药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向

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1、 靶向制剂的应用及发展方向 摘要 靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。关键词 靶向制剂； 微球； 纳米粒； 脂质体； 应用 靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出1。随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。 靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性

2、治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果2。靶向制剂的作用特点3主要有：提高药物对靶组织的指向型；降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；增加药物的生物利用度；提高药物的稳定性。1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。靶向

3、制剂通过作用机制上分类，可分为：被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。无论是被动靶向、主动靶向，还是物理化学条件响应的机制，都不应该是孤立的绝对的，响应型作用和主动或被动靶向作

4、用可以协同起效，进一步提高药物在靶点部位的释放浓度，提高药效。2.典型的靶向制剂2.1脂质体（liposome） 脂质体是由磷脂双分子在水溶液中定向排列成的封闭式多双分子层小球状新型药物载体， 也称类脂小球或人工细胞。其制备简单,具有控释、无免疫原性及提高疗效等特点。皮肤靶向和肺部靶向等都是脂质体的多种靶向部位代表性制剂。在20世纪70年代，Bangham和Ryman首次作为抗癌药物载体。目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点， 具有广阔的临床应用前景。吕宝军等4研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌 Colo320细胞增殖的作用。为提高脂质体的靶向性， 近年来随着免疫磁珠等技术的发展， 脂质体

5、表面进行修饰已成为另一个研究的热点， 例如组织器官受体的配体多为糖残基化合物， 将特定细胞具有选择性亲和力的糖残基配体结合在其表面如免疫球蛋白等， 从而使药物具有靶向性。也可利用抗原与抗体间特异性， 将某种抗体修饰脂质体表面制备成免疫脂质体， 提高其对靶细胞的识别能力， 从而使脂质体具有高度专一靶向性。Suzuki等5用抗转铁蛋白受体单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER细胞的免疫脂质体， 发现这种脂质体包裹 DOX能促进DOX 进入 K562/ADM 细胞内， 并使DOX的细胞毒性得到增强。另外，脂质体用作皮肤局部给药的载体已取得瞩目的成就，用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，经

6、研究表明可明显的促进透皮吸收，作用大于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂6。2.2微球（microphere）微球是指药物分子分散或被吸附于聚合物微球中而形成的微粒分散系统，可以在体内特异性分布，提高药物局部的有效血药浓度，降低全身的局部作用。主要用于注射给药、动脉栓塞和口服等。目前微粒的研究用药多为抗癌药，也有抗生素、抗结核药、抗寄生虫药、平喘药、疫苗等7。微球制剂具有提高药物稳定性和生物利用度，减少药物胃肠刺激，延长药物作用时间的作用，尤其具有靶向作用，对提高药物疗效具有重要意义。微球对药物的适应性要比脂质体强，药物可以分子或微粉状态分散在微球材料中，无论是在制备工艺方面，还是在材料选择方

7、面，微球都比脂质体要简便得多。特别是蛋白质、多肽等生物大分子以微球为载体时，可制成长效注射剂、鼻腔给药或口服给药的微球制剂，从而解决了这类药物在体内易酶解或水解失活、半衰期短等问题8。杨帆等9以生物可降解材料聚乳酸为载体，制备了聚乳酸红霉索微球，其形态圆整，流动性好，各项质量指标良好，且具有明显的缓释作用和满足肺靶向给药的要求。为了提高微球的靶向性， 近些年又研制出了免疫微球和磁微球。免疫微球是一种具有免疫活性的微球， 它的应用很广， 不仅用于抗癌药物的靶向给药， 还可用来标记和分离细胞10。2.3纳米粒（nanopartiles）纳米粒实际属于固态胶体微粒，药物能溶解或者包裹于纳米粒中，其粒

8、径在11000nm，最小的毛细血管内径达4nm，纳米粒很容易通过，于水中形成近似胶体的溶液，经静注可被网状内皮系统吸收，主要分布于肝、脾、肺等器官11 ，具有靶向性、 缓释性、 疗效高等特点12。纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应13。在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越 BBB治疗脑部肿瘤具有重要意义14。固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticle SLN）是近年来正在发展的一种采用卵磷脂等固态的脂质为载体的新型纳米粒给药系统。它可以用

9、来控制药物的释放， 避免药物的降解和泄漏， 具有良好的靶向性。3.靶向制剂的应用3.1靶向制剂在肝癌治疗中的应用肝靶向给药系统(HTDDS) 是将肝脏作为目标脏器， 采用多种制剂手段，达到使药物靶向于肝 ，提高疗效，降低毒副作用的目的。药物肝靶向一般有三种形式，即被动靶向、主动靶向和物理化学靶向15。 1. 被动靶向给药系统 被动靶向 (passive targeting) 可通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小，其次，微粒表面性质对分布也起着重要作用。 pH 敏感脂质体 pH 敏感脂质体是基于肿瘤间质处的pH 值比正常组织低的特点而设计的一种具有细胞内靶向

10、和控制药物释放作用的脂质体。Salvage 等16将磷脂酰胆碱的衍生物与对 pH 敏感的共聚单体连接起来得到可以形成纳米级胶束的药物载体，该载体载药量高，基本上无细胞毒性，在生理 pH 值下是稳定的胶束，而当该载药胶束分布到 pH 值比正常组织低的肿瘤部位时，胶束解离，内部药物释放出来发挥治疗效果，具有良好的肝靶向性。毫微粒毫微粒是一种固态胶体药物释放体系，是将药物溶解、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。由于被动靶向终究缺乏特异性，靶向精度差，只能处于一级靶向水平上，主动靶向成为近年来靶向给药的研究热点。2.主动靶向给药系统主动靶向是指用修饰的药物载体作为 “导弹” ，将药物定向地

11、运送到肝细胞中浓集而发挥药效。主动靶向的机制为：载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别；连接有特定的配体町与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，使其变为能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶被激活发挥作用，从而避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位发挥作用。半乳糖糖蛋白受体介导肝细胞膜上存有半乳糖糖蛋白受体。姜华等17采用半乳糖衍生物修饰去甲斑蝥酸钠脂质体 (GNL)，比较其与去甲斑蝥酸钠脂质体 (CNL) 的肝靶向作用差异，结果发现 GNL 肝脏靶向效率是 CNL 的 118 倍，是去甲斑蝥酸钠注射液的 219 倍。证

12、明了以半乳糖残基修饰的药物具有显著的肝靶向性。胆酸 ( 盐 ) 由于胆酸可被肝脏特异性吸收，因此以此为靶向修饰是靶向制剂研究的一条通路。文献 18-21 报道，在细胞及动物实验中，众多抗病毒、抗肿瘤、降脂药物与胆酸偶联后，不同程度增加了药物的肝吸收，降低了药物的毒副作用。3. 物理化学靶向给药系统物理化学靶向 (physical and chemical targeting) 是指应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。磁性靶向给药利用体外局部磁场，引导进入体内的磁性载药微粒到达靶部位。当外加磁场聚焦于肝脏时便有肝靶向的作用。Sun 等22用磁气圈 BMs作为载体包裹阿霉素 (DBM

13、s)， 研究了DBMs 的体内外抗肿瘤活性，结果发现 DBMs 在体内外具有与阿霉素相同的抗肝癌细胞活性，却具有比阿霉素明显低的心脏毒性。 温度敏感脂质体温度敏感脂质体是指当温度达到脂质材料的相变温度时，脂质体双分子膜在由 “凝胶”态转变到 “液晶”态结构时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性增大，所包封药物的释放速率增大。3.2靶向制剂对治疗脑癌的应用- 由于中枢神经在结构和功能上的复杂性，中枢神经疾病的治疗一直是临床上的一大难题。主要是由于脑屏障可以选择性的允许某些物质通过，阻止某些物质通过，所以脑屏障的存在，使一些治疗药物难以到达患病脑组织。1.脑靶向载体一些具有表面修饰和特殊

14、性质的脂质体，可作为药物载体，穿透血脑屏障，将药物运输到脑内，使其发挥治疗作用，和载药纳米粒一同被称为脑靶向载体。脂质体脂质体是磷脂分散在水中形成的类球状、包封一部分水相的的封闭囊泡。脂质体通常含有一层或多层磷脂膜，其粒径大小可由20纳米到几十微米，可作为疏水、亲水以及两亲性药物载体。脂质体具有很高的亲脂性，可通过如被动转运、与脑血管内皮细胞膜发生膜融合或通过内吞途径转运至脑实质23。 肽类修饰脂质体：TAT肽是一种穿膜肽，来源于人免疫缺陷病毒的转录活化因子，可以携带包括亲水性蛋白、多肽、DNA甚至颗粒物质等进行细胞间或细胞内传输，也可穿透血脑屏障。0in等24用聚乙二醇化磷脂衍生物共价结合T

15、AT肽制备了TAT脂质体，并通过体外和体内试验证明其是一个具有很大潜力的脑部药物传递系统。随后Qin25等将阿霉素(doxombicin，Dox)包裹在脂质体内水相中，通过体内分布试验证实它明显提高了阿霉素在脑部的分布量，降低了阿霉素在心脏的分布量，从而有望降低阿霉素带来的心脏毒性；通过体内药效学试验发现其大大提高了脑部肿瘤模型大鼠的生存期。多项试验证明了DOXTATLIP高透血脑屏障率与脂质体表面修饰了TAT有关。TAT修饰的脂质体通过吸附介导的胞吞穿透血脑屏障，从而提高脑胶质瘤大鼠的治疗效果。 纳米粒 载药纳米粒是一类用于运载药物的NP，其活性部分药物、生物活性材料等可以通过两种方式形成纳

16、米粒：一是可以通过溶解、包裹作用位于粒子内部，二是通过吸附、附着作用位于粒子表面。桂卉等26通过实验证明药物的纳米化能够增强药物的血脑屏障透过率。首先采用乳化聚合法制备-细辛脑纳米粒，并用它与-细辛脑胶囊进行比较，用二者分别对小鼠进行灌胃，并采用相同的方法测定小鼠脑组织中药物浓度，结果显示胶囊组小鼠脑组织中的-细辛脑浓度在各时间点均明显低于纳米粒组。4.结语近年来，靶向给药系统已成为现代药剂学的重要研究热点之一，但仍还有许多实质性问题需要解决。比如提高药物在靶点位置的释放浓度和药物稳定性；减少可能产生的脱靶效应；改善微粒的粒径大小及载药量。相信随着靶向制剂研究的深入，靶向给药系统将在抗癌临床治

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