申报临床核查时抽样3批。 化药中药申报生产核查时抽样3批综合意见:对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写药品注册研制现场核查报告末次会议：宣布核查结果。 二、核

8、查要点及判定原则药学方面1. 处方工艺2. 样品试制3. 质量与稳定性研究、样品检验4. 委托研究 表1核查要点药理毒理方面1. 研究条件2. 实验动物3. 原始记录4. 委托研究 表2核查要点临床方面1. 临床试验条件：2. 临床试验记录： 知情同意、药物管理、 数据溯源、统计报告3. 委托研究 表3研制现场核查判定原则研制现场核查判定原则1.1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现中原始记录进行审查，未发现真实真实性问题、且与性问题、且与申报资料申报资料一致一致的，核查结论判定为的，核查结论判定为“通过通过”；2.2.发

9、现真实性问题或与申报资料不一致的，核查发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为结论判定为“不通过不通过”。 生产现场检查判定原则1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。 被核查单位的配合 如实提供资料，并派员协助核查。 可对核查发现的问题作出解释和说明；核查组应进一步予以核实。 如对现场核查人员、程序、核查结果等有异议时，可在5日内提出申诉。 被核查单位的配合 研制情况申报表:信息准确全面 提交记录：及时

10、、齐全 核查准备：主要研究者应在场 原始票据、委托合同等齐备 样品有包装和标识 核查配合: 情况说明: 陈述清晰、有据；及时提交 药品研究实验记录暂行规定2000 药品研究实验记录药品研究实验记录：是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。 实验记录的基本要求实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。 药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录的一般内容一般内容: : 实

11、验名称、目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等药品研究实验记录暂行规定1、实验名称：课题名称和实验名称，需保密的可用代号。2、实验设计或方案：是实验研究的实施依据。首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。3、实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。4、实验材料实验材料：样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；菌种、瘤株、传代细胞系及其来源；仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。药品研究实验记录暂

12、行规定5、实验环境：天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。6、实验方法：常规方法在首次实验记录时注明来源，简述步骤；改进、创新的方法应详细记录实验步骤和操作细节。7、实验过程：具体操作、观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。8、实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。9、结果分析：每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。10、实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。药品研究实验记录暂行规定 实验记录用纸 1、实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。2、计算机、

13、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。3、实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。药品研究实验记录暂行规定 实验记录的书写要求 1、实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。2、常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。3、实验记录应使用规范的专业术语，计量单

14、位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。药品研究实验记录暂行规定 实验图片、照片的保存要求实验图片及照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。药品研究实验记录暂行规定 实验记录的签署、检查和存档1、每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。2、课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。3、每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究

15、实验记录整理归档。 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准一、申报资料内容和数据雷同，申报资料存在一图多用、数据造假等问题 1不同品种的研究资料、数据相同或雷同同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种研究资料的文字、实验数据、照片/图谱相同或有较明确证据的雷同，包括：研究资料中主要试验数据一致，TLC照片特征明显、可以确认相同，研究图谱雷同（如HPLC图谱峰形相似可以重叠并有多数峰或全部峰保留时间相同）等。2不同申请人申请原料药的合成工艺路线相同，且经试验摸索确定的工艺条件相同（只是投料量按比例放大/缩小的）；不同申请人申请制剂的处方工艺类同，且经试验摸索确定的关键工艺参数完全相同。化

16、药研究资料及图谱真实性问题判定标准3同一品种HPLC/GC图谱各峰的保留时间、峰面积（和/或峰高）完全一致，或多个峰中仅个别峰有微小差别，或TLC照片完全一致，存在一图多用的问题（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等）。同一品种存在较明确的一图多用（包括认为修改图谱和/或数据）的证据。对于TLC照片，主要通过斑点的形状、Rf值、原点和溶剂前沿特征、薄板边角特征和薄板斑点外其他区域显色情况等综合判定是否一致。对于HPLC/GC图谱，主要从保留时间、峰面积（和/或峰高）判定，其中保留时间相同，多个峰（半数以上）峰面积和/或峰高一致的情况在实际工作中不可能出现，可以判定系

17、人为修改获得。 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准4HPLC/GC图谱的峰形相似，各峰的保留时间完全一致或多数峰的保留时间完全一致，峰面积（峰高）不同或仅有少数峰的峰面积（峰高）相同（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等）。该种现象在实际工作中也几乎不可能出现，可依据图谱及色谱峰的数量、保留时间相同峰的比例等进行判定。对于同时存在少数峰的峰面积和/或峰高，半峰宽、塔板数等一致的，是更充分的证据；对于试验日期相隔数日或数月仍出现上述问题的，也是较充分的证据。2009年CDE发布色谱数据工作站及数据管理要求1、色谱数据工作站获得的色谱数据应当可靠、安全、完整、可溯

18、源。2、色谱数据工作站应当可以防止突发情况下色谱数据的丢失，并能追踪和记录到系统的错误和色谱数据错误，同时采取相应的正确措施进行处理。在系统出现故障或瘫痪后，应有明确的和经过验证的恢复处理措施，保证可以将色谱数据恢复到与故障前相同的状态。色谱数据工作站及数据管理要求3、色谱数据输出图谱要标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等；应带有存盘路径的数据文件名，因为这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。4、不得使用其他软件对色谱数据进行修改。5、色谱数据用于药品注册申报时，在产品获准

19、注册后五年以内所有色谱数据应得到有效保管。被核查单位的配合 提交记录：及时、齐全 核查准备：主要研究者应在场 原始票据、委托合同等齐备 样品有包装和标识 核查配合 情况说明 陈述清晰、有据；及时提交 三、常见问题分析真实性： 时间不实：制样、检验、图谱修改早于创建时间等 操作不实：随意编造、无中生有、以假充真 样品量不实：虚报样品试制量 数据不实：编造 或人为修饰 图谱不实: 一图多用 人员不实：张冠李戴 冒名顶替 常见问题分析一致性： 操作 结果 增加趋势明显 可能影响对研究结果的评价 创新药研究过程长、内容多且复杂，原始数据与申报资料中的不一致时有发生： 疏忽？修饰? 常见问题分析 申报资

20、料中处方成分 “技术保密” 合成工艺 无从考证 申报资料与原始记录不同 不同批次的工艺步骤不同 常见问题分析 长期稳定性试验条件无控制 实验记录 无原始性 一气呵成，无研究轨迹 仪器使用记录：专项专用、异常整洁 基本操作极不规范 研究技术缺陷常见问题分析临床方面：遵守GCP、执行方案、数据统计 知情同意：内容、版本、签字、时间 受试者筛选： 试验药物管理：接收、发放、保存、处理 疗效：合并用药、 安全性：检查、AE/SAE 溯源：建议树立责任意识，加强研究管理 质量源于设计 实验记录管理 试制样品管理 研究质量控制 基本操作 委托研究 全面协调 切勿以身试法新的挑战 真实性、一致性、规范性、技术性问题交错，如何甄别处理？ 现场核查任务与资源的匹配性不足 核查工作质量控制 现行法规有待完善！结语 新药研究涉及多学科、多环节，是一项十分复杂的系统工程，这一特点决定了药品注册现场核查工作的复杂性。 随着药品注册管理法规与技术评价体系的不断完善,药品注册现场核查工作也将更加科学和深入，在保障药品研发科学规范方面发挥更加积极的作用。