糖尿病脂质代谢紊乱及防治

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1、2022-2-182022-2-18Diabetes MellitusDiabetes MellipidtusCHD Risk Equivalents (ATP III)对糖尿病的认识逐步深入对糖尿病的认识逐步深入2022-2-18Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. l包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因.67%冠心病、中风、周围血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因糖尿病患者的死亡原因2022-2-18l心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因心血管疾病是糖

2、尿病致残和死亡的常见原因l50%新诊断新诊断的的2型糖尿病患者伴有心血管疾型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象病的征象l动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠状动脉粥样硬化死于冠状动脉粥样硬化25% 死于脑血管和周围血管疾病死于脑血管和周围血管疾病l75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N E

3、ngl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT2022-2-18Haffner SM et al. NEJM 1998;

4、339:229-234 无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗(n=890) 无糖尿病, 有心梗(n=69) 2型糖尿病, 有心梗(n=169)年存活率存活率(%)2022-2-18胆固醇磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDLVLDL2022-2-180.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度 ( (g/ml)g/ml)直径直径 ( (nm)nm)VLDL510VLDL残粒残粒IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDLLp(a) sLDL2022-2-18富含甘油三酯的脂蛋白富含甘油三酯的脂蛋白(

5、(乳糜微粒，乳糜微粒，VLDL)VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm乳 糜极低密度脂蛋白甘油三酯胆固醇酯磷脂游离胆固醇蛋白质2022-2-18富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2

6、226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯胆固醇脂磷酯游离胆固醇蛋白质2022-2-18l难被 LDL 受体识别经正常途径清除不充分l易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性l优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块2022-2-18甘油三酯甘油三酯Apo A, B-48胆固醇酯胆固醇酯游离脂肪酸游离脂肪酸HDL脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶毛细管毛细管游离胆固醇游离胆固醇肝肝ApoE受体受体溶解溶解乳糜微粒乳糜微粒乳糜残粒乳糜残粒2022-2-182022-2-182022-2-18l糖尿病类型l血糖控制程度l胰岛素抵抗和内脏

7、型（中心型）肥胖l糖尿病肾病l遗传因素（apoE，LPL基因突变等）l性别l吸烟l其他2022-2-18l胰岛素作用不足胰岛素作用不足胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，增加了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高2022-2-18l胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素受体水平较正常低高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋，使LPL下调，TG分解减少HTGL活性与胰岛素浓度成正相关高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低，从而影响HDL的浓度及功能2022-2-18

8、CM VLDL脂肪组织脂肪组织残粒残粒肝脏摄取肝脏摄取HDLFC CE TG胰岛素抑制胰岛素抑制肝脏肝脏小肠小肠脂肪组织脂肪组织毛细血管毛细血管内皮内皮LPL胰岛素促进胰岛素促进FFATG正常情况下餐后脂质代谢正常情况下餐后脂质代谢2022-2-18CM VLDL脂肪组织脂肪组织残粒残粒肝脏摄取肝脏摄取HDLFC CE TG肝脏肝脏小肠小肠脂肪组织脂肪组织毛细血管毛细血管内皮内皮LPL胰岛素激活障碍胰岛素激活障碍FFATG胰岛素抵抗时餐后脂质代谢胰岛素抵抗时餐后脂质代谢加速加速加速加速2022-2-18血脂异常血脂异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗sLDL富含富含TG颗粒颗粒HLLPLTG清除清除HDL

9、C内脏脂肪内脏脂肪,FFA流出和流出和TG，ApoB分泌分泌2022-2-18高胰岛素血症高胰岛素血症葡萄糖耐量下降葡萄糖耐量下降葡萄糖利用葡萄糖利用VLDL分泌分泌HTGFFA葡萄糖产生葡萄糖产生FFA胰岛素胰岛素抵抗抵抗脂解脂解HDL-CsLDL胰岛素抵抗对代谢的影响胰岛素抵抗对代谢的影响2022-2-18l肥胖肥胖可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，继而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成肥胖症患者血浆FFA明显增加2022-2-18l糖尿病肾病糖尿病肾病 是影响糖尿病患者血浆脂质水平的一个重要因素。有微量白蛋白尿的患者，

10、血浆TG、VLDL、LDL水平均较高，而HDL水平较低。血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰的加重而恶化。 2022-2-18l吸烟吸烟吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测可能与血中CO浓度有关吸烟与血HDL-C的浓度成负相关吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放LDL易被氧化2022-2-18l其其 他他年龄性别活动微量元素药物2022-2-182022-2-18 TG 3040，其中其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增

11、高磷脂比率显著增高 LDL或或 ，但微密小颗粒，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。2022-2-18l脂蛋白结构和大小变化（小而密脂蛋白结构和大小变化（小而密LDLLDL）l脂代谢相关酶活性改变（脂代谢相关酶活性改变（LPLLPL、HLHL）l胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍l载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化l脂蛋白氧化脂蛋白氧化lLpLp(a) (a) 升高和修饰。升高和修饰。 2022-2-18血脂血脂 血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好 总胆固醇总胆固醇 增加增加 正常或降低正常或降低 甘油三酯甘油三酯 增加增加 正常或降低正常或降低

12、 VLDL-C 增加增加 正常或降低正常或降低 LDL-C 正常或增加正常或增加 正常或降低正常或降低 HDL-C 低下低下 正常或升高正常或升高 2022-2-18血脂血脂血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好总胆固醇总胆固醇增加增加正常或降低正常或降低甘油三酯甘油三酯显著增加显著增加增加增加VLDL-C显著增加显著增加增加增加LDL-C增加增加正常正常HDL-C低下低下低下低下2022-2-182022-2-18l2型糖尿病大血管病变型糖尿病大血管病变基础病变为动脉粥样硬化是死亡的最主要原因冠心病的危险性增加24倍脑卒中的危险性增加410倍外周血管疾病（特别是糖尿病足）的危险性增加71

13、0倍2022-2-18预期危险性降低率收缩压降低10mmHg15%HbA1c减少1%11%LDL-C降低1mmol/l57%HDL-C增加0.1mmol/l15%Annals of Internal Medicine 1996;124,1362022-2-18 1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-8282022-2-18lLDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79)LDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79)lHDL-C 0.1mmol

14、/L: 0.15(0.08-0.22)HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22)lSBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)lHbA1C 1% :1.11HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20)1.02-1.20)2022-2-18大血管并发症微血管并发症空腹正常及餐后正常10.52%21.05%空腹正常及餐后升高57.14%42.85%空腹升高及餐后升高80.00%70.00%中国糖尿病杂志，2000：8(4)：204-2062022-2-182022-2-18通过多重危险因素控制，可减少在

15、通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病糖尿病患患者中的心脑血管发病及死亡率者中的心脑血管发病及死亡率 行为改变行为改变 (戒烟戒烟, 饮食饮食, 运动运动) 代谢方面的控制代谢方面的控制 (血糖血糖, HbA1c) 血压控制血压控制 血脂控制血脂控制临床研究巳证实：临床研究巳证实：2022-2-18l控制好血糖控制好血糖l饮食治疗饮食治疗l运动治疗运动治疗l必要时减轻体重必要时减轻体重l控制冠心病的其他危险因素控制冠心病的其他危险因素l上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。2022-2-18l所有的降糖药物均可降低所有的降糖药物均可降低TGTG；l降糖药对降糖药对H

16、DL-CHDL-C无作用或仅有轻无作用或仅有轻微的作用；但可改善微的作用；但可改善HDLHDL的结构；的结构；l良好地控制血糖可使良好地控制血糖可使LDL-CLDL-C降低降低101015%, 15%, 同时改善同时改善LDLLDL的结构。的结构。2022-2-18l非药物治疗 饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正l药物治疗2022-2-182022-2-18l是治疗高脂血症的基础l可使血清胆固醇降低510%l可使血脂调节剂更好的发挥作用l可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重2022-2-18l具体措施具体措施限制总热量降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入适当增加蛋白质和碳水化合物的比例戒酒2

17、022-2-18l使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中的LPL被激活，从而使VLDL与HDL相互平衡转移有关；lTG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有关；l运动中TC分解增加2022-2-18l具体措施具体措施运动强度：运动应达到个体最大心率的7985%；运动持续时间：达以上心率可维持2030分钟；运动中注意监测心率和脉率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决定运动情况。2022-2-18l戒烟l行为矫正 A型行为的特征：强烈的竞争性、持续的时间紧迫感，表现为急躁、恐惧、抑郁、易激动、愤怒等2022-2-182022-2-18应考

18、虑的问题：应考虑的问题：l治疗目标治疗目标- - 纠正脂蛋白异常纠正脂蛋白异常- - 动脉粥样硬化的血管并发症动脉粥样硬化的血管并发症l药物作用机制药物作用机制l药物的其他作用药物的其他作用l联合治疗联合治疗2022-2-18VLDL LDL TG TCHDLLP(a)他汀类 -贝特类 - 烟酸及其酯类 胆酸螯合剂 - - 丙丁酚 - - -l他汀类：他汀类：适用于治疗 LDL-C升高能降低TG 和升高 HDL-C糖尿病肾病患者适用l贝特类：贝特类：适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎适用于 TG升高伴HDL-C降低的患者糖尿病肾病患者需减量 (必须严密监测血糖控制)2022-2-18l降低LDL

19、-C 18-55%, TG 7-30%l升高HDL-C 5-15%l主要副作用肌病肝脏转氨酶升高l禁忌症绝对：肝脏疾病相对：与某些药物合用2022-2-18明确的治疗益处明确的治疗益处l减少主要冠脉事件l减少冠心病死亡率l减少冠脉手术(PTCA/CABG)l减少中风l减少总死亡率2022-2-18l主要作用降低LDL-C 15-30%升高HDL-C 3-5%可能增加 TGl副作用胃肠不适/便秘减少其他药物的吸收l禁忌症脂蛋白血症异常高TG (尤其 400mg/dL)2022-2-18药物药物剂量范剂量范围围考来烯胺4-16g考来替泊5-20gColesevelam2.6-3.8g2022-2-

20、18明确的治疗益处明确的治疗益处l减少主要冠脉事件l减少冠心病死亡率2022-2-18l主要作用降低LDL-C 5-25%降低TG 20-50%升高HDL-C 15-35%l副作用：潮红、高血糖、高尿酸血症、上胃肠道不适、肝脏毒性l禁忌症：肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡2022-2-18药物药物剂量范剂量范围围快效1.53 g(结晶型)长效12 g缓释12 g2022-2-18明确的治疗益处明确的治疗益处l减少主要冠脉事件l可能减少总死亡率1 Prevention AFCAPS/TexCAPS 洛洛 伐伐 他他 汀汀 155 -37% -43% (NS)2 Prevention CARE普普

21、伐伐 他他 汀汀 586-23% -25% (P = 0.05) 4S辛辛 伐伐 他他 汀汀 202-32% -55% (P = 0.002) LIPID普普 伐伐 他他 汀汀 782 -25% -19% (NS) 4S reanalysis辛辛 伐伐 他他 汀汀 483 -32% -42% (P = 0.001)CHD RiskRisk CHD RiskRiskStudy Study Drug Drug n( (total )total )(DM)(DM)Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al.

22、 Diabetes Care. 1997;20:614620;Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease (LIPID)Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.亚亚 组组 分分 析析 2022-2-18突出多种危险因素突出多种危险因素l糖尿病：与冠心病危险性等同lFraming

23、ham 10年冠心病危险性预测对多种危险因素的患者采取更强化的治疗l多重代谢性危险因素(代谢综合征)给予积极的治疗性生活方式改变2022-2-18计算主要危险因素计算主要危险因素l对有多重(2+)危险因素的患者预测10年的危险性l对于0-1个危险因素的患者不要求进行10年的危险性预测大部分患者的10年危险性10%2022-2-18危险性分层危险性分层 LDL-C目标目标 (mg/dL)冠心病和冠心病等同因素100多重(2+)危险因素1300-1个危险因素1602022-2-18LDL-胆固醇胆固醇 (mg/dL)100 理想100-129 接近理想/高过理想130-159 临界高值160-18

24、9 高190 非常高2022-2-18l益处：降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉手术、中风lLDL-C目标值：100 mg/dL)2022-2-18基线基线LDL-C： 130 mg/dL(3.12mmol/l)l强化生活方式治疗l最大程度地控制所有其他危险因素l在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗2022-2-18基线基线LDL-C (或治疗中或治疗中)：100-129 mg/dL治疗选择治疗选择：l降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降LDL药物治疗l代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加运动l其它脂质危险因素的药物治疗高TG/低HDL贝特类或烟酸类2022-2-1

25、8基线基线LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l)l不要求进一步降低LDLl建议治疗性生活方式改变l考虑其他脂质危险因素的治疗高TG低HDLl目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低LDL的益处2022-2-18l对于甘油三酯 150 mg/dL(1.68mmol/l) 患者LDL 胆固醇: 首要治疗目标加强控制体重增加体力运动2022-2-18l对于甘油三酯 200-499 mg/dL(2.24mmol/l-5.61mmol/l)患者LDL 胆固醇: 首要治疗目标 l加强降LDL-C药物治疗非-HDL胆固醇:次要治疗目标(当巳达到LDL目标值后)l加强治疗性生活方式改变l加烟酸或

26、贝特类进一步降低VLDL非 HDL-胆固醇= 总胆固醇 HDL胆固醇 = VLDL + LDL-胆固醇目标目标: LDL-胆固醇目标胆固醇目标 + 30 mg/dL2022-2-18l对于甘油三酯 500 mg/dL(5.61mmol/l) 患者首要降低甘油三酯预防胰腺炎 非常低脂饮食(15% 的热量)控制体重及增加体力运动使用贝特类或烟酸当TG500mg/dL, 转回降LDL治疗方案2022-2-18l脂蛋白模式: 致动脉粥样硬化的血脂异常 (高甘油三酯、低HDL、细小的LDL颗粒)lLDL-胆固醇治疗目标水平: 100 mg/dL(2.6mmol/l)lLDL-胆固醇基线水平 130 mg/dL(3.12mmol/l)大部份患者需服用降 LDL药物lLDL-胆固醇基线水平在 100129mg/dL 之间可考虑药物治疗l甘油三酯: 200 mg/dL(2.24mmol/l)非HDL胆固醇：治疗的次要目标2022-2-18治疗目标治疗目标l减少潜在原因超重和肥胖缺乏体力活动l治疗伴随的血脂及非脂质性危险因素高血压促凝状态致动脉粥样硬化的血脂异常 (脂质三角)2022-2-18