抗生素基础知识

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1、抗生素基础知识总论：细菌、人体与药物相互作用细菌进入机体引起疾病,机体的康复是细菌与机体相互作用的过程.细菌在疾病发生上无疑起着重要的作用,但是细菌不能决定疾病的全过程,机体的抗病能力即免疫状态和反应性对疾病的发生与发展过程也有重要作用.当机体的抗病能力强时,就能战胜细菌的致病作用达到疾病的康复和免于疾病.抗菌药物主要是通过抑制或杀灭细菌而发挥作用,是机体免遭致病和促进疾病康复的外来因素,为机体最终杀灭细菌与机体痊愈创造有利条件.但另一方面,在某种条件下,原来对药物敏感的细菌可以变为不敏感,甚至对多种药物不敏感.表现出耐药性.使人体 抗菌作用耐药性抗病力致病力不良反应体内过程药物不能发挥其抗菌

2、活性.在抗菌治疗中,药物可产生不良反应,严重者影响患者健康甚至危及生命.除此之外我们还应了解抗菌药物的药效学药动学及毒理学,才能充分发挥药物的应有的治疗作用和避免不良反应. 理想的抗菌药物应具备以下特点:对细菌有高度选择性;对人体无毒或毒性很低;细菌不易产生抗药性;具有很好的药代动力学特点;最好为强效、速效长效的药物，并且使用方便抗菌药物细菌 便。第一节 细菌的基本知识一、细菌的简介（Bacterium）细菌属于原核型细胞的一种单细胞生物，形体微小，结构简单，无成形细胞核、也无核仁和核膜，除核蛋白体外无其他细胞器，在适宜条件下其形态与结构相对稳定。观察到的细菌常用光学显微镜，通常以微米作为测量

3、它们的大小的单位。细菌的结构对细菌的生存、致病性和免疫性等均有一定作用。细菌的结构按其结构部位大致可分为：表层结构，包括细胞壁、细胞膜、荚膜；内部结构，包括细胞浆、核蛋白体、核质、质粒及芽胞等；外部附件，包括鞭毛和菌毛。细菌细胞壁的组成革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌各部相同：革兰阳性菌：厚厚的肽聚糖组成；革兰阴性菌：薄薄的肽聚糖层及外膜组成。细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细胞壁的主要成分为肽聚糖，又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。G菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的5080，菌体含有多种氨基酸、核苷酸、

4、蛋白质、维生素、无机离子及其他代谢物，故菌体内渗透压高。G菌细胞壁较薄，肽聚糖仅占110，类脂质较多，胞浆内没有大量营养物质及代谢物，故菌体内渗透压低。且G菌与G不同的是，在肽聚糖层外侧具有脂多糖、外膜与脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层外侧，是G菌的保护屏障，能阻止青霉素等抗生素进入胞内。外膜含有一种叫孔蛋白的特殊蛋白质。革兰阴性菌由于其细胞壁含脂类物质多而被染成粉红色，革兰阳性菌由于其细胞壁厚而且含脂类物质少而保持紫色不变。其细胞壁的主要功能是维持菌体固有的外形。细胞膜是氧气，营养物质和细胞新陈代谢产物进出细胞的通道，调控细胞的化学反应。青霉素结合蛋白是参与细菌细胞壁结构中肽聚糖合成的最后阶

5、段，是一种酶。抑制一种或多种青霉素结合蛋白可以导致细菌细胞的溶解。自然界存在多种多样病菌，如何将这些病菌加以鉴别、分类，并选择有效药物进行治疗这是很重要的问题。丹麦医师Gram发明了革兰氏染色法，能够把细菌分为两大类：采用这种染色方法，是先用龙胆紫来染病菌，所有细菌都染成了紫色，然后再涂以碘液，来加强染料与菌体的结合，再用95的酒精来脱色2030秒钟，有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌被脱色变成无色，最后再用复红复染1分钟，结果已被脱色的细菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色的细菌称为革兰氏阳性菌，用G+表示；染成红色的称为革兰氏阴性菌。革兰氏染色法的意义就

6、在于鉴别细菌，把众多的细菌分为两大类，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。大多数化脓性球菌都属于革兰氏氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感；而革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感，而对链霉素、氯霉素等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。细菌的分类按照按其外形主要有三类，球

7、菌、杆菌、螺形菌。按革兰氏染色特征：革兰阳性菌，呈紫色；革兰阴性菌，呈红色。按照按生长是否需氧可分为需氧菌和厌氧菌。种（species）是细菌分类的基本单位。彼此间有70或70以上DNA同源性的细菌群体构成一个菌种。特性相近，关系密切的若干菌种组成一个菌属（genus）。同一菌种的各个细菌，虽特性基本相同，但在某方面仍存在一定的差异，差异较明显的称为亚种或变种，差异较小的的则为型细菌的命名采用拉丁双名法。前一字为属名，用名词，大写，后一字为种名，用形容词，小写。中文的命名次序与拉丁文相反，是种名在前，属名在后。例如Stsphylococcus aureus,金黄色葡萄球菌。二、细菌培养 临床实

8、验室一般在使用抗生素前为确定感染的病原菌，选取病人标本如：尿、咽拭子、痰、血、组织液、体液、生殖器渗出物和病变部位进行需氧菌和厌氧菌的鉴定和药物敏感试验。 人工培养细菌，除需要提供充足的营养物质使细菌获得生长繁殖所需要的原料和能量外，尚要有适宜的环境条件，如酸碱度、渗透压、温度和必要的气体等。 根据不同标本及不同的培养目的，可选用不同的接种培养方法。培养基是由人工方法配置而成，专供微生物繁殖使用的混合营养物制品。培养基一般PH为7.27.6，少数的细菌按生长要求调整PH偏酸或偏碱。许多细菌在代谢过程中分解糖产酸，故常用在培养基中加入缓冲剂，以保持稳定的PH。培养基按照营养组成和用途不同，分为以

9、下几类。1. 基础培养基：如营养肉汤、营养琼脂、蛋白胨水2. 增菌培养基：添加合适的生长因子或微量元素，以促进某些细菌生长3. 选择培养基：在培养基中加入某种化学物质，使之抑制某些细菌生长，而有利于另一些细菌生长4. 鉴别培养基：加入底物和指示剂，观察细菌生长后对底物的作用如何来鉴别细菌5. 厌氧培养基：这种培养基能吸收培养基中的氧，专供厌氧菌的分离培养。三、药敏监测有三种方法：稀释法：有琼脂稀释法和液体稀释法，通过测试细菌在含不同浓度药物培养基内的生长情况，判断其最低抑菌浓度（MIC）。自动化仪器均采用液体稀释法为药敏试验的方法。 扩散法（纸片法）：手工测试的方法，通过测试药物纸片在固体培养

10、基上的抑菌圈的大小，判断细菌对该种药物是否敏感。目前临床上广泛使用此法。E测定法（E test）：与扩散法相似，但药物包被于长塑料条上，能够精确测定MIC值。适于一些特殊病原菌的药敏测试，但价格较为昂贵。药敏试验结果的报告形式分两种：定性报告（即S、I和R）和定量报告（MIC值） 。 Breakpoint 临界浓度或折点：由FDA 或 NCCLS提供的某一抗生素对致病菌的MIC标准:：敏感（S）, 中敏（I）, 耐药（R）。碳青霉烯类抗生素的判定折点S：MIC 4，R： MIC 16（大多数细菌）四细菌分类球菌：葡萄球菌属（属于正常菌群的表皮葡萄球菌和对人类致病的金黄色葡萄球菌）、链球菌属、肠

11、球菌属和奈瑟菌属根据革兰氏染色的不同，球菌分成革兰氏阳性和革兰氏阴性两类。G球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌和肠球菌G球菌：脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌等。肠杆菌科（Enterobacteriaceae）是一群生物学性状相似的革兰氏阴性杆菌，常寄居在人和动物的肠道内。已有44个属，170多个种。（其中红字的细菌在美平推广中经常遇到，希望大家能记住。）枸橼酸菌属 弗劳地枸橼酸杆菌、科塞枸橼酸杆菌肠杆菌属 产气肠杆菌、阴沟肠杆菌埃希氏菌属 大肠埃希菌克雷伯菌属 肺炎克雷伯菌摩根菌属 摩根摩根菌变形杆菌属 奇异变形杆菌、普通变形杆菌沙门菌属 肠道沙门菌沙雷菌属 粘质沙雷菌志贺菌属 宋内志贺氏菌、福

12、氏志贺氏菌、痢疾志贺氏菌、鲍氏志贺氏菌耶尔森菌属 属疫耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、假结肠耶尔森氏菌 弧菌属 螺杆菌属 幽门螺杆菌 厌氧性细菌 厌氧芽胞梭菌属无芽胞厌氧菌 分枝杆菌属 结核分枝杆菌 牛分枝杆菌 麻风分枝杆菌 非结核分枝杆菌 流血杆菌属 流感嗜血杆菌 动物源性细菌 布鲁菌属 耶尔森菌属 芽胞菌属 柯克斯菌属 巴通体菌属 弗朗西斯菌属 巴斯德菌属非发酵革兰氏阴性菌绿脓杆菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌 Acinetobacter spp.嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonas maltophilia其他细菌 棒状杆菌属鲍特菌属军团菌属假单胞菌

13、属弯曲菌属窄食单胞菌属不动杆菌属莫拉菌属气单胞菌属李斯特菌素 放线菌属与诺卡菌属 衣原体 支原体 立克次体 螺旋体 第二节 抗菌药物的常用术语 抗菌药（antibacterial drugs）指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括天然抗生素和人工合成药物（磺胺类和奎诺酮类等）。前者是由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。 抗菌谱是抗菌药物的作用抗菌范围。广谱抗生素是指对多种病原微生物有效的抗生素，如四环素、氯霉素、第三四代氟奎诺酮类，广谱青霉素及广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物是临

14、床用药的基础。最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）是测定抗菌药物抗菌药物抗菌活性的一个指标。指在体外培养细菌1824小时后能抑制培养基内的病原菌生长的最低药物浓度。MIC50和MIC90分别为在一批实验中能抑制50或90受试菌所需MIC值。最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能杀灭培养基内的细菌或使细菌数减少99.9的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。抗菌素后效应（post antibiotic effect, PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓

15、度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。接种效应抗生素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为 接种效应.标准接种度(105)时相当于临床中的轻中度感染，高接种度(107)时相当于临床中的重度感染。PD参数（Pharmacodynamic parameters）药效动力学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用.PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程.时间依赖性抗生素 即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能

16、与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。代表药物： -内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类.评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TimeMIC。即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示。浓度依赖性抗生素即其杀菌效能随浓度增加而提高；代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑等。评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC。NCCLS：National Committee fo

17、r Clinical Laboratory Standards （美国临床实验室标准化委员会）， 现更名为：CLSI （Clinical Laboratory Standards Institute) 临床实验室标准化学会LRTI：Low Respiratory Tract Infection （下呼吸道感染）接种效应：抗生素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应。标准接种度(105)时相当于临床中的轻中度感染，高接种度(107)时相当于临床中的重度感染。第三节 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去

18、正常生长繁殖能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。细菌结构与抗菌药物作用机制。1、 抑制细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制细菌细胞壁的合成，而发挥作用，青霉素与头孢菌素的化学结构相似，他们都属于B内酰胺类抗生素，其发挥作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽酶作用，阻碍了肽聚糖的交叉联接，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂和死亡。2、 改变细胞膜的通透性 多粘菌素E可细菌膜功能受损，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡。3、抑制蛋白质的合成 四环素及氨基糖苷类选主要作用于细菌核糖体的30S亚单位，氯霉素、红

19、霉素和林可霉素则主要作用于50S亚单位，导致细菌蛋白质合成受阻。使细菌合成不正常功能的肽链，因而杀死细菌。4、 影响核酸和叶酸的代谢奎诺酮类抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌DNA复制从而抑制细菌繁殖，产生杀菌作用。磺胺类影响体内叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核苷酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。 抗菌药物作用机制示意图第四节 细菌耐药性1、 耐药性的种类耐药性可分为固有耐药和获得性耐药。固有耐药又称为天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道G杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多种抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触

20、后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生，内酰胺酶而对内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，称为固有耐药。对碳青霉烯类天然的耐药菌株嗜麦芽窄食假单胞菌、芳香黄杆菌、脑膜炎败血症黄杆菌、嗜水气单胞菌。细菌耐药是我们将面临的挑战，不同时期耐药菌株是一样的：1996年为铜绿假单胞菌属。1996年为阴沟肠杆菌科。1995年为肺炎克雷伯菌。1991年为鲍曼不动杆菌。1990年为粘质沙雷菌。 2、 耐药的机制1） 产生灭火活酶细菌产生灭火的抗菌药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要的机制之一，使抗

21、生素在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。a) 内酰胺酶：由染色体或质粒介导，对内酰胺类抗生素耐药，使内酰胺环裂解而使抗生素失去抗菌作用。内酰胺酶是耐内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使结构中的内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。从1940年发现至今已达200多种，这是随着内酰胺类抗生素不断更新还代的使用过程逐渐诱导细菌产生的。目前根据酶的底物不同、是否被酶抑制剂抑制分为4大类11小类，简称BJM分类法。（红字的酶我们需要记住）。 表391内酰胺酶的BJM分类法级别 名称 水解底物 抑制剂 介导 代表性酶 代表菌 棒酸 依他酸 1 头孢菌素酶 头孢菌素类 染色体 AmpC G 2a 青霉素酶

22、青霉素类 质粒 PC1 G 2b 广谱酶 广谱酶 质粒 TEM-12、 肠杆菌科 SHV-1 2be 超广谱酶 青霉素类 质粒 TEM326、 肺炎杆菌（ESBLS） 窄谱和超广谱 SHV26 头孢菌素类 单环类 2br 耐酶抑制剂酶 青霉素类 质粒 TEM3036 大肠埃希氏菌TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 青霉素类 质粒 PSE-1,PSE-34 铜绿假单 羧苄青霉素 胞菌.肠肝菌科 2d 邻氯青霉素酶 青霉素类 质粒 OXA-111, 同上 邻氯青霉素 PSE-2 2e 头饱菌素酶 头孢菌素类 染色体 Cxase 变形杆菌 2f 非金属碳青 青霉素类 染色体 NMC-A 阴沟肠杆菌霉烯酶

23、 头孢菌素类 Sme-1 粘质沙雷菌 碳青霉烯类 3 金属酶 大多数 染色体 L1,CcrA 黄单胞均属内酰胺类 碳氢霉烯类 脆弱拟杆菌 4 青霉素酶 青霉素类 ？ 染色体 SAR-2 洋葱假单胞菌 b) 氨基糖苷抗生素钝化酶，使氨基糖苷的结构改变而失去抗菌活性c) 其他酶类：细菌产生酯类灭活大环内酯类抗生素等2） 抗菌药物的靶位改变a) 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低了抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌失败。b) 细菌与抗生素接触以后产生一种新的原来敏感细菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。c) 靶蛋白的数量增多，即使药物存在时，仍有足

24、够数量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态。3） 改变细菌外膜通透性很多广谱抗菌药对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。正常情况下细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素进入细菌体内，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致内酰胺类、奎诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当蛋白通

25、道丢失时，同样产生特异性耐药。4） 影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统（activeefflux system).由于这种主动流出系统的存在即它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假丹胞菌对氟喹诺酮类、内酰胺类等产生多重耐药。细菌的流出系统由多种蛋白质组成，主要为膜蛋白。流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。对于绿脓杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药时，OprD通道缺失与主动流出系统亢进相比，D通道缺失占主要因素。3、 多重耐药的产生与对策1） 多重耐药的概念:细菌对

26、多重抗菌药物耐药称为多重耐药（multi-drug resistance MDR）,细菌的多重耐药问题已经称为全球关注的热点，也是近年来研究和监测的重点。 2) 产生多重耐药的细菌及机制a) MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（methicillin-resestant staphylococcus aureus）金黄色葡萄球菌不仅产生内酰胺酶，还可改变青霉素结合蛋白，产生新的PBP2对内酰胺类抗生素高度耐药，并且对万古霉素以外的所有抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。b)万古霉素耐药的肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus, VRE）,肠球菌对万古霉

27、素产生7种耐药基因，导致对万古霉素耐药。c)对三代头孢耐药的G杆菌，包括产生超广谱的内酰胺酶（extended spectrum lactamases, ESBL）与产生类染色体介导的内酰胺酶。超广谱酶大部分是质粒介导的，且质粒介导的超广谱酶大多对酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦仍然敏感，因此产生质粒介导的内酰胺酶超广谱酶的阴性杆菌对第二代头孢菌素和第三代头孢菌素加酶抑制剂大多有效。而染色体介导的类酶耐药的耐药菌对三代头孢的耐药性加一般酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无明显增效作用。d)对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌耐药主要是特异性的蛋白通道OprD的基因缺失，导致OprD蛋白膜通道丢失，亚胺培南不

28、能进入铜绿假丹胞菌体内导致对碳青霉烯耐药。近年来报道铜绿假丹胞菌产生金属内酰胺酶是对碳青霉烯类耐药的机制之一。e)大肠埃希氏菌对奎诺酮类的交叉耐药主要是非特异性的主动外排泵出机制。在我国耐药率高达5060，与畜牧业、农业、水产业把这种治疗药物用于动物保健品有关。第五节 抗菌药物分类抗菌药物的分类方法很多，可按产生的微生物分类，亦可按其化学结构和性质分类，还可按照抗菌谱分类或按作用机制分类，下面是常用的按抗菌药物化学结构和性质分类。1.内酰胺类抗生素（1）青霉素类包括青霉素G、苯氧青霉素、耐酶青霉素和广谱青霉素（2）头孢菌素类：根据抗菌谱和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性不同，头孢菌素分为四代（3）头霉

29、素：如头孢西丁（4）单环内酰胺类：如氨曲南（5）碳青霉烯类（6）内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦、特制星等2. 大环内酯类抗生素、林可霉素及多肽类抗生素3.氨基糖苷类抗生素：抗菌机制主要为抑制蛋白质合成。一类为天然来源，由链霉菌和小单胞菌产生。如链霉素、卡那霉素、妥布霉素等，另一类为半合成品，如阿米卡星、异帕米星。这类抗生素的主要副作用是耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹和过敏反应阿米卡星（丁胺卡那霉素）：阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障。阿米卡星是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素，对G杆菌和金黄色葡萄球菌均有很强的抗菌活性，但作用较庆大霉素弱。其突出特点是对肠道G杆菌和铜

30、绿假单胞菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，对一些氨基糖苷类耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。其优点是它与内酰胺类抗生素联合应用可获协同作用。当粒细胞缺乏时或其他免疫缺陷患者合并严重G杆菌感染时，合用药比阿米卡星单独使用效果更好。不良反应中耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素。4. 四环素类5. 氯霉素类6. 人工合成抗菌药，包括喹诺酮类及磺胺类 喹诺酮类： 1962年研制的萘啶酸为第一代奎诺酮，现已很少使用，1973年合用了第二代药物吡哌酸，对大多数G菌有效，口服易吸收；但因血中游离药物浓度低，而尿中浓度高，常用于治疗尿道和肠道感染。20世纪80年代研制的氟奎诺酮类为第三代喹诺酮类，常

31、用药物为诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，20世纪90年代后研制出氟奎诺酮称为第四代，包括莫西沙星、加替沙星等。氟奎诺酮是广谱杀菌药物，四代出保留了原有氟喹诺酮类对G菌的良好抗菌活性外，进一步增强了G菌的抗菌活性，特别是提高了厌氧菌的抗菌活性，对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的作用最强。 7.多肽类：杆菌肽、多粘菌素、万古霉素、替考拉宁第六节内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素是指化学结构中含有内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、非典型内酰胺类和内酰胺酶抑制剂等。该类抗生素临床使用时抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。一、内酰胺类抗生素分类（一） 青霉素类抗菌谱

32、和耐药性分为4类1 窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用能够青霉素V为代表2 耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表3 广谱青霉素类 以注射口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表哌拉西林（piperacillin,氧哌嗪青霉素）该药采用肌肉注射和静脉给药，脑内浓度较高。t1/2为1h.。对G菌，包括铜绿假单胞菌有较强的抗菌活性。脆弱拟杆菌和多种厌氧菌敏感。主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌和流感杆菌所致的呼吸道泌尿道胆道感染和败血症。（二） 头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、

33、三、四代1. 第一代头孢菌素 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表2. 第二代头孢菌素 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表3. 第三代头孢菌素 以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服头孢克肟为代表4. 第四代头孢菌素 以注射用头孢吡肟为代表头孢菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的PBPs结合，妨碍粘肽的形成，抑制细胞壁的合成。一、二、三、四代头孢菌素的比较：第一代头孢菌素对G菌抗菌作用较二三代强，但对G菌的作用较弱。可被细菌产生的内酰胺环破环。主要用于敏感菌所致呼吸道和尿路感染等第二代头孢菌素对G菌作用略逊于第一代，对G菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单

34、胞菌无效。对多种内酰胺酶比较稳定。可以治疗敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织感染。第三代头孢菌素对对G菌的作用不及第一第二代，对G菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对内酰胺酶有较高的稳定性。内酰胺类能够与危机生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。第四代头孢菌素对G菌和G菌均有高效，对内酰胺酶高度稳定，可用于治疗三代头孢菌素耐药的细菌感染。（三）其他内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环（四）内酰胺酶抑制剂 包括棒酸和舒巴坦类（五） 内酰胺类抗生素的复方制剂二、抗菌作用机制 内酰胺类抗生素的作用

35、机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。因内酰胺类抗生素对已经合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 第七节 内酰胺酶抑制剂及其复方制剂一、 内酰胺酶抑制剂 内酰胺酶抑制药主要是针对细菌产生的内酰胺酶而发挥作用，目前临床常用的有3种。他们的共同特点是：1) 本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与内酰胺酶呈不可逆结合，抑制了内酰胺酶，从而保护了内酰胺类抗生素的抗菌活性，该类药物与内酰胺类抗生素合用或组成复方制剂使用，可增强后者药效。2) 酶抑制剂对不产酶的细菌无增强效果；3)

36、 在与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药代动力学特征，有利于更好发挥协同作用4) 随着细菌产酶情况的不断变化，种类增加，耐药程度越来越高，酶抑制药结合能力和抑制效果也会发生相应变化，临床应用中密切观察。内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径优力新 氨苄西林 1.0 舒巴坦 0.5g im，iv安灭菌 阿莫西林 克拉维酸 po特制星 哌来西林2g 他唑巴坦 0.5g iv 4g 0.5g 舒普深 头孢哌酮2g 舒巴坦2g im，iv 1g 1g泰能 亚胺培南0.5g 西司他丁0.5g iv 0.75 0.75 im克贝宁 帕尼培南0.25g 倍他米隆0.25g im，i

37、v0.5 0.5 克拉维酸 克拉维酸（棒酸）是由链霉菌培养液中获得的内酰胺酶抑制剂，该药抗菌谱广、活性低、毒性低、抑菌谱广，但对各种内酰胺酶抑制作用差别大。对普通细菌，如金黄色葡萄球菌、肠杆菌、淋病奈瑟菌等质粒介导产生的酶有强大的抑制作用；对铜绿假单胞菌等染色体介导的酶抑制作用差。该药抗菌活性低，与多种内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用。舒巴坦为半合成的内酰胺酶抑制药。化学稳定优于克拉维酸，该药抗菌谱广、活性低、毒性低、抑酶谱广，对各种内酰胺酶抑制作用有差别。对金黄色葡萄球菌与G菌产生的内酰胺酶有很强的抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，与其他内酰胺类抗生素合用，有明显的协同作用。抗菌药物在组织间

38、液、腹腔液中浓度与血药浓度相仿。他唑巴坦（三唑巴坦），抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦。 第八节 产ESBLs、AmpC酶细菌及抗生素治疗 ESBLs，超广谱内酰胺酶。它是由质粒介导的-内酰胺基因(质粒是细菌染色体外的DNA).如TEM-1、TEM-2、SHV-1等经突变后衍生而来，其通过质粒形式传播。病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。统计学有明显差异。主要产生ESBLs的细菌：肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、铜绿假单胞菌。ESBLS的耐药性特点：（1）肠杆菌科细菌尤其大肠，克雷伯菌。（2）对一个或多个三代头孢敏感性下降

39、。（3）常伴有氨基糖甙，喹诺酮协同耐药。（4）头孢呋新耐药。（5）酶抑制剂，头孢西丁部分有效。（6）美平、亚胺培南敏感。高产ESBLs的科室主要是ICU, 呼吸科，儿科，尤其是易感人群如早产儿，血液科如中性粒细胞减少患者，外科由于预防性使用三代头孢菌素的增多，也是高产ESBLs的科室。AmpC酶是革兰阴性菌所产生的染色体介导的头孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶，产生机制是在抗生素尤其是三代头孢菌素的诱导下，细菌基因发生突变，持续高产AmpC酶。对很多抗生素耐药，只有四代头孢和碳青霉烯类抗生素敏感。几乎所有的b-内酰胺类抗生素(除四代头孢和碳青霉烯类外)都是AmpC酶的水解底物，所以通常产A

40、mpC酶细菌除了对四代头孢和碳青霉烯类抗生素敏感外，对其它的b-内酰胺类抗生素及酶抑制剂均耐药，如青霉素类、头霉素类、单环类、1、2、3代头孢菌素、酶抑制剂及酶抑制剂复合制剂均耐药。需特别指出的是，所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶的问题，相反，克拉维酸还是强的诱导剂，所以突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺酶抑制剂复合制剂也耐药。大多数的革兰阴性杆菌，包括肠杆菌科细菌及非发酵的革兰阴性杆菌，如肠杆菌属(包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)、弗劳地枸橼酸杆菌属、粘质沙雷菌、绿脓杆菌、变形杆菌、摩根摩根菌及普罗威登斯菌均可产生I型的AmpC酶。自90年代以来，报道了有质粒介导的AmpC酶

41、。产生的细菌主要有肺炎克雷伯菌，大肠杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属和沙门菌属。由于AmpC酶本身具有的特点，临床上可供选择的抗生素有如下几种：马斯平、碳青霉烯类，对AmpC酶稳定，最有效。此外，氟喹喏酮及氨基糖苷类也是治疗的选择药物，另一方面，由于易产AmpC酶的肠杆菌属细菌往往同时携带有氟喹诺酮、氨基糖苷类的耐药基因或ESBL，因此参考药敏报告十分必要，一般不推荐使用。特别需要强调的是，临床上应禁止使用3代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂及氟氧头孢治疗持续高产AmpC酶的细菌感染。严重感染时体内的菌量较多，接种效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗

42、效可能不太可靠；而美罗培南对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠.这也是为什么CLSI（NCCLS）规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药” 的重要原因绿脓杆菌的耐药机制最为复杂，它可能通过产生b-内酰胺酶(可产AmpC酶，也可产ESBL)、改变青霉素结合蛋白靶位、改变特定孔蛋白通道及泵出机制等产生耐药。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa即PA），为条件致病菌。是院内感染的常见致病菌。常引起菌血症、肺炎、泌尿系感染、烧伤感染和囊性纤维化继发感染等疾病。铜绿假单胞菌能够通过不同的机制对各类抗生素产生药物耐受性，导致抗生素治疗的失败 。-

43、内酰胺类抗生素是一类在临床上应用最广泛的抗生素，近年来铜绿假单胞菌对其耐药率不断升高。是革兰氏阴性菌（GNB）感染中最常见的病原菌和最棘手的所谓“问题病菌”。常见于：HAP、VAP、AIDS、肿瘤、白细胞减少等免疫功能低下、肺结构性疾病等。死亡率高。第九节 细菌感染 细菌侵入宿主体内后，在生长繁殖过程中不仅释放出毒性产物，同时还与宿主细胞之间发生相互作用引起宿主出现病例变化的过程称为细菌的感染。能够引起宿主感染的细菌称为病原菌或致病菌。不能造成宿主感染的称为非致病菌或非病原菌。但有些细菌在正常情况下并不致病，当在某些条件改变的特殊机会下可以致病，这类菌称为机会致病菌或条件致病菌。可见在正常情况

44、下，微生物群与正常生理环境的宿主之间可以达到一种微生态平衡，机体不会出现感染症状。但如果这种动态平衡一旦发生了紊乱或失调，宿主会出现疾病。 细菌入侵后，宿主免疫系统会产生免疫应答，以抑制或清除致病菌的破坏作用。在感染与宿主抗感染相互作用的过程中，致病菌往往能够还会出现免疫逃逸现象，以逃避宿主的免疫防疫功能。根据致病菌的毒力，侵入的门户和侵入数量的多少，以及宿主抗感染免疫应答能力的强弱，决定了感染的发展和转归。感染的类型可出现隐性感染、显性感染和带菌状态。一、 正常菌群自然界中广泛存在着多种微生物。人体与自然环境接触密切，因而正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等腔道粘膜都寄

45、居着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些还对人有利，为正常微生物群，通称正常菌群。正常菌群不仅与人体保持平衡状态，而且菌群之间也相互制约，以维持相对的平衡。正常菌群发挥营养、拮抗和免疫等生理作用。二、 机会致病菌当正常菌群与宿主间的生态平衡失调时，不致病的正常菌群会转化为机会致病菌而引起宿主发病。常见的情况主要有：1. 正常菌群的寄居部位改变 例如大肠埃希氏菌从原寄居的肠道进入泌尿道，或手术时通过切口进入腹腔、血流，可引发尿道炎、肾盂肾炎、腹膜炎等。2. 宿主免疫功能低下 应用大剂量皮质激素、抗肿瘤药物或放射治疗以及AIDS患者晚期等，可造成患者免疫功能低下

46、。从而使一些正常菌群在原寄居部位能穿透粘膜等屏障，引起局部组织和全身性感染，严重者可因败血症而死亡。3. 菌群失调 在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，宿主某部位正常菌群中的各菌种间的比例发生较大幅度变化而产生的病症。菌群失调时，往往可引起二重感染或重叠感染。即在抗菌治疗原感染性疾病的过程中，发生了另一种新致病菌引起的感染。原因是长期或大量使用抗菌素后，大多数正常菌群被抑制或杀灭，而原处的少数劣势的菌群或外来耐药菌乘机大量繁殖而致病。引起二重感染的常见菌有金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌和一些革兰氏阴性杆菌。临床表现为伪膜性肠炎、鹅口疮、肺炎、泌尿道感染或败血症。三、 感染的类型感染的发生、发展与

47、结局，是宿主机体同病原菌在一定条件下相互作用和较量的过程。根据两者力量的对比，感染类型可以出现隐性感染、显性感染和带菌状态不同临床表现、这几种类型随着两方力量的增减而出现动态变化。(一) 隐性感染当机体的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，为阴性感染，或称亚临床感染。阴性感染后，机体常可获得足够的特异免疫力，能抗御相同致病菌的再次感染。(二) 显性感染当机体感染的免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，以致机体的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能也发生改变，并出现一系列的临床症状和体征，为显性感染。由于不同个体抗病能力和

48、病菌毒力等存在差异，因此，显性感染又有轻、重、缓、急等不同模式。1.临床上按病情缓急不同，分为：1） 急性感染 发作突然，病程较短，一般是数日数周。病愈后，致病菌从宿主体内消失。入脑膜炎奈瑟菌产毒型大肠埃希氏菌。2） 慢性感染 病程缓慢，常持续数月至数年。胞内菌往往引起慢性感染。例如结核分枝杆菌2.临床上按感染的部位不同分为：1） 局部感染（local infection）致的病菌侵入机体后，局限在一定部位生长繁殖引起病变的一种感染，如化脓性球菌所致的疖和痈2） 全身感染（generalized infection）致病菌或其毒性代谢产物向全身播散引起的全身症状的一种感染类型。临床上常见下列类

49、型：（1） 毒血症：致病菌侵入宿主体内后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织或细胞，引起特殊的毒性症状，例如白喉（2） 内毒素血症：革兰氏阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放大量内毒素；也可由病灶内大量革兰氏阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。在严重的革兰氏阴性菌感染时，常发生内毒素血症。（3） 菌血症：致病菌局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环达到体内适宜部位后再进行繁殖而致病。（4） 败血症：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身中毒症状，例如高热、皮肤和粘膜瘀斑、肝脾肿大等（5） 脓毒血症

50、：指化脓性病原菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体内的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿。 3） 感染严重程度分级（1） 轻度感染：不危及生命的感染：上呼吸道感染轻中度下呼吸道感染泌尿道感染（2） 中重度感染：可能危及生命的感染重要器官感染高危病原体感染（3） 重度感染：明显危及生命的感染重症感染并有严重基础疾病或免疫抑制生命体征异常或出现系统性炎症反应综合征累及多个器官或系统性感染4）其它常见的有关感染概念（1）交叉感染（Cross Infection）：是指在医院内从他人（病人和工作人员）处获得而引起的微生物

51、感染。 （2）自身感染（Self Infection）或称内源性感染（Endogenous Infection），是指感染的来源来自病人自身，即病人本身已是病原体携带者，当病人抵抗力下降，长期使用抗生素、免疫抑制剂或皮质激素之后，可引起自身感染。 （3）环境感染（Enviromental Infection）：是指接触污染环境中的物品或器械，包括微生物气溶胶在内而获得的感染。（4）医源性疾病与医源性感染：为了预防、诊断、治疗的目的，采取的多种措施而产生的疾病称为医源性疾病，包括化学的、物理的以及心理等多方面，其中最主要的是微生物感染。(三) 带菌状态 有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，

52、在体内继续留存一定时间，机体免疫力处于相对平衡状态，为带菌状态，该宿主称为带菌者。带菌者没有临床症状，会间歇排出病菌，是感染性疾病的传染源。四、 医院感染医院感染又称为院内感染或医院获得性感染，主要是指在住院期间发生的感染和在医院内获得而在出院后发生的感染，或患者入院时易发生直接与前次住院有关的感染。若患者入院时已发生感染或已处于感染的潜伏期，则不属于医院感染。（一） 医院感染的基本特点1 感染必须发生在医院内。感染发生的时间界限指患者在医院期间出院后不久出新的感染。2 感染来源以内源性感染为主，外源性感染少见。病原菌主要是机会致病性微生物。内源性医院感染的病原微生物主要是正常菌群，它们的毒力

53、很弱或无毒，一般不引起健康人感染，但在其发生定位转移、菌群失调或机体免疫力下降的特定机会下，正常菌群即可成为机会致病菌而引起各种内源性感染。外源性感染指遭受医院内非自身存在的微生物侵袭而发生的感染，主要为来自患者与医护人员的的交叉感染和因消毒不严或医疗设备等污染引起的环境感染。3 感染的对象是在医院内活动的人群，但主要为住院患者。传播方式与途径以密切接触为主，如侵入性诊疗技术等。4 分离的病原菌为耐药菌株 部分有多重耐药性。例如：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等。5 病原菌常发生种类变迁 20世纪5060年代，世界范围内医院感染流行的病原菌主要为革兰氏阳

54、性菌，7080年代以后，国内外医院感染主要病原菌为以革兰氏阴性杆菌为主。（二） 医院感染的危险因素1） 易感对象 a年龄因素老年人和婴幼儿以易发生医院感染，老年人随着乃年龄的增长、器官老化、功能衰退，免疫功能也随之降低，而且常伴有慢性疾病。婴幼儿器官发育欠成熟，功能未健全，从母亲获得的被动免疫力（IgG）逐渐消失。因此这两群人较易感染。b. 基础疾病患有免疫功能缺陷、免疫功能紊乱疾病或其他基础疾病的患者，疾病种类虽然不同，但均具有免疫功能下降、易发生感染的共同特点。如内分泌失调、恶性肿瘤、尿毒症。糖尿病、昏迷、呼吸障碍2） 诊疗技术与侵入性检查与治疗（1）.诊疗技术 a. 器官移植：感染是该类

55、患者最常见的并发症，也是造成患者手术失败及死亡的主要原因，因患者术前常有基础疾病而免疫功能低下，加上手术创伤以及为防止排斥反应而采用免疫抑制剂等原因，导致免疫功能进一步低下。 b.血液透析和腹膜透析：这是治疗患者肾功能不全、尿毒症的重要手段。此类患者已有基础疾病和免疫功能低下，再进行这种创伤性治疗操作，故患者极易感染。（2）侵入性检查与治疗 a. 侵入性检查：支气管镜、膀胱镜、胃镜等侵入性检查 b侵入性治疗：气管插管、留置导尿管、大静脉插管、伤口引流管、心导管及人工瓣膜等。不仅破坏粘膜屏障引起感染，而且更严重的是这些侵入性治疗所用的生物材料很容易引起细菌等粘附，细菌粘附后通过分泌外多糖，细菌相

56、互粘连形成生物被膜，导致细菌对抗生素的敏感性下降。（3）损害免疫系统的因素 a. 放射治疗 在损伤肿瘤组织同时也破坏了正常组织，损伤和破坏了免疫系统功能。 b. 化学治疗：采用细胞毒类药物治疗恶性肿瘤的同时，也可直接作用于正常组织细胞，损伤和破坏免疫功能。 c. 激素的应用：主要是肾上腺皮质激素，它具有抗炎作用、免疫抑制作用、抗毒素作用及抗休克作用，临床常用来治疗急症、自身免疫病及过敏性反应等。因此它是一种免疫抑制剂，所以，使用不当或长期使用，也会引起医院感染。 （4）其他危险因素 抗生素使用不当，甚至滥用，进行外科手术及各种引流以及住院时间过长。 （5）危重症患者医院感染率科室感染率（）肿瘤

57、57.9%血液45.8%外科ICU28.3%呼吸25.0%肝胆外22.2%神内22.0%神外19.3%（6）医院感染部位的分布：下呼吸道48.5%胃肠道11.4%上呼吸道7.8%胆道7.2%泌尿系5.8% 院内肺炎详细情况见后面呼吸系统常见感染。 Low Respiratory Tract Infection （下呼吸道感染） ，简称：LRTI五、 重症感染 血液科 1）病情凶险，预后差，病死率高。 2）为化疗及骨髓移植病人：以中性粒细胞减少伴免疫功能低下3）主要表现为粒细胞减少伴发热:常于510 天感染发热；有时发热是感染的唯一症状。4）早期诊断难，细菌阳性检出率极低5）混合感染多，耐药率高

58、。常见的病原菌:G :肺克，大肠，肠杆菌属.绿脓6）抗菌素用量比一般高23倍 ICU入住ICU的病人通常全身情况差,需接受加强的医疗及护理,易获得各种感染如HAP/VAP/败血症/泌尿系感染等常见的病原菌:肺克,大肠. 绿脓.不动.肠杆菌属（产气、阴沟约50易产AmpC酶)和部分G+）呼吸科主要为社区获得性肺炎（CAP）和医院感染性肺炎（HAP），社区获得性肺炎（Community Acquired Pneumonia, CAP），常见病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及支原体等.医院感染性肺炎（HAP），入院时无感染，72小时后发生的肺部感染；有感染高危因素的病原体：铜绿假单胞菌感染、肠杆菌属、肺炎克雷伯菌等，金黄色葡萄球菌的感染有增加趋势。神经外科以肺部感染为主，占85.9%；患者长时间昏迷卧床加之神经损伤，造成咳