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1、转化医学在毒理学领域中的应用和前景在预防医学领域中,毒理学的研究任务主要是描述机体与外源化学物的中毒机理,对外来化学物进行安全性评价,从而为制订有关卫生标准和管理方案提供可靠的科学依据。现在,大量新化学物投入使用,给人类健康带来了许多潜在的隐患。而现行的化学物危险度评价体系,尤其是对毒效应无阈值的化学物的检测评价,存在多种局限性和缺陷,如可以测试的化学品数量少;动物实验周期长;评价的费用高;化学物危险性评价存在物种差异等,这些缺陷正是转化医学在毒理学应用的重大课题5。生物标志物的检测是转化医学在环境和职业毒理学应用的中心环节。新的化学物毒性评价策略提出,应该把当前以死亡、突变、肿瘤形成等终点事
2、件(apical endpoints)为观察指标的毒性效应评价体系,转换为基于毒作用机制研究结果,以毒性通路(toxicity pathways)相关生物标志表达异常为观察指标的高通量(high-throughout)毒性效应评价体系。即利用高通量的生物技术及生物信息学的发展,测定毒作用导致的“通路”或“关键事件(keyevents)”改变,建立相应的细胞预测模型并进行剂量-反应关系的检测,结合环境检测水平和人群暴露状况进行危险度评价,从而开展预防医学现场的推广应用,以此为基础提出实际有效的防治措施。这一依赖灵敏快捷的细胞试验进行危险度评价的理念能大大减少动物试验体系所需的花费和时间,因而与转
3、化医学概念相呼应6。为此,近年来,部分学者已经致力于开展毒理学细胞模型的研究,力图以体外细胞取代传统的动物模型,以获得更快速,更具代表性的检测工具和评价手段。例如,Lundberg等7于2002年通过成功导入了猿猴病毒40(SV40)的早期区和端粒酶催化亚基人端粒酶逆转录酶(hTERT)构建了永生化的原代人类呼吸道上皮细胞,这些永生化细胞可被H-ras或者K-ras致癌基因诱导致恶性转变。在随后的研究中,亦提示出该类细胞株模型对于致癌物的检测可大大缩短细胞转化的间期,从而具有潜在的应用于化学致癌活性筛查的价值。这些研究成授课：XXX果,将为环境致癌物毒性检测带来快速简便的应用手段和工具8。综上
4、所述,对于卫生毒理中的基础研究来说,必须在研究过程中始终贯穿转化医学的理念,才能真正实现基础研究成果与预防实践指导间快速有效的转化。2.2转化医学在营养学领域中的应用和前景从18世纪起源至今,营养学已经从单纯的食品安全和膳食结构的研究开始走向分子营养学的突破期。近年来分子营养学的研究,尤其是对植物化学物的研究更是方兴未艾。如大豆异黄酮,最初是由于流行病学研究显示食用豆制品对女性围绝经期症状、心血管疾病、某些癌症有着重要的防治作用而被发现的9-12。经过多学科证实其具有类雌激素的作用。随后,其他植物化学物质如番茄红素,花青素,大蒜素等植物化学物质也逐渐通过基础研究阐明其健康促进的功效,而被广泛应
5、用于改善人群的健康状态和辅助治疗各种疾病,使得营养基础研究的成果发挥了重要的保护人体健康的功效。如果说植物化学物的研究使得营养学领域更为广泛,那么营养基因组学、营养遗传学的兴起使人们对于人类营养的研究更为深入。从实验室到临床,基因多态性的存在被认为是一个许多基础研究成果无法应用于临床实践的主要转化障碍5。而对于营养学,这一障碍却恰恰成为营养学发展的一个转折点。近年来,越来越多的研究表明营养素具有调控基因表达的作用,同时由于异质性的存在,决定了67不同的个体对不同的营养需求的质和量的不同。参考摄入量、推荐摄入量、适宜摄入量等名词对由基因多态性引起的个体差异已显得不完全实用了。而近年来日渐成熟的生
6、物芯片、蛋白组学等高通量技术则为营养膳食摄入的个体化指导提供了可能。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的常见C677T多态性便是饮食-单基因多态性相互作用的一个经典例子。过去的研究发现,叶酸和神经管畸形、肿瘤和心血管疾病相关13。而MTHFR是叶酸代谢的关键酶之一。缺乏这一关键酶将导致严重或者中度的高半胱氨酸血症。MTHFR有两种多态现授课：XXX象:C677T(A222V)和A1298C(E429A)14。在欧洲人中, MTHFR C677T的发生率是0.233%0.410%。包含前者的MTHFR可降低酶的活性,从而导致在缺乏叶酸的情况下血清中同型半胱氨酸浓度的上升,从而增加神经管缺陷儿
7、童的出生率。由此可认为,对于携带MTHFR C677T基因的个体,需要补充更多的叶酸,才能获得更好的生存质量和优生学的预防作用。此外,基因多态性和饮食的相互作用与多种慢性疾病和引起慢性疾病的危险因子之间关联紧密,包括癌症、冠心病和肥胖等15-17。国外的一些公司,如Genova和MetaMetrix等,已经开始就基因-饮食的相互作用特点开展专业诊断,为个体的饮食补充决策给予指导和帮助。由此可见,从人群膳食指南到个体化膳食指导的转化,将会是新世纪的营养学发展趋势所在。2.3转化医学在妇幼卫生学领域中的应用和前景耳聋是一种严重影响身心健康的疾病。在世界范围内,每100名新生儿中就有1名患有先天性耳
8、聋18。而我国每年新生听障儿童也多达3余万人。不可忽视的是,遗传因素在所有致聋原因中占有高达60%的比例。如何通过快速、敏感的筛查方法进行产前诊断,减少遗传性耳聋患儿的降生,是妇幼保健的关注重点之一。近年,我国遗传性耳聋的流行病学调查发现,在中国的遗传性耳聋中的基因位点较为集中。针对这一结果,中国人民解放军总医院聋病分子诊断研究所联合博奥生物有限公司共同研发推出“遗传性耳聋基因芯片检测系统”,为遗传性耳聋的广泛筛查,尽早诊断提供了有效的科技手段,同时也为临床医生的诊断提供了病因学方面的证据。从2006年到2007年,中国人民解放军总医院进行的515例双盲对照实验中,芯片结果与测序结果符合率为1
9、00%,非综合征性重度和极重度耳聋患者的突变检出率为42.41%19。从而使得该技术在中国人民解放军总医院、北京同仁医院、中国聋儿康复研究中心等医院开始得到了应用。这一检测技术能否像唐氏综合症的产前诊断那样灵敏与特异还需要进一步的证明。但是,在这个从基础到临床,把科研成果转化为儿少授课：XXX预防保健技术的过程是明确的从临床观察到实验室研究,再根据流行病学的调研结果,协同相应产业共同开发,推出相应手段应用于临床与预防保健。2.4转化医学在突发公共卫生事件领域中的应用和前景2003年的SARS病毒造成的非典型肺炎流行和2009年甲型H1N1流感病毒引发的流行性感冒引起了全球公共卫生工作者的高度关
10、注。但正是这些突发公共卫生事件的出现,为疫苗的基础研究向实际应用的快速转化带来了新曙光:例如,传统的疫苗生产的方法从研发、毒理学和动物研究直到一、二和三期人体试验至少需要数年的时间,而近年来,疫苗佐剂改良、皮内接种节约疫苗用量以及反向遗传学技术和应用重组DNA技术直接细胞培养等研究成果均可大大缩短产品的生产时间20,而采用鼻腔喷雾的方法也将使接种更简易快速21,同时由于这些突发事件带来的影响,政府对于疫苗管理审批制度程序化的改革也大大加快了疫苗投入使用的时间。因此应该认识到,以基础科研人员、临床医生、公共卫生工作人员的技术成果为支持,相关企业产业化为依托,多学科共同协作为平台,政府的决策支持为
11、后盾,才能真正快速有效地应对突发公共卫生事件,使基础研究的成果和科学实践结合,把“转化医学”的桥梁搭建于研、产、学的鸿沟间,实现科学进步、公众健康的双赢局面。授课：XXX1. 新型的生物标志物在临床疾病检测中的应用例如，诊断及监测人类疾病的新参数生物标志物的研究，是由基础医学、临床医学和生物信息学等专业研究人员共同组成，定期讨论和沟通，及时解决研究过程中遇到的问题，不仅为开发新药及研究新的治疗方法开辟出一条具有革命性意义的新途径，而且有助于探索新的治疗方法，缩短新的治疗方法从实验到临床阶段的时间，进而快速提高医护和治疗工作的质量。2. 加快新药研究的速度 根据美国FDA的资料，临床前作用良好的新药，只有30%能通过III期临床试验。更多的药物由于药物的毒性、体内分布等种种原因，没有体现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。为了降低新药开发的巨大风险，就需要转化医学的研究，比较动物实验与人体临床研究的差异，加快新药的研发速度。 （注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!） 授课：XXX
转化医学在毒理学领域中的应用和前景
