药包材标准及注册工作程序情况介绍(共9页)

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1、精选优质文档-倾情为你奉上药包材标准及注册工作程序情况介绍第一部分 输液包装安全一、药品包装的概念药品包装可以概括为两方面：1.是指包装药品所用的物料、容器及辅助物; 2.是指包装药品的操作过程，它包括包装方法和包装技术。所以药品包装包括包装容器又包括包装技术和方法。药包材的包装结构、包装质量与药品安全性有很大的关系。二、药品包装的作用 1. 保护药品药品包装应对药品质量起着保护作用，如密闭、避光、防潮等，以提高药品的稳定性、延缓药品变质。药品包装应与药品的临床应用要求相配合，如与各类药物剂型的使用要求、使用方法配合，与用药疗程配合等。药品包装应便于分发和账务统计，并应符合贮运要求，能耐受运输

2、过程中的撞击震动，保护药品不致破碎损失。安全性，不会对药品的性质造成改变不会因此造成对人体的伤害。2. 方便流通和销售 包装要适应生产的机械化、专业化和自动化的需要，符合药品社会化生产的要求。要从贮运过程和使用过程的方便性出发，考虑药品包装的尺寸、规格、形态等。既要适应流通过程中的仓储、货架、陈列的方便，也要适应临床过程中的摆放、室内的保管等。促进销售，提高附加值。三、包装的价值 对于直接接触药品的包装材质而言，首要的是能保证药品在有效期内的质量和使用安全，由于注射剂等高风险药品用量逐年放大，所以其安全性研究愈加深入和广泛，与药品息息相关的包装就愈加受到关注和重视。现在一些先进的药包材企业已经

3、意识到，应该和制药企业一样，把“保证药品安全”作为目标和责任，今年举行的几次全国性药包材论坛，均以“提高安全性”为旗帜。重点研讨包装与药物的相容性研究，包装的注册要求变化，包装新材料、新形式、新结构的涌现和选择，包装生产的原辅料控制、产品检测、生产过程控制，包装的安全性评价体系和试验方法等等。这说明，依靠科技进步，提升产品品质，保证药品安全的理念已逐步进入药包材企业。目前，我国药品包装成本已为药品成本的60%以上，在此我们无意讨论这个比例是否合理，只希望包材的安全性不要影响到药品的质量。四、大容量注射剂包装形式目前，我国输液产品（50ml）常用包装形式大体分为：1.玻璃输液瓶及其密封件（丁基胶

4、塞和铝盖）；2.塑料输液瓶及其密封件（组合盖）；3.输液袋（三层或五层共挤膜）及其密封件（包含接口或者接管）。到底哪种包装材质更好？有一个共同的观点；药品包装材料的选择必须的保证安全性为前提，相容性研究就是包材选择中的重中之重。包材的选择在实际使用中各有千秋：1、玻瓶稳定性及相容性较好；2、塑瓶存在有迁移和吸附情况，对光敏感、稳定性研究费用较高、成本高。所以，各国对包装偏好各有不同，比如：意大利 玻瓶包装输液占总输液产品的68%；法国软袋包装输液占总输液产品的72%；整个欧洲市场软袋占50%；玻瓶占40%；塑瓶占10%。五、塑瓶包装材料的质量从粒料开始 医药卫生需求拉动塑料等行业持续增长，风险

5、管理成为关键点，美国FDA因此增加了 针对供应商的管理，粒料生产者也已从关注数量转向关注质量。欧洲药典有一个可用添加剂表，它包含22种可用添加剂，需要采用医药程序来管理。通用聚丙烯的造粒、包装都是在万级背景下进行的，以减少外部杂质的进入。以用于大输液塑瓶的聚丙烯粒料为例，美国药典USP注重生物实验，欧洲药典EP注重化学检测。USP会对医用塑料进行最为严格的测试，而EP则对添加剂的种类和含量做出明确的限定。从粒料到药品包装产品的设计、生产、使用，对于安全性的要求一直贯穿始终，包材潜在的质量风险如果得不到正确的分析、评估和消除，其后果将不可避免地被传递给制药企业，所以在研发阶段就要进行风险管理，以

6、最大限度消除不安全因素。六、包装的安全首先是包材的质量1.市场影响，药品包材的良性发展依赖于医药产业的支持，有需求才有生产。但在目前“价格不如矿泉水的大输液”，为了达到“唯价格是取”的市场需求及招标低限，不断降低成本，成本压力推导至上游的包材企业，制药、包材企业都很无奈，生产方设法保证质量、降低成本，但同时也使药品安全风险大大增加。2.企业的质量理念目前药包材企业的质量理念低于药品生产企业，尽管药品质量问题已引起高度重视，但包材生产企业还未对其包材质量影响药品质量的理念引起高度重视。在生产过程管理，关键点的控制，最终质量检验方面都未达到药品质量的要求，如玻瓶、粒料、胶塞、组合盖厂家可以随意增减

7、配方，不重视生产质量监控，导致产品质量的下降。3.使用质量 、盖子的密封性存在缺陷，无法确保产品在有效期内密封完好性，产品无菌得不到保证。 、胶塞的成分多少随意更改，导致软、硬度改变，含胶量改变、硅油改变、使用质量下降。、玻瓶的组分、生产过程控制不好，导致运输过程中破裂，可见异物上升，碱性物质上升、PH值上升。第二部分 药包材标准部分一、我国的药品包装标准国家食品药品监督管理局于2002年起制定并颁布实施了药品包装容器标准（YBB标准）。其中:2002年颁布第一、二辑计34个标准；2003年颁布了第三、四辑计40个标准。2004年颁布了第五辑计41个标准。2005年颁布了第六辑计24个标准。共

8、6辑汇编标准：产品标准91个；方法标准46个；指导原则2个。二、YBB产品标准大类包装品种产品类别塑料输液容器塑料类口服、外用制剂塑料瓶塑料滴眼剂瓶药用塑料袋、硬片铝箔、铝管、铝盖金属类铝塑复合软膏管、铝塑复合膜金属塑料复合类封口垫片、铝塑组合盖卤化丁基胶塞、合成聚异戊二烯垫片、硅胶塞橡胶类注射剂用玻璃瓶玻璃口服制剂用玻璃瓶笔式注射器组合件预灌封注射器三、YBB方法标准大类1、物理参数测试方法；2、机械性能测试方法；3、残留物测试方法；4、生物安全性能测试方法四、塑料输液容器项目塑料瓶YBB标准共挤膜软袋通则溶出物试验供试液制备内表面积与浸提介质3cm2/ml澄清度不得浓于2号浊度液颜色应无色

9、pH值5. 0 7.0紫外吸收度220-240nm， 0.08； 241350nm 0.05不挥发物*相当于 1.0mg / 20ml易氧化物消耗0.002mol/L高锰酸钾 1.5ml铵离子0.00008%钡、铜、铅、铬0.0001%镉、锡0.00001%铝0.%重金属1mg/L五、塑料输液容器项目塑料瓶YBB标准共挤膜软袋通则细菌内毒素0.25EU/ml生物试验细胞毒性相对增殖度不得过2级致敏试验应不产生致敏反应皮内刺激应无刺激作用急性全身毒性应无急性全身毒性溶血试验溶血率 5六、胶塞项目YBB标准溶出物试验供试液制备同ISO 150cm2/300ml水，121 30min澄清度与颜色输液

10、瓶用:2号浊度液；抗生素瓶用: 3号浊度液；颜色 GY5pH变化值 1.0 ISO酸碱度紫外吸收度（220-360nm）输液瓶用：0.1； 抗生素瓶用：0.2不挥发物（mg/100ml）4.0易氧化物0.002mol/L输液瓶用：3.0ml； 抗生素瓶用：7.0ml重金属 1mg/L铵离子 2mg/L锌离子 3mg/L电导率40.0us/cm七、胶塞项目YBB标准生物试验热原应符合规定溶血试验应符合规定急性全身毒性应符合规定八、药用玻璃容器药用玻璃的检测项目主要分为：理化性能、规格尺寸、外观质量、玻璃的化学成分以及有害物质浸出含量的检测。第三部分 药包材相容性实验在药品的安全性方面，包装容器与

11、药物制剂的相容性一直是全球制药行业关注并持续研究的重点问题之一。我国于2002年率先提出包材与药物相容性的问题，制定出相应的指导原则（YBB药品包装材料与药物相容性试验指导原则），但由于基层单位缺乏研究经验，对药物相容性问题认识不足，以致相容性试验经常被药物稳定性研究所代替，最终不能指导药包材的合理应用。药包材与药物相容性试验的目的，除了考察包材和药物的相容性外，还要指导选择合适的药包材（包括结构形式）和保证药物安全有效。一、我国的相容性要求相容性：Compatibility，考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验 。*可控环境 *实验模型 *相互

12、的或单方面的迁移、变质二、相容性试验指导原则*YBB *加速试验 *长期试验 *特别要求 *必要时考虑使用过程的相容性（如拉环式组合盖在使用过程中，垫片与药品的接触）。三、容器相容性试验重点考察项目1. 玻璃容器相容性试验重点考察项目 .玻璃中碱性离子的释放对药液pH的影响;.有害金属元素的释放;.不同温度（尤其冷冻干燥时）、不同酸碱度条件下玻璃的脱片;.含有着色剂的避光玻璃被某些波长的光线透过，使药物分解;.容器密封性。2. 塑料容器相容性试验重点考察项目.水蒸气、氧气的渗入;.水分、挥发性药物的透出;.酯溶性药物、抑菌剂向塑料的转移;.塑料对药物的吸附;.溶剂与塑料的作用;.塑料中添加剂、

13、加工时分解产物对药物的影响;.微粒;.密封性。3.胶塞相容性试验重点考察项目.通常作为容器的塞、垫圈；.鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物的溶出对药物的作用；.橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落；.在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置或侧放，使药液能充分与橡胶塞接触。第四部分 药包材注册一、注册分类 1.药包材生产申请; 2.药包材再注册申请; 3.药包材补充申请。二、药包材生产申请申报资料要求(一)、省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。(二)、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。(三)、

14、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。(四)、申请企业营业执照。(五)、申报产品生产、销售、应用情况综述(六)、申报产品的配方。（药包材的化学成分、物质迁移、吸附研究资料）(七)、申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。(八)、申报产品的质量标准。(九)、三批申报产品的生产企业自检报告书(十)、与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。(十一)、申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。(十二)、申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。 三、申报要求 (一

15、).上述第（一）、（二）、（三）项资料，均应当提供原件。(二).上述第（四）项资料，可以提供复印件。(三).上述第（八）项资料，若为新药包材或者企业标准，应当同时提供起草说明。(四).上述第（九）项资料，应当提交距申报日期一年内的检测报告书原件。 四、实例：1以聚丙烯输液瓶为例：注意：资料一：省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。 应包括(1).云南省食品药品监督管理局药包材注册申请审查意见表。(2).云南省食品药品监督管理局药包材生产情况考核表。包括药包材审查现场检查考核评分明细表。资料六：申报产品的配方。（药包材的化学成分、物质迁移、吸附研究资料）。包括来源与配方、质

16、量标准、相关配件1.聚丙烯粒料的厂家资质及授权书；2.聚丙烯粒料的配方及安全性资料；（1）聚丙烯粒料的配方、医用级别安全性报告；（2）生物反应测试合格证明；（3）老鼠体内系统毒性研究报告；（4）兔皮肤（皮内）毒性研究报告；（5）兔肌肉培植（着床）研究报告；（6）聚丙烯输液瓶研究报告（含迁移性试验资料）； A.材料的定性鉴别资料 a.差示热扫描（DSC）试验； b.红外光谱测定； c.密度测定 B.材料中的抗氧剂考察及迁移研究。 a.重复性试验； b.稳定性试验； c.线性试验； d.回收率试验； e.最低检测限试验； f. 最低定量线试验； g.抗氧剂检测（试验结果：聚丙烯输液瓶的抗氧剂试验结

17、果总体情况较好，存在问题：有的聚丙烯输液瓶生产企业获知或提供的添加剂配方信息不准确，检测出非配方中的微量其它酚类抗氧剂）。C.材料中的镁、铝元素考察及迁移研究。a.线性； b.最低检测限及定量检测线； c.水滑石回收率试验； d.重复性试验e.样品中镁、铝元素的测定； f.注射液中镁、铝元素的迁移测定。D.加药吸附研究3.聚丙烯粒料的质量标准4.聚丙烯粒料的检验报告5.塑料输液容器用聚丙烯组合盖药包材证及资质证明。6.塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准。7.塑料输液容器用聚丙烯组合盖检验报告。资料七：申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。 需要附上相应的工艺验证资料。五、药包材再注册申请

18、资料要求一)、生产药包材再注册申请资料要求(一)、申报资料目录1、我局颁发的药包材批准证明文件及其批准变更证明文件。2、申请人合法登记证明文件。3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检测报告书。4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检测报告书。5、申报产品的配方。6、申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。7、申报产品的质量标准。8、三批申报产品的生产企业自检报告书。9、该产品五年内销售及质量情况的总结报告。10、批准该产品注册或者再注册时，要求继续完成的工作的执行情况。 （二）、申报要求1、上述第（一）

19、、（二）项资料，可以提供复印件。2、上述第（三）、（四）项资料，应当提供原件。3、上述第（五）、（六）项资料，若与上次注册内容相比有所改变，应当指出具体改变的内容。4、上述第（七）项资料，再注册时对质量标准进行修订的，应当同时提供原质量标准、修订后的质量标准及修订说明。5、上述第（八）项资料，应当提交距申报日期一年内的检验报告书原件。6、上述第（九）项资料，应当包括年销售量、使用本产品的药品生产企业及所包装药品品种目录、用户对本品使用评价、质量检验情况、药包材生产企业对产品自检合格率、有无质量事故及官方质量抽检等情况。 二)、药包材补充申请分类（一）、报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项

20、：1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。2、变更药包材生产企业地址。3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。4、变更药包材配方中原料产地。5、变更药包材配方中的添加剂。6、变更药包材生产工艺。7、变更药包材注册标准。（二）、直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：8、变更进口药包材注册代理机构。 （三）、由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项：9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地。 三）、药包材补充申请申报资料项目1、药包材批准证明文件复印件。2、省级

21、（食品）药品监督管理局对变更后的生产现场进行考核验收的报告。3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的三批申报品种变更后的质量检验报告书原件。4、国家食品药品监督管理局设置或者确定的检验机构出具的变更后的生产场地洁净室（区）洁净度检验报告书原件。5、变更后的原料来源证明、执行的质量标准及其出厂质量检验报告书。6、变更后的辅料来源证明、执行的质量标准及其安全用量的依据。7、变更前后生产工艺对比研究资料。8、变更注册标准的说明及变更前后的注册标准。9、三批申报品种变更后的生产企业质量自检报告书原件。10、采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料（包含试验用药品的质量标

22、准）。11、变更后的生产厂区及洁净室（区）平面图。12、变更前后申请人合法登记证明文件复印件；进口药包材厂商所在国主管当局批准其变更“公司名称”或者“注册地址”申请的相关文件、公证文件及其中文译本。13、进口药包材厂商授权新的中国代理机构申报的授权文书、公证文件及其中文译本。新的中国代理机构的工商执照复印件及原代理机构同意放弃代理的证明文件。 第五部分 药包材注册检验情况注册检验工作依据：直接接触药品的包装材料和容器管理办法1第三章 第二节 药包材生产申请与注册 第十八条省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门受理申请后，应当在30日内对生产企业按照药包材生产现场考核通则的要求组织现场检查，

23、符合要求的，抽取供检验用的连续3批样品，通知设置或者确定的药包材检验机构进行注册检验；不符合要求的，予以退审。2第三章 第四节 药包材的注册检验 第三十条申请药包材注册必须进行药包材注册检验。药包材注册检验包括对申请注册的药包材进行样品检验和标准复核。第三十一条药包材注册检验由国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构承担。3附件2：药包材生产申请资料要求 申报资料目录（二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。4附件4：药包材再注册申请资料要求申报资料目录3、国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检测报告书。专心-专注-专业