临床药理学复习资料指南

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1、临床药理学复习指南( 04 级药理 +临床)一、概论及临床试验安慰剂( placebo )：本身并无药理作用，但在一定条件下，可产生效应，如镇痛、镇静等，作为阴性对照。可用 于、疼痛、溃疡病、高血压、心绞痛等慢性病。急、重病人、儿童和有特效药者不用安慰剂。双盲法( double blind )：临床研究的实验方法。实验中参加工作的医务人员及受试者均不知道病人接受的药物是 试验药还是对照药， 只有主持研究的人保留用药名单， 以备必要时采取措施保障病人的安全。 双盲实验要求被试 药及对照药在剂型、外观一致色、香、味等方面尽量一致。双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对 试验结果的影响。临床

2、试验分四期：I期：主要为正常人 healthy volunteers ；n -W：病人 patientsI 期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II 期临床提供安全有效的给药方案。对象：健康志愿者基本原则： 1、 Tolerance 人体耐受性试验；2、 Pharmacokinetics 药代动力学试验：在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定II 期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性做出初步评价。对象：病人基本原则：4R :代表性、重复性、随机性、合理性(represe ntative, replicatio n, ran

3、domizatio n, ratio nality)四项原则：无效假设(null hypothesis)；对照(control)；随机(randomization)；双盲和安慰剂(double blind, placebo)III 期临床试验II 期的延续，扩大的临床试验，要求在多个中心进行(不少于 3个) ，可不用盲法。一般要求 300 例。 目的：在较大范围内(多中心)评价新药，明确有效性和安全性。IV 期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性，发现发生率较低的不良反应。包括：1、扩大临床试验范围2、特殊对象临床试验3、补充临床试验二、血浆药物浓度及监

4、测的临床意义 治疗药物监测( TDM )治疗药物监测( therapeutic drug monitoring ，TDM )，是近三十年来形成的临床医学分支，是临床药理研究的重要 内容。目的： 在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓 度与疗效季度兴建的关系，进而设计或调整给药方案。意义： 给药方案个体化。在什么情况下，那些药物需要 TDM ：1、毒性大，血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2、药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物3、在某些病理状态下4、合并用药时，药物之间的相互作用5、需要长期服用的药物6、中毒症状与疾病本身症状不易

5、区别的药物三、临床药物动力学基础药物动力学 (又称药物代谢动力学， pharmacokinetics, PK )：是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内 过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学( clinical pharmacokinetics )： 将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。1、一 级速率 （first-order rate）药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc，积分后得：c=cOe-Kt , c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2、零级速率（zero-order

6、rate）药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0，积分后得：c=c0-K0t，K0为零级消除速率常数四、药物处置及转化（这部分好像没有说，可能是我没听清，麻烦大家自己总结一下吧）五、遗传药理学（Pharmacoge ntics）单基因遗传由一对等位基因（allele）变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。 特点：家族性强在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 多基因遗传由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。

7、特点： 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； 基因之间无显性和隐性之分； 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。人群分布呈正态分布虽有家族性，并不按孟德尔规律传递。药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）羟化反应的遗传变异：异奎胍的4位羟化反应，S-美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性乙酰化反应的遗传变异：快乙酰化者，慢乙酰化者药物反应的遗传多样性红细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传缺陷（新书P134）如右图所示：GSH :保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。Hb.Fe3+ :红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性

8、溶 血反应。此缺陷为X-联不完全显性遗传。G-6-P&6PD咎胱甘躲还原酶高铁血红蛋色还般酶磷酸戌稱通路六、妊娠期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器 官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。用药与致畸的关系畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低； 对尚未分化完全的器官（如生殖系统）仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致

9、畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少 女阴道腺癌。药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代

10、替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊 厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。七、老年人用药老年人药效学特点心血管系统变化对药效学的影响1、老年人每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降，总外周阻力上升，压力感受器的敏感性降低。2、对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降，对B受体激动药和阻断药反应性均降低，应用降压药、利尿药易 引起直立性低血压。3、老年人肝合成凝血因子的能力衰退，血管发生退行性病变，止血反应减弱，对肝素和口服抗凝血药物非常敏 感、一般治疗剂量可引起持久血凝障碍，并有自发性内出血的危险。神经系统变化对药效学的影响1、老年人脑萎缩，脑神经细胞数目减少，脑血流量降

11、低，导致中枢神经系统机能减退。2、中枢抑制药的作用增强，吗啡的镇痛作用时间显著地长于年轻人，呼吸更易抑制；3、中枢抑制性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向；4、氨基苷类抗生素、依他尼酸易致听力损害等。内分泌系统的变化对药效学的影响1、老年人各种激素受体数量的改变，导致对药物反应性的差别。2、更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适症状和防止骨质疏松。但不宜大量长期使用。3、老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力下降，大脑对低血糖的耐受力亦差，使用胰岛素，易引起低血糖反应或昏 迷。4、老年人的免疫功能减弱，当无肝、肾功能障碍患者，感染时抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延

12、长，以防 感染复发。八、疾病对药物作用的改变1、药物经肾排泄的两个基本因素 A :药物本身的性质 脂溶性。B :肾排泄功能一内源性肌酐清除率肌酐清除率(Creatine Clearanee, CLcr):肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。内生肌酐清除率：计算公式Ser=尿肌酐卩mo1 / L x尿量/每分钟，Cer x 1.73m2/m2血肌酐卩mol/L正常值：80-120ml/min40岁Cer每年下降1ml/min70岁正常值为正常值 60%2、内源性肌酐清除率的推算 下列公式可近似计算 CLer: 粗略计算 男性病人

13、：Cler = 100/Cer-12女性病人：Cler = 80/Cer-12Cer位肌酐浓度考虑体重和年龄男性病人：CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr，女性病人：CLcr=0.8CLcr(男)W:体重；Y :年龄3、肾功能低下时，剂量调节因子的计算查表法(2) 计算法1剂量调节因子=1F(Kf 1)1F:原形药物排泄百分率Kf :相对肾功能估计一一测得内源性肌酐清除率十120ml/min3、肾衰时剂量调节的前提(什么条件下进行剂量调节) 原形药物经肾排泄50%CLcr 50%正常值 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者4、剂量调节因子的应用肾功能低下时调节剂量的步骤先确定

14、肾功能正常者的剂量 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄的百分比 估计病人的相对肾功能求得肾功能低下时剂量调节因子(A) 如剂量不变，可改变给药间隔。5、肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。 药物代谢及排泄；胆汁分泌；糖代谢；蛋白质合成；血液循环；凝血功能6、肝病对药物代谢影响的两种学说： 有病肝细胞学说：使高、低清除率药物的药酶活性均降低；对低萃取率药物清除率影响明显；对高萃取率药 物影响较小。 存在完整肝细胞学说：肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也正常；高萃取率药物萃取率下降。7、药物对肝脏的损害损害肝脏的药物有两类：剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性；变态反应性肝病变。九、药物滥用药物

15、滥用(drug abuse ):广义的药物滥用是指不合理应用药物。狭义的药物滥用指的是与医疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性(或称依赖潜能)的药物，用 药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。药物依赖性(drug dependence，物质依赖性 substanee dependence ):药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或 定期使用该药物的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或者为了避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。”P178 :指在具精神活性药物滥用条件

16、下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。这些特殊的精神或身体状态表现为欲求定期或不间断的反复用药，以体验用药后的心理效应，或避免由于停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。这种状态有时伴有对该种滥用药物的耐受性。可分为：生理依赖性(physiological dependence),又称身体依赖性(physical dependenee);精神依赖性(psychic dependence)； 交叉依赖性( cross-dependence)。药物耐受性(drug toleranee )定义：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减

17、弱的状态。特点：对药物不同作用的耐受程度并非完全相同(如吗啡)。具有可逆性。交叉耐受性化学结构或作 用机制类似的药物。 药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。不良反应： 与药物的治疗用途无关的，能够引起病人不适的药物反应，包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药 反应、变态反应、特异质反应等。毒副反应：包括毒性反应(toxic effect)与副作用(side effect)。前者指在药物剂量过大或蓄积过多时发生的危 害性反应，一般比较严重，是可以预知的，也是可以避免的不良反应。后者指药物在治疗剂量时出现的和治疗目 的无关的不适反应。十、糖尿病1、糖尿病类型 I型糖尿病；n型糖尿病；妊娠糖尿病；特异

18、型糖尿病2、胰岛素抵抗 指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。在存在有胰岛素抵抗的个体中， 为了代偿胰岛素生物作用的缺陷， 胰岛素分泌异常地升高； 在发生胰岛素抵 抗时，只有较高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。 但是，在这些个体中，血浆葡萄糖水平将不可避免地升高，最终将会引起糖尿病的发生。胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴 随着久坐的生活方式。分子生物学上的异常可导致胰岛素抵抗的产生。 如胰岛素受体表达的降低； 信号传导途径的异常。 胰岛素受 体基因的突变也将会导致

19、胰岛素抵抗，但是发生此类情况的患者数量有限。3、糖尿病的药物治疗原则糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。治疗的 目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高生活质量。I 型糖尿病患者发病突然，年龄多在30 岁以下，常发生酮症，依赖胰岛素治疗；n型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在30岁以上，临床症状不明显，少见酮症发生，约有20%30%病人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应用口服降血糖药物。4、胰岛素胰岛素(insulin)由B细胞分泌，分子量 56000,酸性蛋白质，51个氨基酸，由A、B二条多

20、肽组成，其间通 过两个二硫键以共价相联。药用胰岛素由猪、 牛胰腺提取, 1965年我国科学家首先合成了结晶牛胰岛素,目前可通过重组 DNA 技术利 用大肠杆菌合成人的胰岛素。 作用机理 胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，是由2个a亚单位(125000)和2个B亚单位(90000)所组成，当胰岛素与其受体a亚单位结合后，B亚基自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk),迅速引起胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化。 从而启动了磷酸化连锁反应。 胰岛素受体激酶被激活后通过第二信 使如磷脂肌醇系统等产生细胞效应。药动学口服无效,被消化酶破坏。 皮下注射,吸收快、代谢快,t1

21、/2 为 9min ,但作用可以维持数小时。肝和肾代谢,组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。 临床应用 (1) 胰岛素依赖型糖尿病(I型);(2) 非胰岛素依赖型(n型)糖尿病； 经饮食控制和久服口服降血糖药无效,或各种急性或严重的并发症,如酮症酸中毒,非酮性高血糖高渗性昏迷,严重的心、肝、肾、脑及眼的并发症。(3) 继发性糖尿病,如垂体性糖尿病胰岛素的制剂很多, 其溶解度主要取决于它的物理状态, 锌含量和缓冲液的性质, 根据其作用的时间分为短 效、中效和长效类。不良反应（1）低血糖反应：常见，为胰岛素过量所致。症状：饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊烦甚至昏迷。为了防止低血糖

22、症的严重后果，应随时准备糖食，严重者可静脉注射葡萄糖。（2）过敏反应：发生率低，一般反应轻微而短暂。荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法，严重反应者应 中断胰岛素治疗。杂质所致，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素，很少发生上述反应。十一、平喘药1、分类；（1） 支气管舒张药：肾上腺素受体激动药；茶碱类；M胆碱受体阻断药。（2）抗炎药：肾上腺皮质激素；肥大细胞细胞膜稳定药；炎症介质抑制剂。2、肾上腺皮质激素：代表药：倍氯米松（beclomethasone）；氟尼缩松（flunisolide）；布地萘德（budesonide，布地松） 药理作用：抗炎，抗

23、过敏，抗渗漏，松弛气道平滑肌临床应用：支气管哮喘（一线治疗药物），哮喘持续状态或危重发作，依赖激素治疗的支气管哮喘不良反应：鹅口疮，声音嘶哑3、为什么此类药物采用吸入给药：吸入给药方式为肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注 射。其原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气 管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的数目估计达 34亿，总表面积可达 70100m2,为体表面积的 25倍。肺 泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细 血管网（毛细血管总表面积约为90m2，且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.51卩m ,因此肺泡囊是气体与血液进行快速扩散交换的部位，药物到

24、达肺泡囊即可迅速吸 收显效。十二、抗消化性溃疡药肾上腺素受 体激动药磷酸二酯酶 抑制剂膜稳定剂肾上腺皮+ + 质激素”一“ aTP腺苷酸环化酶.caMp 二*肥大细胞 4组胺磷酸二酯酶* / -ampGTP* cGMP鸟苷酸环化酶_M受体阻断药平滑肌痉挛/f舒张各类平喘药作 用机理示意图1、抗酸分泌药物的要求:理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、收敛作 用。单一药物很难达到这些要求，故常用复方制剂。常用的抗酸药有氢氧化镁、三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙、 碳酸氢钠等。2、H2受体阻断药第一代第二代第三代西咪替丁雷尼替丁法莫替丁【临床应用】用于十二

25、指肠溃疡，胃溃疡，对十二指肠溃疡疗效更好。【不良反应】一般性：偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、瘙痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减 弱。长期服用西米替丁可有抗雄激素样作用，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育，可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关。【药物相互作用】西米替丁能抑制细胞色素 P-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等 代谢。合用时，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。3、质子泵抑制剂奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、拌托拉唑(pantop

26、razole)和雷贝拉唑(rabeprazole)。 药物相互作用：本品对肝药酶有抑制作用，可延长苯妥英钠、地西拌、华法林消除。十三、抗感染药物1、化学治疗学 (chemotherapy, 化疗 ) 定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括： 抗微生物药 (antimicrobial drug) ，抗寄生虫药 (antiparasitic drug) ，抗癌药 (anticancer drug)2、突变耐药性 (固有耐药 )：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消 失与药物接触无关。3、质粒介导的耐药性 (获得耐药 )：是细菌在接触抗生素

27、后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能力， 所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更 具有重要意义。质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的 DNA ，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。4、 青霉素结合蛋白(pe nicilli n-bin di ng protei ns, PBPs): B内酰胺类抗生素作用靶位5、耐药性产生机理 产生灭活酶或钝化酶 B内酰胺酶：青霉素酶、头抱菌素酶、头抱呋新酶、金属B内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播);几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的B内酰胺酶。 氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、

28、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制； 氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。细菌改变细胞外膜的通透性：细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。机理：外膜的屏障作用与外膜 (out membranes) 的 porin 蛋白有关。Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如B内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。porin蛋白1a的通透性1b的通透性56倍传送膜通道：1a成份1b成份，通道开放；1b成份1a成份，通道关闭。改变靶位蛋白 细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌

29、的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发 挥其抗菌作用。当靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或靶位蛋白数量发生改变，则药物不能与其结合。B内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-binding proteins，PBPs)机理： 1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低； 产生敏感菌所没有的新 PBP (如 PBP2)A其与抗生素亲和力极低；B具有其它高亲和力的 PBPs的功能，当其它高亲和力 PBPs与抗生素结合时，PBP2可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。改变代谢途径：对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径 产生较多的对氨苯甲酸(PABA或二氢叶酸合成酶； 直接利用外源性

30、叶酸。6、抗菌药物使用的基本原则 病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验； 按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药；A 新生儿肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；肾小球滤过率较低，B内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢，t1/2延长；B 老年人血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高，t1/2 延长，用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。C孕妇：肝脏易受药物损害。四环素T肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素T可能使胎儿听神经受损；D肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。肾功降低：根据 t

31、1/2 决定给药间隔时间。 严格控制或尽量避免使用抗生素的情况： 病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用； 发热原因不明者不宜用；短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。抗感染药不是解热药。皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。 注意药物相互作用和静脉应用的配伍药物之间相互作用：影响疗效（杀菌药与抑菌药）体内过程、毒副作用（头孢+氨基糖苷类）等。配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。7、抗菌药物的联合应用可能产生的各种结果无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者。累加作用：联合的结果相当于相加的总和。协同作用：合用结果好于累加。拮抗作用：合用结果较其中较强者差。8、抗菌药物联合应用的原则按照药物的作用性

32、质，通常可以将抗菌药物分成四类：A 繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂） ，如青霉素类；B 静止期杀菌药，如氨基苷类；C 快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂） ，如大环内酯类，氯霉素，四环素类等；D 慢效抑菌剂，也称静止期抑菌剂，如磺胺类。 杀菌剂 +静止期杀菌剂： 这类组合是最佳组合，可起到抗菌药物间的协同作用。前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者 进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。 繁殖期杀菌剂 +繁殖期抑菌剂： 这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用，因为此二类药物联合，可能产生拮抗， 然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治

33、疗效果。再如，当院内 感染是由于医用装置 （如呼吸机的应用、 静脉导管或气管插管等） 所引起细菌的生物被膜病， 则可先用 14员或 15员大环的红霉素、 克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或B-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。 静止期杀菌剂 +繁殖期抑菌剂： 该种联合则应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，方可收到二药相加或协同的疗效， 否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 繁殖期抑菌剂 +静止期抑菌剂： 其作用也可起到累加的效果。 繁殖期杀菌剂 +静止期抑菌剂： 联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联 合用药为无关。但顺序反之，则可明显降低繁殖

34、期杀菌剂的疗效。 慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂： 联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。9、联合疗法的协同机理作用于同一机理的不同环节序贯阻断：磺胺药与 TMP使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。作用于不同结合点：氮卓脒青霉素t PBP2其它青霉素t PBP3细胞外膜渗透性改变细胞壁渗透性改变青霉素T细菌细胞壁合成受阻氨基糖苷类T易于进入细胞细胞膜渗透性改变两性霉素B（多烯类）：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。B内酰胺酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦抑制B内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。抑制不同的耐药菌群相互抑制或杀灭另一方耐药变异

35、株，从而抑制耐药的产生或使其延迟岀现。抗结核病：对氨基水杨酸（PAS）、乙胺丁醇本身作用弱，与异烟肼，利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。10、联合疗法的适应症采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。 如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等。如感染性心内膜炎；败血症。如结核病；慢性尿路感染。病因不明而又威胁生命的严重感染 单一用药不能控制的严重混合感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染 较长期用药有产生耐药的可能者：如两性霉素B与5-氟胞嘧啶;不宜放在同一输液瓶中静降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。 利福平和四环素。一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系

36、统的感染。联合应用时应尽可能分开使用，以免产生理化性配合禁忌， 如庆大霉素与羧苄青霉素,滴。11、联合用药的缺点 抗菌药物联合用药最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。 同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷类中同类药物联合应用常导致耳、肾和 神经肌肉阻滞毒性的增强。 不同类别药物合用也可导致毒性的增强，如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。 杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗，因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖，而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。 我国的药物不良反应约有三分之一是由抗菌药物引起的。十四、抗肿瘤药物细胞周期非特异性药物 （CC

37、NSA）： Cell cycle non-specific age nt，直接作用于 DNA或影响复制与功能。细胞周期特异性药物（CCSA）： Cell cycle specific age nt，只作用于某一期。1、CCNSA与 CCSA勺作用特点CCNSA（1）作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞；（2） 剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中，C是主要因素；治疗手段主要适应症主要限制和失败原因手术治疗放射治疗局限性肿瘤区域性敏感肿瘤1、局部扩散2、潜在的远处转移1、剂量限制性毒性四种主要治疗手段的适应症和限制2、放射抗拒（原发或继发）

38、3、潜在的远处转移1、缺乏理想的选择性；全身毒性2、免疫抑制晚期或转移性肿瘤 潜在转移（3）宜静脉一次性大剂量给药（静脉推 注）；（4 ）对正常细胞毒性较大。CCSA（1）作用起效较慢，作用较弱，需一定 时间才能发挥杀伤作用；生物反应残存肿瘤1、细胞负荷不能过大，目前只能消灭调节剂某些与免疫相关的106-9细胞肿瘤2、免疫抗拒（原发或继发）3、一级动力学；只能消灭一定比例的 肿瘤，疗效与细胞总数有关4、疗效与肿瘤生长比例相关5、有些部位（如颅内）药物不能进入6、抗药性（原发或继发）（2 ）剂量反应曲线呈渐近线，小剂量时 类似直线，达到一定剂量时呈平台；在影 响疗效的浓度（C）和时限（T）关系中

39、， T是主要因素；（3）宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持 一定时间的有效血浓；（4 ）对正常细胞毒性较小。2、肿瘤的治疗方法： 见表十五、治疗精神神经疾病的药物1、精神疾病的治疗原则（ 一 ） 综合治疗原则： 生物学治疗措施 （ 如药物治疗或抽搐治疗 ） ；心理学治疗措施 （ 如精神治疗或行为治疗 ） ；社会 学治疗措施 （如家庭治疗和环境治疗 ）：符合现代的生物 -心理 -社会的医学模式。（ 二 ） 持续治疗原则：精神疾病多系慢性疾病，其治疗与康复需要相当长的时间，因此应有长期治疗计划。包括急 性或亚急性精神障碍；在症状缓解后的巩固疗效和防止复发等，都需要持续的医疗帮助。（ 三 ） 治疗个体化

40、原则：每个患者的生理情况、心理素质及其所处的社会环境各不相同，即使诊断相同，也要因人 而异。为每一具体患者制订出具体的治疗方案，并根据病情的变化及时调整治疗方案。2、 合理应用精神药物方面应注意以下几点：选用熟悉的精神药物；合适的剂量；合适的疗程；尽量单 一用药；决定更换药物慎重；新药应用要慎重。3、癫痫的一般治疗原则 生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。 避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。 除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续学习或工作。4、癫痫的药物治疗原则 病因治疗：脑内占位性病变等进行手术；低血糖等代谢紊乱予以纠正；Vit B6

41、缺乏予以补充。 药物治疗：（1）早期治疗：治疗越早越好。 以下情况可暂缓给药：首次发作，有明显环境因素，脑电图正常； 每次发作间隔大于 12 个月以上者。（2）药物的选择：根据发作类型来选择疗效高、毒性小、价格低廉的药物。（3）单一用药和联合用药：单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，可减少慢性中毒。联合用药： 单一用药治疗增量后效果不满意时； 确认为难治性癫痫、 非典型小发作、 婴儿痉挛以及混合性发作用。 合并用药一般限于两种，最好不超过 3 种药物；避免使用两种化学结构类同、药理作用相同 （ 如苯巴比妥和扑痫 酮） 、毒副作用相似的药物 （如氯硝地泮和苯巴比妥 ）（4）药物剂量的调

42、整及使用方法：从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作或产生毒性反应；药物达显效时间一般为 12周；由于个体对药物的代谢差异，故需TDM当药量增加至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。（5）换药原则：当某种药物经过一定时间应用 （不少于 12个月）确认无效；毒性反应明显时。逐步替换：达到稳 定血浓度所需的时间一般为半衰期的 57 倍，至少有 37天作为过渡时间。 切忌突然停药和更换药物， 否则会使 癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。（6）减量或停药原则：原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制25 年后；失神小发作在完全控制 1 年后可考虑停药； 复杂部分性发作多需长期或终身服药；

43、脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药； 青春期应持 续至青春后再考虑停药。停药过程：全身强直- 阵挛性发作不少于 1 年；失神发作不少于 6 个月。如有复发，则需恢复原药量。停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大，用药越多，减量越要缓慢。5、帕金森氏症的一般治疗原则 运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的过早 出现； 饮食： 早、中餐以碳水化合物为主， 晚上以蛋白质为主。 高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效； 需多吃蔬菜、 水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等； 长期服药：必需长期服药才能减轻症状； 不能超量给药：不能超量给药，否则会

44、造成副作用增加。6、帕金森氏症的药物治疗原则 最小剂量，最佳效果：小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂量减少 1520%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂量。 早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动时， 则暂延缓治疗。 早期轻症病例一般以 1 种药物治疗为 宜，对于晚期或重症病例也可以 2 种及多种药物并用。 长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。 对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。 长期服用药物， 突然停药会导致症状急剧恶化加重； 出现一般副作用时， 应逐渐减量或加服其他抗帕金森病药。简答题只答大点，有很多东西不用背，理解即可。制作： RAY 2007-7-9 All rights reserved