武汉大学王珲博导 特殊人群的临床用药

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1、第二讲特殊人群的临床用药 武汉大学基础医学院药理学系武汉大学基础医学院药理学系汪汪 晖晖 （教授、博导）（教授、博导）第2章 临床药动学第7章 妊娠期和哺乳期合理用药第8章 新生儿及儿童用药第9章 老年人用药主要内容第2章临床药动学（药物的体内过程）研究内容：研究内容： 研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描述药物在体内的变化过程述药物在体内的变化过程 (absorption, distribution, metabolism, elimination, ADME) 研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学研究体内药物浓度随时间变化的规律，

2、主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程 (Time-effect relationship)一、药物通过细胞膜的方式 通过脂质扩散通过脂质扩散 通过水性扩散通过水性扩散 通过载体转运通过载体转运 (简单扩散简单扩散) (滤过滤过) (易化扩散、主动转运易化扩散、主动转运) 离子障离子障 (ion-trapping) 现象现象 临床意义临床意义: : 影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。 如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性

3、镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯和尿液，促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡拉明排泄。拉明排泄。肠道肾脏血脑屏障P-gpP-gp：ATPATP依赖型膜转运蛋白依赖型膜转运蛋白具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物乳腺癌耐药蛋白多药耐药相关蛋白1,2,3多药耐药相关蛋白4,5P-糖蛋白影响药物通透细胞膜的因素影响药物通透细胞膜的因素 药物自用药部位转运药物自用药部位转运进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。二、吸收 (absorption)1. 1. 胃肠道给

4、药胃肠道给药 吸收方式及部位：吸收方式及部位：口服给药口服给药 (per os）小肠粘膜小肠粘膜舌下给药舌下给药 (sublingual）颊粘膜颊粘膜直肠给药直肠给药 (per rectum） 直肠粘膜直肠粘膜 首关消除首关消除l肝脏代谢l小肠代谢l肺脏代谢l胆汁排泄 三、分布 (distribution)影响因素l血浆蛋白结合率l血流速度与器官大小l与组织蛋白结合l体液pH与药物解离度l屏障组织药物从血循环到达机体各部位和组织的过程1. 1. 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 DP DP取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。蛋白亲和力。弱

5、酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白、弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、脂蛋白、 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。结合型药物无活性，不能跨膜转运。结合型药物无活性，不能跨膜转运。高蛋白结合率高蛋白结合率 = 低表观分布容积低表观分布容积 / 低排泄功能低排泄功能药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。 高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！2.2. 器官血流速度与器官大小器官血流速度与器官大小 吸收的药物

6、通过血循环迅速向全身组织吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫喷妥钠存在再分布（喷妥钠存在再分布（redistribution）。）。3.3. 与组织蛋白结合与组织蛋白结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。4. 4. 体液体液 pH pH 与药物解离度与药物解离度 弱酸性药物：胞外胞

7、内弱酸性药物：胞外胞内 弱碱性药物：胞内胞外弱碱性药物：胞内胞外 如：临床抢救巴比妥类药物中毒如：临床抢救巴比妥类药物中毒5. 5. 屏障组织屏障组织 血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier） 胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrier） pH 7.0pH 7.4四、代谢(metabolism) 或生物转化 (biotransformation) 药物在体内所发生的化学结构改变。药物在体内所发生的化学结构改变。相反应相反应 ： 氧化、还原和水解反应。氧化、还原和水解反应。 代谢失活，增加极性。少数代谢活化

8、，毒性增加。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。相反应相反应 ： 结合反应。结合反应。 与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。 极性进一步增加。极性进一步增加。药物代谢反应和参与代谢酶药物代谢反应和参与代谢酶metabolitesphase 主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450P450酶系统酶系统 (cytochrome P450 enzymatic system, CYP） 为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族 主要存在于微粒体和线粒体中主要存在于微粒体和线粒体中 据氨基酸序列同一性分为据氨基酸序列同一性分为1

9、7个家族和许多亚家族个家族和许多亚家族 受多因素影响，药物个体差异大受多因素影响，药物个体差异大 肝药酶诱导肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用抑制作用转移酶活性转移酶活性反应基团反应基团: -OH, -NH2, -COOH药物药物 第一相代谢产物第一相代谢产物 第二相代谢产物第二相代谢产物第二相第二相: 非活性产物（绝大多数）非活性产物（绝大多数） 五、排泄（excretion）肾脏排泄肾脏排泄肾小球滤过肾小球滤过1 受血浆蛋白影响受血浆蛋白影响肾肾(近曲近曲)小管分泌小管分泌2 非特异性转运非特异性转运 主动转运主动转运肾肾(远曲远曲)小管重吸收小管重吸收3

10、被动扩散被动扩散 尿液尿液pH药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。排出体外的转运过程。 由肾小管主动分泌排泄的常用药物由肾小管主动分泌排泄的常用药物酸性药物离子（阴离子）：酸性药物离子（阴离子）： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。类利尿药。碱性药物离子（阳离子）碱性药物离子（阳离子） ： 阿米洛利、吗啡、阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎羟色胺、季胺类

11、药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。消化道排泄消化道排泄自血浆被动扩散（尤血浓高）自血浆被动扩散（尤血浓高） P-糖蛋白外排作用糖蛋白外排作用 肝肠循环肝肠循环 (hepatoenteral circulation) 如：强心苷中毒如：强心苷中毒 考来烯胺抢救考来烯胺抢救其它途径排泄其它途径排泄 汗液、唾液、泪液、乳汁等汗液、唾液、泪液、乳汁等肠道第7章 妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母体药动学特征一、妊娠期母体药动学特征 1. 吸收吸收 口服吸收慢、少、持久口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃酸

12、分泌减少 胃肠排空、蠕动减慢胃肠排空、蠕动减慢2. 分布分布 血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加 血容量、体液量增加血容量、体液量增加白蛋白减少白蛋白减少配体增加配体增加 3. 代谢代谢 肝药酶活性变化不一肝药酶活性变化不一 部分药物代谢增加（苯妥英钠）部分药物代谢增加（苯妥英钠） 我们的研究结果（动物）：我们的研究结果（动物）：CYP1A1CYP 3A4 GST CYP 2E1 UDPGT4. 排泄排泄 早期心博量早期心博量 肾血流量肾血流量 排泄排泄 晚期肾动脉受压晚期肾动脉受压 肾血流量肾血流量 排泄排泄IUGRIUGR二、妊娠期胎儿药动学特点二

13、、妊娠期胎儿药动学特点 1. 吸收吸收羊水肠道循环羊水肠道循环2. 分布分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高胎肝、脑、心脏中游离浓度高 避免静脉给药避免静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且肝、脑体积大，脂性大，且2040%药从脐静脉药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉经静脉导管直接进入下腔静脉3. 代谢代谢部位部位 胎肝、肾上腺等胎肝、肾上腺等活性活性 比成人低比成人低 可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。性增加。4. 排泄排泄 肾小球滤过率低，排泄慢肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利

14、度胺事件）三、三、 胎盘的作用胎盘的作用1. 药物转运功能药物转运功能 部位：血管合体膜部位：血管合体膜 方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素：影响因素： 胎盘胎盘 膜厚度、膜表面积、胎盘血流量膜厚度、膜表面积、胎盘血流量 药物药物 脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力 2. 药物代谢功能药物代谢功能 存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素如甾体类激素)和外源物和外源物(环境毒物、药物环境毒物、药物)等。等。地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾地塞米松不经胎盘代谢，用于

15、治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。妇疾病。四、妊娠期合理用药四、妊娠期合理用药 1. 不同妊娠时期用药特点不同妊娠时期用药特点妊娠早期（妊娠早期（012周）周）02 周周 “全全”或或“无无”现象现象 流产流产312 周周 主要器官形成期主要器官形成期 器官畸形器官畸形妊娠中后期（妊娠中后期（13周周足月）足月）骨、牙、生殖及神经系统形成期骨、牙、生殖及神经系统形成期 器官畸形器官畸形主要器官继续发育主要器官继续发育 生长发育迟缓生长发育迟缓 近十年来，国内外学者开展了大量有关孕期不良环境、近十年来，国内外学者开展了大量有关孕期不

16、良环境、胎儿出生体重与成年慢性疾病（代谢综合征、神经精神性疾胎儿出生体重与成年慢性疾病（代谢综合征、神经精神性疾病、肿瘤等）之间的相关性研究，并基于循证研究的结果，病、肿瘤等）之间的相关性研究，并基于循证研究的结果，提出人类疾病起源的新概念提出人类疾病起源的新概念 “健康与疾病的发育起源健康与疾病的发育起源”(DOHaD) 发育起源 & 胎儿编程 Barker DJ. Diabetologia 1993健康与疾病的发育起源药物对胎儿危害的分类标准A: 动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B: 动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C: 仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，

17、但在人类 缺乏研究资料证实；D: 临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替 代药；X: 证实对胎儿有危害，禁用。2. 用药原则用药原则尽量少用，单用尽量少用，单用避免用新药避免用新药必要时终止妊娠必要时终止妊娠3. 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 抗感染药抗感染药 细菌感染细菌感染 PG 真菌感染真菌感染 克霉唑、制霉菌素克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染寄生虫感染 甲硝唑甲硝唑(?)、氯喹、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全抗惊厥药抗惊厥药 MgSO4平喘药平喘药 2受体激动药、氨茶碱受体激动药、氨茶碱降血糖药降血糖药 胰岛素胰岛素肾上腺皮质激素

18、肾上腺皮质激素 泼尼松泼尼松性激素类药性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时）保胎用黄体酮（少量、短时）五、分娩期合理用药五、分娩期合理用药 1. 镇痛药镇痛药 哌替啶哌替啶2. 麻醉药麻醉药 采用局麻或硬膜外麻采用局麻或硬膜外麻3. 引产和促分娩药引产和促分娩药 缩宫素缩宫素 4. 治疗早产药治疗早产药 直接抑制子宫收缩直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂 地诺前列酮地诺前列酮5. 防治子痫抽搐药防治子痫抽搐药 MgSO4 作用机制作用机制 肌松作用：与肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断拮抗，阻断N-M接头接头 扩管作用：促进血管内皮扩管

19、作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压合成，扩管降压 中枢抑制：降低依赖中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿酶，减轻脑水肿 毒性反应与抢救毒性反应与抢救毒性反应毒性反应 抑制心脏、呼吸、膝反射消失抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标观察指标膝反射、呼吸、尿量膝反射、呼吸、尿量 抢救措施抢救措施葡萄糖酸钙、吸葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等、人工呼吸等五、哺乳期合理用药五、哺乳期合理用药 药物经母乳进入新生儿的量取决于：药物经母乳进入新生儿的量取决于：药物分布到母乳中的数量（一般药物分布到母乳中的数量（一般12%）与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关

20、新生儿从母乳中摄入的药量新生儿从母乳中摄入的药量新生儿特点：新生儿特点：白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱第8章 新生儿及儿童用药一、用药特点一、用药特点1.脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。药物代谢和排泄速度慢。2.随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。排泄速度变化很大。3.病儿之间用药个体差异大。病儿之间用药个体差异大。4.在病理状况下，各功能均减弱。在病理状况下，各功能均减弱。二、药动学特点二、药动学特点1. 吸收吸收 (absorptio

21、n) 1)脂溶性药物口服吸收差。脂溶性药物口服吸收差。2)皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。3)肌注效果差。肌注效果差。4)病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗血症。血症。2. 分布分布 (distribution)(1) 白蛋白合成减少，游离型药物增加。白蛋白合成减少，游离型药物增加。禁用高血浆蛋白结合率的药物禁用高血浆蛋白结合率的药物内源性配体内源性配体(如胆红素如胆红素)竞争结合增强竞争结合增强(2) 体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布 广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。广泛，

22、血浓低，而脂溶性药物血浓高。(3) 血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。3. 代谢代谢 (metabolism)(1) 相酶在出生相酶在出生1周后达成年人水平，周后达成年人水平，相酶发相酶发育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。(2) 新生儿肝比重大新生儿肝比重大(4%)，对新生儿药物代谢，对新生儿药物代谢 有利。有利。(3) 游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。4. 排泄排泄 (elimination) (1) 肾小球数量少肾小球数量少(30%)，药物排泄减慢。，药物排泄减慢。(2) 酸碱与水盐代谢

23、调节能力差，易出现平衡失调。酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。三、药效学特点三、药效学特点1. 中枢神经系统中枢神经系统 发育较迟，中枢脂肪量大，发育较迟，中枢脂肪量大，BBB发育不完善，对中发育不完善，对中枢药敏感。枢药敏感。2. 水盐代谢水盐代谢 易失水，对泻药、利尿药耐受性差。易失水，对泻药、利尿药耐受性差。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。3. 内分泌系统内分泌系统 扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育4. 遗传性疾病遗传性疾病 多发生于小儿首次用药多发生于小儿首次用药5. 免疫反应免疫反应 新生

24、儿过敏反应少、低新生儿过敏反应少、低 幼儿、儿童过敏反应多而重幼儿、儿童过敏反应多而重四、影响小儿用药的因素四、影响小儿用药的因素1. 母亲用药母亲用药与新生儿与新生儿 撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药 乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治疗给药：孕期治疗给药：激素：早产儿肺透明膜病激素：早产儿肺透明膜病苯巴比妥：高胆红素血症苯巴比妥：高胆红素血症地高辛：胎儿心脏病地高辛：胎儿心脏病四、影响小儿用药的因素四、影响小儿用药的因素2. 新生儿黄疸与用药新生儿黄疸与用药 G-6-PD缺乏：如磺胺类、缺乏：如磺胺类、Vit K、呋喃类、呋

25、喃类 抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素 竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐新生儿黄疸新生儿黄疸 UGT 和和 BBB没有发育成熟没有发育成熟胆红素在胆红素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化作用下葡萄糖醛酸化大量游离胆红素是有毒的大量游离胆红素是有毒的治疗方案：苯巴比妥治疗方案：苯巴比妥 (诱导剂诱导剂)核黄疸(Kernicterus)3. 红细胞膜功能不全红细胞膜功能不全 胎儿血红蛋白含量高易氧化，如非那西丁。胎儿血红蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4. 药物代谢功能不完善药物代谢功能不完善 主要指主要指 II 相结合功能，如氯

26、霉素。相结合功能，如氯霉素。5. 凝血功能障碍凝血功能障碍 凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。6. 用药顺应性用药顺应性 小儿不合作。小儿不合作。五、小儿合理用药五、小儿合理用药1. 给药剂量计算方法给药剂量计算方法 (1) 按体重按体重 (g/kg)给药给药 体重计算方法：体重计算方法： 6 m 月龄月龄0.6 + 3 (kg) 6 m 月龄月龄 0.5 + 3 (kg) 1 y 年龄年龄 2 + 8 (kg) 以成人剂量推算小儿剂量，对年幼儿偏小，以成人剂量推算小儿剂量，对年幼儿偏小，对年长儿偏高。对年长儿偏高。(2) 据体表面积据体表面积 科学性强科

27、学性强 小儿剂量小儿剂量 = (成人剂量成人剂量小儿体表面积小儿体表面积)/成人体表面积成人体表面积 体表面积体表面积(m2) = 0.035 体重体重 + 0.1 ( 30 kg) 每增加每增加5 kg，增加，增加 0.1 m2 ( 30 kg) 不适于新生儿和小婴儿。不适于新生儿和小婴儿。(3) 据成人剂量折算据成人剂量折算 常用常用总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察(4) 据药动学参数据药动学参数 较合理，应用受限较合理，应用受限 原理：根据血药浓度监测计算出各药的各种药动原理：根据血药浓度监测计算出各药的各种药动学参数，如生物利用度、分布容

28、积、半衰期等。学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等。2. 给药途径与方法给药途径与方法胃肠道胃肠道 常用常用 水剂、乳剂、粉末水剂、乳剂、粉末 严重时鼻饲胃管或肛门给药严重时鼻饲胃管或肛门给药胃肠道外胃肠道外 皮下、肌注皮下、肌注 3. 必要时实行治疗药物监测（必要时实行治疗药物监测（TDM）n应用指征应用指征安全范围小安全范围小毒性大毒性大个体差异大个体差异大中毒表现隐蔽中毒表现隐蔽n已开展的药物已开展的药物中枢药（抗癫痫药、抗精神病药）中枢药（抗癫痫药、抗精神病药）心血管药（抗心律失常药、强心苷）心血管药（抗心律失常药、强心苷）抗生素（氨基苷、氯霉素）抗生素（氨基苷、氯霉素）解热镇痛药

29、（对乙酰基氨酚、阿司匹林）解热镇痛药（对乙酰基氨酚、阿司匹林）抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药第9章 老年人用药一、用药特点一、用药特点1. 用药机会、种类较多，疗程较长。用药机会、种类较多，疗程较长。2. 主观选择药物的愿望强。主观选择药物的愿望强。3. 用药个体差异大。用药个体差异大。4. 用药顺应性差（对医嘱执行的程度）。用药顺应性差（对医嘱执行的程度）。5. 用药不良反应发生率高。用药不良反应发生率高。二、药动学特点二、药动学特点1. 吸收吸收 (absorption) 吸收少、慢而持久吸收少、慢而持久胃酸分泌减少胃酸分泌减少胃排空速度、肠蠕动减慢胃排空速度、肠蠕动减慢胃肠、肝血流量减少（首过

30、消除减弱）胃肠、肝血流量减少（首过消除减弱）2. 分布分布 (distribution) 水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少机体组成成分改变机体组成成分改变 : 水分减少、脂肪增加水分减少、脂肪增加血浆蛋白改变血浆蛋白改变 : 白蛋白合成白蛋白合成 ， 1酸性糖蛋白酸性糖蛋白 （弱酸性、中性药物）（弱碱性药物）（弱酸性、中性药物）（弱碱性药物） 主要影响高血浆蛋白结合率（主要影响高血浆蛋白结合率（80%）药物）药物3. 代谢代谢 (metabolism) 药物代谢减慢药物代谢减慢肝血流量减少肝血流量减少肝体积减小，数目减少肝体积减小，数目减少肝药酶活性

31、降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱肝药酶活性降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱 用药量应为年轻人的用药量应为年轻人的1/31/2 肝功能正常肝功能正常 代谢功能正常代谢功能正常4. 排泄排泄 (elimination) 排泄减慢排泄减慢肾体积缩小（肾体积缩小（20%）肾小球数目减少（肾小球数目减少（30%50%）肾血流量降低（肾血流量降低（50%60%） 主要经肾排泄药物，主要经肾排泄药物，需减量或延长给药间隔时间需减量或延长给药间隔时间三、药效学特点三、药效学特点 n心血管系统变化：心输出量、心脏指数及动脉心血管系统变化：心输出量、心脏指数及动脉顺应性降低，压力感受器敏感性降低，对利尿顺应性降低，压

32、力感受器敏感性降低，对利尿药和降压药敏感，易发生药和降压药敏感，易发生药物性药物性体位性低血压。体位性低血压。n神经系统变化：脑萎缩，脑细胞数目减少，脑神经系统变化：脑萎缩，脑细胞数目减少，脑血流量降低，导致中枢神经系统功能减弱，中血流量降低，导致中枢神经系统功能减弱，中枢兴奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。枢兴奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。 n内分泌系统变化：受体减少，激素水平降低（如内分泌系统变化：受体减少，激素水平降低（如性激素、糖皮质激素）。性激素、糖皮质激素）。n免疫免疫功能功能变化：细胞免疫、体液免疫功能减弱。变化：细胞免疫、体液免疫功能减弱。免疫功能降低使抗生素治疗无效，但药

33、物变态反免疫功能降低使抗生素治疗无效，但药物变态反应并未明显减少。应并未明显减少。n同化作用减弱，异化作用增强：凝血因子合成减同化作用减弱，异化作用增强：凝血因子合成减少，易发生药物所致自发性出血。骨盐代谢增强，少，易发生药物所致自发性出血。骨盐代谢增强，易出现骨质疏松。易出现骨质疏松。 四、老年人用药原则四、老年人用药原则 慎重区别疾病发生的主观和客观影响因素，要全慎重区别疾病发生的主观和客观影响因素，要全面综合分析，权衡利弊缓急，做到合理用药。面综合分析，权衡利弊缓急，做到合理用药。(1) 明确用药目的，严格掌握适应证明确用药目的，严格掌握适应证 尽可能少用药、不用药，合理安排精神和物质生

34、活尽可能少用药、不用药，合理安排精神和物质生活(2) 恰当选择药物种类及剂型恰当选择药物种类及剂型 选用温性药，液体、粉剂药，不宜用缓释剂型选用温性药，液体、粉剂药，不宜用缓释剂型(3) 用药个体化，必要时实行药物监测用药个体化，必要时实行药物监测 一般来说，用药量宜小（一般来说，用药量宜小（3/4），间隔宜长。），间隔宜长。监测药物如监测药物如: 安全范围小、毒性大的药物安全范围小、毒性大的药物 非线性动力学特征药物非线性动力学特征药物心、肝、肾功能不全心、肝、肾功能不全 联合用药联合用药(4) 控制嗜好与饮食。如烟、酒、茶、饮料、盐对控制嗜好与饮食。如烟、酒、茶、饮料、盐对 药物作用的影响

35、。药物作用的影响。(5) 疗程不宜过长，防止药源性疾病，必要时定期疗程不宜过长，防止药源性疾病，必要时定期 复查或随访。复查或随访。(6) 控制用补药，尤其疗效不确切，如抗衰老药、控制用补药，尤其疗效不确切，如抗衰老药、 增智药。增智药。1、抗菌药、抗菌药青霉素、头孢菌素及氟喹诺酮类（氧氟沙星）青霉素、头孢菌素及氟喹诺酮类（氧氟沙星）2、中枢神经系统药物、中枢神经系统药物镇静催眠药：苯二氮卓类（替马西泮）镇静催眠药：苯二氮卓类（替马西泮）精神分裂症：丁酰苯类（氟哌利多）精神分裂症：丁酰苯类（氟哌利多）焦虑：苯二氮卓类（地西泮）焦虑：苯二氮卓类（地西泮）抑郁症：马普替林抑郁症：马普替林帕金森病：

36、左旋多巴与卡比多巴合用、金刚烷胺帕金森病：左旋多巴与卡比多巴合用、金刚烷胺五、老年人常用治疗药物3、心血管系统药物、心血管系统药物抗高血压：抗高血压： -受体阻断药（阿替洛尔、拉贝洛尔）受体阻断药（阿替洛尔、拉贝洛尔）钙拮抗药：硝苯地平钙拮抗药：硝苯地平 与利尿药合用与利尿药合用4、内分泌系统药物、内分泌系统药物风湿性关节炎：可的松，合用钙剂和维生素风湿性关节炎：可的松，合用钙剂和维生素D糖尿病：口服降糖药（甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格糖尿病：口服降糖药（甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格 列喹酮、格列齐特）列喹酮、格列齐特）慎用雌激素！慎用雌激素！1. 为何要重视妊娠期用药问题？为何要重视妊娠期用药问题？2. 影响小儿用药的因素主要有哪些？影响小儿用药的因素主要有哪些？3. 老年人临床合理用药原则？老年人临床合理用药原则？第二讲第三讲