中期HCC患者TACE应用中国专家共识第三版

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1、基于肝癌临床病理因素制定合理治疗方案中期HCC患者TACE应用中国专家共识一、BCLC分期系统与标准治疗现今，肝癌治疗领域已有多种针对HCC的分期（或治疗策略）系统，主要包括Okuda（日本）系统、TNM系统、CLIP（意大利）系统、JIS（日本）系统、CUPI（中国）系统以及BCLC（西班牙）系统。其中BCLC分期系统将HCC的5个分期与对应治疗策略联系起来，被多国采用，并已被欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）纳入其肝癌治疗指南中。2012EASL指南结合BCLC分期，按照患者病情推荐对应治疗策略，为临床肝癌治疗提供了循证依据（图1）。Stage 0F*d 制的gs

2、 4A)SlageA-CStage DPST *1 ChiW-Pqh C4Advwiaeor 33 cmPorlal& bHirLbrn-IncneawdKnnmaiRiftwrlionhMbnoduiFPSDa ll I .1N1, Ml PS 1-2Liver廿甲1spi日也恤埒CL17LDLD口目咱SOT.fHribCurative treatmeint (30-40%)Mdilan OS 601 mo： 5-yr MJrvhral: 4070%Target: 20%OS: 20 mo (45-14)Target: 4ft依OS: 11 fug &1和Bt s.uppQFtrwcareF

3、tg3JIJpdJIrdKIXXilWB峙、kntJiPtraiHi内iff20IR图1BCLC分期系统与治疗策略早期HCC极早期HCC（BCLC0期）定义为单个瘤体（直径2cm）,无血管侵润，无卫星灶且身体状况较好ECOG0、肝功较好（Child-PughA）。按照患者病理特征，极早期肝癌可以分为两个亚组：直径12mm左右，无局部侵袭特征；直径16mm左右且具有局部侵袭特征。存在第一种病理表征的患者，瘤体包含胆管和静脉，界限不清，而第二种肝癌瘤体多具有局部转移（10%患者）和微静脉侵润（25%患者）特征13，14。因此，可以认为直径2cm的肝癌有易于局部扩散和不易扩散（carcinomain

4、situ,原位癌）两种，准确来说，具有这种从病理角度看不易扩散的“原位癌”患者应定义为极早期患者。早期HCC（BCLCA期）一般为单个瘤体（直径2cm）或3个瘤体（直径3cm）,ECOG-0,Child-PughA或B。早期HCC均推荐采用根治性治疗，包括手术切除（证据等级2A;推荐等级1B）、移植术（证据等级2A;推荐等级1A）、消融术（证据等级2A;推荐等级1B）。目前手术切除是早期HCC患者最有效的治疗手段。近期研究显示，手术切除和肝移植患者的5年生存率达到60%80%,采用局部消融（RFA射频消融）治疗患者的5年生存率达到40%-70%。虽然根治性治疗效果显著，但对于许多患者来讲，确诊

5、肝癌时仅25%30%能做根治性治疗。中晚期HCC对于无法切除的HCC,其预后很差，中位生存期不到1年。根据BCLC分期，将无法切除的HCC患者分为中期、晚期和终末期。中期HCC（BCLCB期）：多结节肿瘤、无症状、无侵犯。中期未经治疗的患者，中位生存期为16个月，或者说2年生存率达到49%。根据RCT和对汇总数据的荟萃分析，TACE可将中期HCC患者16个月的自然生存时间显著延长至19-20个月，是BCLCB期的标准治疗（证据等级1iiA；推荐等级1A）。晚期HCC（BCLCC期）：出现肿瘤相关症状（症状性肿瘤、ECOG1-2）、大血管侵犯（节段或门静脉侵犯）、或肝外扩散（淋巴结侵犯或转移），

6、患者的预后很差，预期中位生存时间为6个月，或者说1年生存率为25%。然而，其预后因肝功能情况及其他指标而有所不同。例如，肝功能尚佳患者（Child-PughA级）的中位生存期为7个月，而肝功能严重损害患者（Child-PughB级）的中位生存期只有5个月。对于晚期HCC患者，化疗、激素药物、免疫治疗等多种全身治疗尚未获得生存获益的结论，而口服多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是第一个也是现今唯一一个对晚期HCC患者显示出生存获益的药物，是晚期HCC的标准治疗（证据等级liA；推荐等级1A）。终末期HCC（BCLCD期）：表现为肿瘤导致患者的一般状况极差（ECOG3-4），Child-PughC级，反映

7、出与肿瘤相关的严重损伤。该期患者的中位生存期只有34个月，或者说1年生存率只有11%。采用包括止疼，营养和心理支持治疗。二、BCLCB期亚分期指南推荐BCLCB期HCC患者采用TACE治疗，其依据为一项荟萃研究，其结果显示与支持疗法（supportivecare）相比，患者经TACE治疗后生存改善。但该荟萃分析纳入的研究异质性较大一一患者纳入标准多样，TACE技术、手段差异较大。分析纳入的6项研究结果，只有2项研究明确显示与保守治疗相比，TACE患者2年生存获益具有显著差异。此外，BCLC分期系统中，B期指征在肿瘤负荷、肝功能等方面较为宽泛，实际可纳为B期的患者疾病特征复杂多样。据此可知，虽然

8、TACE可改善B期HCC患者整体生存，但并不是所有B期患者均能从TACE治疗中获益。明确TACE治疗的生存预测因素，对B期患者细分亚分期，对于优化B期患者治疗方案，提高患者长期生存具有重要意义。按照思者特征、疾病（肝癌）特征以及TACE治疗特征3个方面将影响TACE治疗后生存的因素各分为2类：与生存改善相关和与生存恶化相关（表1）。表1TACE治疗的生存预测因素患者特征肝癌特征TACE治疗特与生存改善相关的预测因素PS0Child-PughA(或B)AFP(3个病灶(liverOkudaI(或II)级（肝段或亚肝进行多次TACEC(或B)lesions)段）肝叶栓塞(LobarTACE前白最大

9、瘤体直径进彳T1次以上embolization,蛋白水平低TNMI级5/6.5/10cm栓塞与超选择栓塞(W34g/L)对比(superselective)肿瘤富血管肿瘤类型（多癌腹水(Hypervascular灶或弥散型）disease)TACE前VEGF水AFP(400平高（49.5单一病灶ng/mL)ng/L/240Pg/L)总月旦红肿瘤直径05cm双叶肿瘤素30mg/LTACE前白蛋白水平高肝肿大单个肝叶侵犯存在门脉侵犯(35g/L)WHO体力没有门脉侵犯或存在肝外扩散状态1-4肝外扩散存在肝硬化非复发肝癌CLIPCLIP, Cancer of the Liver Italian Pr

10、ogram;*MELD, Model for End-Stage Liver2和MELDDisease.TACE的禁忌证见下表(表 2)TACE禁忌证相对禁忌证?肿瘤直径3 10cm?器官功能减弱相关的共患病:包膜完整10年龄过60肿瘤数量w5岁表2绝对禁忌证?失代偿肝硬化(Child-Pugh B 8,包括：肝癌无症状-黄疸-肝性脑病-难治性腹水-肝肾综合征）?瘤体过大，双叶大部分占位?门静脉血流显著减少（门静脉阻断）?肝动脉内操作技术性禁忌?肾功能不全（肌酸酐2mg/dL或CrClc2连续新病 灶（复发）?出现血管侵 润?出现肝外转 移?肿瘤标记物持续升高（即便TACE刚完成不久）现已有研

11、究显示，多次单纯重复 TACE大幅增加 患者不良反应的风险10,11,12,13。许多情况下，患者停 止TACE治疗并不是因为肝癌本身因素（肿瘤进展）： 而是患者肝功能严重受损，对TACE副作用难以耐受。TACE不再获益患者适用于2012 EASL指南提出 的“分期迁移”原则，“按照疾病特征被划分到每个分 期的患者不一定满足对应分期标准治疗的全部要求， 对于这部分患者，应采用本分期下一个治疗方案或下SOCRATES研究 共入组45名患者 TTP:526（Erhardt A et al. ? 无法手术切除天Presented at: ASCOHCC mOS:消融术索拉非尼中获益，可参照如下“TA

12、CE后疾病进展”的概念（表4）。表4TACE后疾病进展TACEKudoetal.后疾2011病进2012EUKimParkConsenset al.et al.us Paper,2012inRaoul etpresal. 2012sYamanaka et al.?由于动 2次脉破坏，TACE后难以选 患者无应择栓塞 答所需血管患者发生?肝功能 严重毒副损伤作用?门静脉癌栓6个 月内 同一 病 灶3 次 TACE 无应 答展TACE?肝内反首次refra复复发TACEctory?后6月?出现血内疾管侵润病进?出现远展处转移?6个月?TACE后内进肿瘤标行3次记物持TACE续升高一个分期的治疗方案

13、，例如，划分为B期但对TACE不应答的患者应考虑联用索拉非尼”。B2-B4亚分期的患者不适宜进行单独TACE,初始即可采用TACE联合索拉非尼的方案。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肝癌细胞增殖，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。索拉非尼相继获得欧洲EMEA,美国FDA和我国SFDA批准15o对B期HCC患者尝试TACE联合索拉非尼，已有多项研究证实该方案安全有效（表5）,肿瘤控制良好，与治疗相关不良反应可控制（表6）。表5TAC

14、E联合索拉非尼研究患者特征（入组标情况题录准）（联合治疗组）AnnualMeeting;(超过Milan562天June3-7,2011;标准)Chicago,IL.)?无肝外转移?Child-PughK8?ECOGPS0-2?既往未接受过治疗COTSUN研究(Park共入组50名患者JW et al. J Hepatol 2012; 56(6): 1336-42. )?Child-PughA/B?ECOGPS0/1?BCLCB/C?无门静脉或下腔静脉侵犯?无肝外转移?肿瘤直径BCLC B 期患者 TTP:7.3 个月 ( 95%CI,4.8-7.7 )15cmSTART研究(2012年共入组

15、300名患mTTP:13.8月4日越南胡志明市者8月家研讨会( APBESTT ) )HCC8月亚太拜耳靶向治疗专?无法切除mPFS:12.ECOGPS0,1Child-Pughscorew7?多结节或单个结节3cm?最大肿瘤不超过10cm?既往未接受TACE治疗国内中山医院研究共入组90名患者（QuXD,WangJH,?BCLCB-C期etal.BMCHCCmOS达Cancer.2012;12:263. ）JOHNS HOPKINS 研究（ Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29（30）:3960-7.）?ECOGPS0-127月?Child-Pugh

16、A-B共入组35名患者DCR：?无法切除的92%HCC（超过米（RECIST兰标准）标准）；?18岁100%?ECOGPS0-1（EASL?Child-Pugh标准）A-B7SPACE研究(2012GastrointestinalCancersSymposium)共入组307名患者?不可切除、多处结节HCC?Child-PughA?无腹水、肝性脑病、血管侵润、肝外转移?ECOGPS=0?无既往TACEmTTP:169天(95%Cl:166,219)或全身治疗表6TACE联合索拉非尼相关不良反应JOHNSSTART研究HOPKINS研研究究所有分级：皮肤及皮下84.4%组织疾病z3级：18.8%

17、手足皮肤反应所有分级：74%3/4级：手足皮肤反应所有分级：32-48%3/4级：9-21%42%所有分级：疲劳 11.5%3 级：0.5%所有分级：腹泻 31.3%3 级：2.1%所有分级：高血压 18.8%3 级：1%所有分级：10%3/4 级：4%所有分级：52-94%3/4 级：6-36%所有分所有分级:级：48%9-21%3/4 级： 3/4 级：所有分级:1-12%3/4 级：1-4%图2 BCLC B期HCC患者TACE应用策略图*Upto7”标准：瘤体数最大瘤体直径w7四、TACE联合索拉非尼的方式与时机Strebel(2008)等学者提出3种可能的TACE联合索拉非尼方式：序

18、贯治疗(sequential)、间断治疗(interrupted)、连续治疗(continuous)15,16。序贯治疗即最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗，但在使用索拉非尼后，再行TACE,仍归为序贯疗法；间断治疗为第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗；连续治疗为索拉非尼联合TACE连续治疗，没有间歇期(如图3所示)。前两种方式从降低TACE出血风险角度考虑，连续治疗则考虑到TACE后会出现VEGF水平骤增现象，而索拉非尼可抑制VEGF水平，加强TACE效果16。图3TACE联合索拉非尼方式与时机序贯治疗”量后一次TACE完

19、成后再给予 索拉非尼治疗间断治疗，第一次TACE前后及后线每次TACE治 疗间隔期间给予索拉非尼在TACE完成后继堂蛤手索拉非尼治疗连姨治疗;索拉非尼+TACE连续治疗，麦有 间歇期TACE1ACE1AGE间欧期 索拉非尼 TACE*如在使用素拉非尼后，再行TAGE,仍归为序贯疗法KudoM(2011)等采用序贯方式，在TACE后9.3周才开始使用索拉非尼，患者生存与安慰剂组相比没有显著差异。这可能是由于肿瘤新生血管可能已经生成，癌细胞可能已经开始播散，索拉非尼难以发挥最大作用。采用间断治疗方式的研究结果显示出此联合方式安全有效。2011年一项索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC的II期研究17

20、(SOCRATES研究)，索拉非尼选择在TACE前3天停用，TACE后1天继续给予。研究结果显示，中位TTP达18.9个月、中位OS达20.1个月，采用RECIST标准和EASL标准评估客观有效率分别为4.7%和48.9%。另一项由中国12家医学中心参与的前瞻性、开放性II期临床研究1（8START研究），索拉非尼选择在第一次TACE后4-7天服用，并在下一次TACE前后4-7天中断，结果显示中位TTP达13.8个月，中位PFS达12.8个月。同时中国亚组分析时发现，联合治疗可延长TACE治疗间隔，保护肝功能。2012年韩国一项前瞻性、单臂、II期研究19（COTSUNKOREA研究），索拉非

21、尼选择在第一次TACE后3天开始使用，并在下一次TACE前1天停用。结果显示，联合治疗可延长TTP，安全有效。采用连续治疗方式的研究同样显示治疗获益。2011年一项索拉非尼联合药物洗脱微球动脉化疗栓塞（DEB-TACE）同步治疗肝细胞癌的II期研究20（JOHNSHOPKINS研究），索拉非尼选择在第一次DEB-TACE之前1周开始连续给予。结果显示，采用RECIST标准和EASL标准评估疾病控制率分别为95%和100%,采用EASL标准评估客观缓解率为58%,联合治疗耐受性良好，并且安全。另一项全球多中心、随机双盲、对照n期临床研究21（SPACED究），在第一次TACEM3-7天给予索拉非

22、尼，并且在TACE期间不需要停药。研究结果显示，联合治疗整体人群疾病进展风险降低20.3%（1-HR0.797）X100%。亚洲人群中疾病进展风险降低28%（1-HR0.720）X100%,死亡风险降低32.3%（1-HR0.677）X100%。五、总结BCLC分期系统指出了各个分期患者的疾病特征以及对应的治疗方式。B期患者特征比较宽泛，分期系统未对患者肿瘤负荷（体积大小/癌灶多少）和肝功能（Child-PughA或B）做出明确限定，这就导致虽然在疾病特征上某些患者可以被划分为B期，但是本期的标准治疗方案TACE治疗，可能并不是这些患者的最佳治疗选择。本共识参照影响患者TACE后生存的预测因素

23、，将B期患者细分为B1B4四个亚分期。B1亚分期患者疾病特征为：Child-Pugh5-7，未超出米兰标准，处在“upto7”标准内，ECOGPS0且无门脉癌栓，推荐先单独进行TACE治疗，“TACE后疾病进展”时考虑联合索拉非尼；B2B4亚分期患者疾病特征为：Child-Pugh5-9，超出米兰标准，超出“upto7”c标准，ECOGPS0/1，无门脉癌栓，建议起始即采用TACE联合索拉非尼治疗，以期患者生存获益最大。总之，在针对具体病例制定TACE方案时，应综合考量患者整体状况（ECOGPS）、肿瘤负荷和肝功能等影响患者生存的预测因素，制定个性化的治疗方案。参考文献：1. J.-L.Rao

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