何首乌及其制剂相关肝损害国内文献回顾与分析

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1、何首乌及其制剂相关肝损害国内文献回顾与分析26.药物不良眨应2013年2第12苍笫1川II)RJ,Februar)2010,Iol12No.,调查研究何首乌及其制剂相关肝损害国内文献回顾与分析剥,震晓张力(?北京中医药大学中约学院生物制约系,北京100102;l家食H,A,!H躲惜管局约品评价中心,北京100045)摘要目的:调查何首乌及其制剂相关肝损害的临床特征和发生原因以提供预防措施方法:检索中国期刊全文数据库,中国生物医学文摘数据库及维普中文科技期刊文献数据库,收集l996年至2009年国内文献报道的与何首乌及其制剂相关药物性肝损害病例,对患者的一般情况,用药情况,肝损害的临床表现,预后

2、和转归进行调查分析结果:何首乌及其制荆相关肝损害病例共35例,其中男20例,女15例,平均年龄(36.2l3.7)岁单用何首乌中成药14例,单用何首鸟饮片l8例,两者兼用3例,在使用何首乌饮片的患者中用生首乌6例,制首乌2例,其余不详35例患者中有18例再次给药后又发生肝损害,3例表现出家族性发病倾向用药后肝损害发生时间:最短36d,最长>3个月,多数14周,临床主要表现为黄疸和肝功能异常.有肝功能检测记录的病例如下:3J例患者ALT值为1024584U/L,平均值为l153.】U/L;25例患者AsT值为61.51937U/L,平均值为657.4U/L;29例患者TBi平均值为134.

3、91.unol/L;23例患者DBil平均值为97.9pmoVL.症状较轻者停药后自愈,大部分患者经保肝治疗治愈,其中好转2例,治愈33例:结论:生首乌与制首乌及其制剂可引起肝损害.临床用药前应了解患者个人及家族用药史,严格剂量,用药时应监测患者肝功能:关键词何首鸟;肝损害;文献回顾中图分类号:B286文献标识码:A文章编号:1008-5734(2010)1-00265LiverdamagerelatedviewandanalysisSunZhenxiao,ZhangLitoPolygonummultiflorumanditspreparations:domesticliteraturere?

4、cine,Belling100102;.Centerfor(DepartmentBiopllarmaceuticCollegeChthesePharmac),BettingUniversityofChineseMedi.DrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100045,China)ABSTRACTObjective:ToinvestigatetheclitlicalfeatuiesandcausesofliverdamagerelatedtoPolygonummultiflorumanditspreparationsinor

5、dertoprovidethepientiremeasures.Methods:TheChineseJournalFulltextDatabase.ChineseBiomedicalLiteratureDatabase.andChineseScientificaridFechnicaPesiodi(alsDatabaseeresearched.andthecaserepotsofPobgonummultiflorumanditspreparationrelatedli,erdamagepuMishedindomesticliteraturefiom1996to2009werecollected

6、.Thebaselinecharacteristicsofthepatients,thesituationofdraguse,the(liiliealfeatuies,piognosis,andoutcomeoftheliverdamagewereanalysed.Results:Atotalof35patientshadlj,eidamagerelatedtoiI.)gonumnlultiflorumanditspreparations.Theycomprised20menand15womenwithaveiageageof【36.2l3.7)eals.OfiheHI,14reeeiedCh

7、inesepatentmedicinealone,18receivedherbalpiecesalone,and3receivedboil1Chinesepaten!niedi(iIleaIldherl,alpieces.Ainoilgthepatientsreeeivingherbalpieces,6receivedrawherbalpieces,2receivedlitocessedherbaipie(esandtheoilLelSwclleriotsialed.Ofthe35patients.18experiencedliverdamageagainafterdrugreadminist

8、ratiolI.3niighthd,Pafanlilialtendencyt()developthisdisorder.Thetimetoliverdamageonsetafterdrugadministrationwasastbtlms:liiesl10lesl,as36days.thelongestVtas>3inonths.andthemostwas14weeks.ThemainclinicalpresentationsweleiaundiceandabnormalliverfLUlCliOn.TIlecasereports()fhavingrecordsofliverfuncti

9、ontestswereasfollows:theALTlevelsin31patients,PIe1024584U/L,theaveiageJeve1,as1153.IU/L:theASTlevelsi13.25patientswere61.51937U/I.thea.elage】c,elwas657.4U/1:thea,elageTBillevelshi29patientswere134.9I.mol/L;theaverageDBillevelsin23patients”e,elP97.9I.unol/L.ltiepatientswifhmildinptonisspontaneouslyre

10、coveredafterdrugdiscontinuation.Mostpatientswerecuredaftlreeeiing1i,PrprotectivetreatiIien1.Ofthe35patients.2improvedand33werecured.Conclusion:BothrawandprocessedPogona,mdtonrumariditspieparatlonsnlainduceliverdamage.ThepatientsprevioushistoryandfamilyhistoryofPo1)gonunlmullrio,”2LJbPshouhjbereviewe

11、dbefoidruga【hninistratioil.thecorrectdoseshouldbechosen.andthepatientsliverfurietionshouhJbelnooilote<ldulingpolygonun1muhiflolumrise.KEYWORDSPolygonummuhiflorllnl:1ierdanlage:literaltnereview通讯作者:孙震晓,女,教授,研究生导师,Iel:010-84738646;E-mail:sunzx(?holtnail.【-oln药物小良夏应泉志2010年2月第12卷第1期ADRJ,Februar)2010,

12、Vol12.No.,flI鸟为蓼科植物何首乌(Polygonummultifl0一rltmFhunb.)的干燥块根,为历代医家广为推崇的补益药之一,在临床处方,中成药及保健食品中广泛应1_j根据不同药材炮制方法,何首乌分为生首乌和制乌,二者功效不同:生首乌解毒消痈,润肠通便,制首乌补益精血,乌须发,强筋骨,补肝肾,药典推荐用量均为612g.近年来,随着何首乌制剂使用范旧的扩大及我国安全用药监管力度的增强,国内外陆续出现临床上因服用生首乌,制首乌或含首乌的制剂引起黄疸,肝功能异常,急性肝炎等的病例报告国外药政监管部门的报告及文献出现的何首乌及其制剂引起急性肝损害的个案报道已有过相关讨论为厂深入了

13、解何首乌致肝损害的规律,更好地指导临床用药.我们对1996年1月至2009年6月国内文献报道的与何首乌及其制剂相关的肝损伤35例个案病例进行了资料研究和分析.1资料与方法1.1资料来源以中国期刊全文数据库,中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊数据库为主要来源,以”何首乌”为检索词,检索1996年1月至2009年6月问发表的所有与何首乌及其制剂相关肝损害有关的文献1.2文献及病例入选标准纳入何白乌单味药或含何首乌复方制剂引起肝损害的个案报道,剔除综述性文献,回顾性群案报告及匝复痫例报钳等:2结果从数据库叶1共愉索到符合纳入标准的文献27篇,有效病例35例2.1患者情况2.1.1_牛圳与龄35

14、例患者r1男性20例(57.1%),女性15例(42.9%):年龄最大66岁,最小15岁,均年龄(36.213.7)岁,各年龄段肝损告发乍的卞句成比表1:2.1.2家族史35例与何凶鸟相关肝损害患者中有家族性肝损伤发生史者3例(8.6%)如l例l5岁女性忠,凶治疗白发服jjj【lI药酋鸟15g,1次/t1,水煎j艮,约1j余,出现食欲缺乏,乏力,拿身皮肤,巩膜重度黄染.肝功能检查:丙氨酸氨基转移酶(ALT)1622U/1,天冬酸氨拭转移酶(ASr)1210U/L一立停川酋鸟,并给保片f,解毒,降鹃,退黄等综合治疗,患者的体征及Hf功能均迅速转斤恢复j【:常追问病史发现,患肯之父亲及姑母亦曾凶服

15、用何首乌出现过上述症状,随即停用而自行缓解.表135例何首乌及其带I刺桕关旰损害患者的年龄分布Tab1Agedistributi()Il0f35patientswithliverdamagerelatedtoPo1)gonumfrillhijlorumanditspreparations2.1.3再激发现象35例中有再激发现象者18例(51.4%).如1例66岁男性患者,2000年因治疗口臭,便秘服用含有何首鸟的中药膏剂,1周后出现食欲缺乏,乏力,黄疸,肝功能检查:ALT2292U/L,ASTl937U/L:停药并给予保肝治疗1个月后,患者体征,症状及肝功能恢复正常.追问病史,患者于1971年

16、冬因服用中成药何首乌片出现过上述病证,1983年春又困饮何乌酒再次引发相似病证.2.2用药情况2.2.1用药原因因治疗脱发和白发用药l9例,占54.2%;因头晕,耳呜,腰腿疼,麻木,活动不便用药3例,占8.6%;保健药3洲,占8.6%;其他原因用药5例(高血压,便秘,小孕,分娩,祛斑增白用药各1例),占14.3%;川药l六不详5例,占14.3%:2.2.2药物剂35例f1单纯使川首鸟片或首乌丸等中成药者14例(40.0%),纯使用何首乌饮片者18例(51.4cA),两哲均使刖3例(8.6%).21例使用何酋吗饮片患【1注Ij使J+j牛何首乌者6例(28.6%),剐何首乌枵2fJ_Ij(9.5%

17、),未注明者l3例(61.9%)2.2.3用药行为35例巾使用自制偏方者9例(25.7%),使用医生处方行7例(20.0%),使用中成药者l4例(40.0%1,小HJ1确哲5例(14.3%).如l例使用亡J制偏方的34岁男患背,【大】保健目的自行用生何乌(约利tI.小哗)池水饮20d后,出现乏力,食欲缺乏,昧黄,全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染等症状和体f【1=;肝功能榆奁:AlJrr1188IU/【,AST540IU/L.停药斤给_】.保肝xl症治疗,20d后症状消失,肝功能恢复I卜常出院:冉如1例54岁男性患者,【人I脱发口服【l成药何西乌片,6片/次,药物不良反应杂志2010年2月第】2卷第】

18、期ADRJ,February2010,Vol12.No.,3次/d,连服40d后出现巩膜及全身皮肤黏膜黄染,尿色深;肝功能检查:ALT2667U/L,AST825U/L.停药并给予保肝和对症治疗,约2个月后肝功能恢复正常.2.2.4用药剂量使用中成药的14例患者中,按说明书规定剂量用药12例(85.7%),超剂量服用2例(14.3%);使用何首乌饮片的21例中,按药典规定剂量(<12g/d)服药1例(4.8%),超剂量(15100g/d)7例(33.3%),其余13例用药剂量不详(61.9%).如1例35岁男性患者,因治白发用制首乌30.g煎汤并同时煮鸡蛋2枚,饮汤食蛋,每日1次,1.5

19、个月后出现全身乏力,恶心厌油,尿呈酱油色,皮肤巩膜深度黄染;肝功能检查:ALT1580U/L,AST564.7U/L.停服何首乌,经保肝治疗50d后,肝功能逐渐恢复正常.2.2.5用药时间<7d者3例,710d者6例,1130d者17例,>30d者6例,不详3例.如1例42岁女性患者,因白发按民间偏方将单味何首乌研成粉末,每日2勺(约10g)口服,连服3月.服药约1月后,患者出现恶心,乏力,未引起注意,继续用药,随即出现黄疸及肝功能异常.该患者在服用何首乌期间以及之后半年多时间内曾先后3次因反复肝功能异常伴黄疸人院治疗,每次入院前数日均服用过何首乌.医生考虑患者肝炎可能为何首乌所致

20、,嘱其停药并给予保肝对症治疗,肝功能迅速恢复正常一.分析认为,该例患者虽每天用药剂量没有超过药典规定,但用药时间较长,致肝功能损害.2.3肝损害情况2.3.1发生时间35例与何首乌及其制剂相关肝损害病例中,服药至发病最短时间为36d,最长为3个月,多数为14周.对35例个案病例报告分析发现,大剂量服用何首乌及其制剂短时间即可引起肝损害,而小剂量服用何首乌及其制剂往往肝损害出现的时间也晚.不过多数情况下,患者使用何首乌片等中成药时会按照说明书推荐的剂量服药,而服用何首乌饮片时往往使用剂量不详,因此尚无法准确统计何首乌服用剂量与肝损害发生时间之间的关系.2.3.2临床表现35例患者的首发症状均为乏

21、力,食欲缺乏,尿黄,继尔发生皮肤,巩膜黄染,少数患者伴恶心,厌油腻,腹胀等消化道症状,也有患者伴皮肤瘙痒,但未见出现明显皮疹的报道.目涩,胁痛胸痞,失眠,尿痛,尿频及身冷,发热,肝大等临床表现只有个案报道.无重症病例的报道.2.3.3实验室检查35例患者有不同程度ALT或AST升高,其中31例患者ALT1024584U/L,平均1153.1U/L,25例患者AST61.51937U/L,平均657.4U/L;同时,血清总胆红素(TBil)和结合胆表235例何首乌及其制剂相关肝损害病例中ALT升高居前l5位病例的肝功能检测结果Tab2,Liverfunctiontestresultsofthef

22、irst15patientswithALTelevationin35patientswithliverdamagerelatedtoPolygonummultiflorumanditspreparations病例编号来源文献TBil(zmol/L)DBil(pmol/L)首乌片,1月首片,40d【.肾宅口服液,1月含何首乌【药膏剂,1周首乌片,1周酋乌片/养血生发皎囊,2月何首乌首乌l5g/a,>1月制首乌3Og/d,15d首乌片萏乌丸,40d何首乌,>20d生何首鸟,2Od生何首乌,6d生何首,10dm”一一昌8瑚一一咖耋基姗呲422221llll1lllll寸二J二234567

23、89O2345药物不良反应杂志2010年2月第12卷第1期ADRJ,February2010,Vol12.No.红素(DBil)也有轻度或中度升高,29例患者TBil14.2321.6Ixmol/L,平均134.9Ixmol/L,23例患者DBil30219.7moL/L,平均97.9Ixmol/L.可见何首乌及其制剂引起的肝损害以肝细胞损伤为主,部分有胆汁淤积的生化特点.表2为35例患者中ALT升高最明显的前15位患者的实验室肝功能指标汇总.2.4预后和转归35例患者中,好转2例,治愈33例,无死亡病例.由此可见,何首乌及其制剂引起的肝损害预后良好,肝功能异常多为可逆性,少数肝功能异常患者经

24、停药后即可自愈,多数患者停药并经过一段时间保肝治疗后可以治愈.从治愈时间来看,最短者约2周,多数28周内治愈.1例患者因多次大剂量服用何首乌,反复激发,演变为中度慢性肝炎,给予保肝,对症治疗,20d后症状消失,肝功能恢复正常出院:3讨论3.1临床特点分析对上述35例何首乌及其制剂相关的肝损害病例临床特点分析可见:(1)11床症状与急性黄疸型肝炎相似,表现为乏力,食欲缺乏,黄疸,肝功能异常等.(2)服药至发病时间多数在14周左右,与用药剂量成一定负相关性.(3)及时诊治大多数预后良好,部分停药可以自愈.(4)有再激发现象,再次使用何首乌或含何首乌制剂可再次发生肝损害.(5)有家族性发病倾向.(6

25、)月干损害发生与患者性别及年龄没有明显相关陛.3.2危险因素分析上述病例资料研究提示何首乌药材中可能存在少量可以引起肝脏损伤的成分.通常认为生首乌常用于解毒散结,润肠通便,蒸制后的制首乌可消除致泻等不良反应,具有补肝肾,益精血,乌须发,强筋骨的功效,一般毒理学研究也表明,生首乌毒性大,制首乌毒性小;但从本组35个病例用药情况看,制首乌与生首乌均可能造成肝损害,表明目前何首乌的炮制工艺尚不能完全去除何首乌中致肝损害的成分.也不能排除35例个案中存在药材炮制不规范,所用何首乌品种混淆等相关因素.除何首乌本身的因素外,擅自用药,超剂量用药以及在临床用药过程中忽视特异体质及家族遗传因素均为何首乌及其制

26、剂相关肝损害发生的重要危险因素.3.3合理用药是控制何首乌肝损害风险的主要手段由于对何首乌可能存在肝损害的认识不足,导致何首乌在临床上存在诸多不合理用药情况.突出表现在:(1)患者不经医生诊断就擅自大剂量或长时间使用何首乌,如何首乌代茶饮,何首乌药酒等.(2)医生在给患者开具药方时没有依据药典规定使用剂量,剂量超过规定剂量高限.(3)有些人可能有特异体质或存在家族遗传倾向,这些人比普通人对何首乌毒性成分更加敏感,即便在药典规定的剂量范围内用药也会发生肝损害.所以临床合理用药仍是目前控制何首乌及其复方制剂肝损害风险的主要手段.另外,目前药典与某些地方中药饮片调剂规范中何首乌命名不统一及处方中生首

27、乌,制首乌书写不规范等也影响何首乌临床合理使用.通过对上述35例与何首乌相关临床肝损害个案病例的研究提示,何首乌在临床应用过程中并非绝对安全,肝损害的发生可能既有药物自身的原因,也与是否辨证施治,用药剂量,用药对象等因素有关,建议临床医师使用含何首乌制剂时应注意询问患者的个人及家族药物反应史,严格按药典规定剂量用药,并在用药过程中定期监测患者肝功能情况.3.4加强何首乌引起肝损伤的相关基础研究既然制首乌与生首乌及其制剂均可能存在肝损害的安全性隐患,说明何首乌中可能存在对肝细胞有直接毒性或在肝脏中可转化为有毒的化学成分,但迄今尚未见有关何首乌引起肝损害的成分分析和分子细胞毒理学机制方面的研究报道

28、,有关何首乌炮制的增效减毒等作用也缺乏全面系统的研究,建议加强相关基础研究,以全面认识何首乌的安全性和毒性,在充分发挥药物疗效的同时有效消除其安全隐患.参考文献1国家药典委员会.中华人民共和国药典(2005年版一部)M.北京:化学工业出版社,2005:122123.2张力,杨晓晖,邓媛瑷.何首乌及其制剂国外安全性信息的评价与思考J.中国中药杂志,2009,34(18):24142418.3冷梅.内服常规剂量首乌致急性重症肝损伤1例J.河南职工医学院学报,2002,14(3):277.4袁伟东.中药何首乌致急性肝损伤1例J.中国药物与临床,2002,2(6):416.5王芳芳,金朝辉,管玫.何首

29、乌致肝损害3例J.华西医学,2008,23(3):631.6杨军兰,董玉娟.服首乌片致肝损害2例J.第四军医大学学报,2007,28(2):162.3O药物不良反应杂志2010年2月第12卷第1期ADRJ,February2010,Vol12.No.J7杨德全.何首乌致重症肝损伤J.药物不良反应杂志,2005,7(6):449,8韩俊玲.何首乌引起肝炎J药物不良反应杂志,2006,8(5):390.9盛家琦.中药何首乌所致家族性急性肝损伤J.中华肝脏病杂志,1998,6(1):59.1O戴淑琴,李永梅.何首乌片致肝损害1例J.宁夏医学杂志,2002,24(8):501.11张晓刚,吕志平.汇仁

30、肾宝口服液致急性肝炎J.药物不良反应杂志,2005,7(3):213.12牛建海.口服首乌片出现严重肝损害1例J.新药与临床,1996,15(6):382.13霍敏英,凌世华.首乌片,养血生发胶囊同服引起肝炎J.药物不良反应杂志,2004,6(5):335336.14何蓉.何首乌致产后肝损害1例J.西部医学,2009,21(5):774.15孙钧.补益中药致多次严重肝损害1例J.中国中西医结合消化杂志,2002,10(5):292.16赵向东.首乌丸致肝功能损害1例J.中国中药杂志,2007,32(5):444.17陈晨,赵春九,余鑫之.口服何首乌致肝脏损害1例J.安徽医药,2005,9(3)

31、:204.18邵泽勇何首乌致肝损伤2例J.浙江中西医结合杂志,2003,13(11):716,718.19付鹏,于燕.何首乌致肝功能损害1例J.中国民间疗法,2007,15(3)41.20侯家玉.中药药理学M.北京:中国中医药出版社2002:224227.,21张力杨晓晖,孙震晓,等.何首乌临床不良事件回顾性研究及风险控制措施探讨J.中国中药杂志2009,34(13):17241729.(收稿日期:2009-06-15)上接第4页Hb142g/L.尿常规及粪常规未见异常.血气分析:pH值7.47,PaO256.5minHg,PaCO235.6mmHg,HCO327mmol/L,ABE3.1mm

32、ol/L,SaO,0.891.胸片:右下肺野片状高密度影.入院诊断:支气管扩张合并肺部感染,高血压病3级(极高危组),2型糖尿病.行胸主动脉及支气管动脉造影,并行右侧支气管动脉栓塞术.给予哌拉西林钠一他唑巴坦钠,多索茶碱,酚磺乙胺,血凝酶,乌拉地尔,硝苯地平控释片,症状明显减轻,咯血逐渐停止.但双肺仍散在湿l罗音.经3次痰培养,结果均为溶血性葡萄球菌,加用替考拉宁(400mg/a溶于0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注),第2天患者出现兴奋,谵妄,秽语,易激惹.追问病史:患者无精神病史.停用多索茶碱,哌拉西林钠一他唑巴坦钠.用药第3天,患者精神症状逐渐加重,夜间明显.从时间分析,替考拉宁使用

33、时间与患者出现精神症状的时间一致,故停用替考拉宁,其余药物继续使用.停用替考拉宁2d后患者未再出现精神症状.改用夫西地酸钠500mg溶于0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注,1次/8h.10d后患者痊愈出院.讨论患者因溶血性葡萄球菌感染,加用替考拉宁(teicoplanin),给药2d后出现精神症状.所用药物中,已知哌拉西林钠-他唑巴坦钠,多索茶碱有焦虑,头痛,失眠等中枢不良反应,故停用.然而患者精神症状继续加重,排除由此二药引起.据文献报道,乌拉地尔可引起眩晕,神经质及睡眠障碍;硝苯地平可引起急性精神病发作.本患者应用替考拉宁治疗前,乌拉地尔和硝苯地平已经使用7d,未发生精神症状.停用替考

34、拉宁,2d后精神症状消失.由于患者精神症状的发生与替考拉宁的使用有明显的时间相关性,考虑与替考拉宁有关.替考拉宁为糖肽类抗生素,作用机制是与敏感细菌细胞壁N一乙酰胞壁酸所接五肽的最后两个氨基酸一D丙氨酰-D丙氨酸的尾部结合,形成复合物;使合成粘肽所需的双糖十肽不能按要求运至合成部位,导致细胞壁缺损,细菌死亡口J.由于本药独特的作用机制,很少出现耐药菌株.临床主要用于耐药的严重革兰阳性菌或多重耐药菌感染.与万古霉素相比,替考拉宁胃肠道,过敏反应等轻微,短暂L3J,罕见耳毒性,血液系统及肝,肾损害等.与环丙沙星合用,可增加发生惊厥的危险.本患者出现的精神症状,可能与替考拉宁有关,不排除与乌拉地尔,硝苯地平中枢反应有关,提醒临床医生注意.参考文献1卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南M.重庆:重庆出版集团重庆出版社,2OO9:l59160.2李艳,刘晓阳.替考拉宁的临床应用进展及安全性评价J.中国医院药学杂志,2008,28(12):1015-1017.3WilsonAP,HodgsonB.ComparativesafetyofteicoplaninandvancomycinJ.IntJAntimicrobAgents,1998,10(2):143152.(收稿日期:2009-06-01)