吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用

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1、1吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用（最新专家共识（最新专家共识/2006年年3月修订）月修订）2内内 容容lMMF在肾脏疾病中的应用在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）循证医学资料）l专家共识（专家共识（2006年年3月最后修订）月最后修订）3简简 介介 2020世纪世纪9090年代初开始进行年代初开始进行MMF对对肾移植临床试验，肾移植临床试验，以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等，以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等，大量数据表明移植患者大量数据表明移植患者应用应用MMF可以可以预防急性排斥预防急性排斥和治疗难治性移植物排斥，安

2、全性高，并能显著改善和治疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改善移植物的长期存活。移植物的长期存活。4MMF的临床应用的临床应用l90 年代后期年代后期 MMF 逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导的疾病的治疗的疾病的治疗中中：v自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：vSLE、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶血性贫血、肌无力、血性贫血、肌无力、 Crohns 病病等等v原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病5MMF的临床应用的临床应用v肾脏疾病肾脏疾病v狼疮性肾炎（最早应用、报道最多）狼疮性肾炎（最

3、早应用、报道最多）v系统性血管炎肾脏损害系统性血管炎肾脏损害v紫癜性肾炎紫癜性肾炎v急进性肾小球肾炎（急进性肾小球肾炎（RPGN）v难治性肾病综合征等难治性肾病综合征等6循证医学资料循证医学资料v骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗狼疮性肾炎v骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗原发性系统性血管炎v骁悉治疗肾病综合征骁悉治疗肾病综合征v骁悉治疗骁悉治疗IgA肾病肾病7狼狼 疮疮 性性 肾肾 炎炎 治治 疗疗 原原 则则诱导缓解治疗诱导缓解治疗长期保护肾功能长期保护肾功能减少复发减少复发维持缓解治疗维持缓解治疗尽快控制炎症尽快控制炎症争取完全缓解争取完全缓解治疗治疗目标目标减少副作用减少副作用8骁悉治疗狼疮

4、性肾炎骁悉治疗狼疮性肾炎l查询临床文献查询临床文献 约约 52 篇篇l 其中临床试验文献其中临床试验文献 14 篇篇l代表性、大组临床试验代表性、大组临床试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验美国多中心、随机、开放对照活动性美国多中心、随机、开放对照活动性LN诱导试验诱导试验迈阿密试验（单中心、随机、开放迈阿密试验（单中心、随机、开放LN维持治疗研究）维持治疗研究）国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等）9LNLN的的MMF MMF 诱导治疗诱导治疗l Chan TM, et al. N Engl J Med

5、 2000;343:1156l Hu WS, et al. Chin Med J (English) 2002;115:705l Ginzler EM, et al. Arthritis Rheum 2003;49:S64l Li LS, Wang HY, Hu WX,et al. Chin J Inter Med, 2002;41 :476l Li LS, et al: J Am Soc Nephrol 1999;10:172l Ginzler, et al: N Engl J Med 2005;353:221910MMF vs. MMF vs. 环磷酰胺环磷酰胺 用于用于 IV LNIV

6、LN的对照研究的对照研究Chan et al, NEJM 2000; 343:1156-1162 42 例病人治疗例病人治疗 12 月月口服环磷酰胺口服环磷酰胺 (CYC) vs. MMF 结论结论: MMF 的有效性和毒性与的有效性和毒性与CYC相当相当Hu et al, Chin Med J 2002; 115:705-70946 例病例治疗例病例治疗6月月静脉用静脉用CYC vs. MMF结论结论: MMF 比比 IV CYC有效有效蛋白尿，尿红细胞数，抗蛋白尿，尿红细胞数，抗-DNA滴度，肾脏病理都有更好的改善滴度，肾脏病理都有更好的改善副作用更少副作用更少 (胃肠道症状胃肠道症状,

7、感染感染)两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图5.04.03.02.01.00.0血清白蛋白血清白蛋白(g/dl)病人数病人数第一组第一组2121202020202020 17 17 第二组第二组2121202020201717 16 16 0 3 6 9 12m121086420尿蛋白尿蛋白(g/24hr)治疗组治疗组(21)(21)MMFMMF+pred+pred对照组对照组(21)(21)CTXCTX与与predpred随随后改为后改为Aza+predAza+pred香港试验香港试验LN IV* Tak Mao Chan,

8、et al. Engl J Med 2000.343(16):1156-62香港试验香港试验-LN IV两组病人治疗后的血清两组病人治疗后的血清C C3 3和和ScrScr水平动态变化图水平动态变化图140120100806040200血清血清C C3 3(mg/dl)病人数病人数治疗组治疗组2121202020202020 1717对照组对照组0 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐血肌酐(mg/dl)月治疗组治疗组(21)(21)MMFMMF+pred+pred对照组对照组(21)(21)CTXCTX与与predpred随随后改为后改为Aza+predAza+pred* Tak

9、Mao Chan, et al. New Engl J Med 2000.343(16):1156-62* Tak Mao Chan, et al.NEJM.2000; 343(16): 1156-62治疗组治疗组(N=21)对照组对照组(N=21)组间差异组间差异P值值17(58to95)161.00NO.%(95% CI)NO.%(95% CI)%(95% CI)5(-20to30)治疗失败治疗失败5复发复发3治疗中断治疗中断1死亡死亡011.00-5(-21to11)1021.004(-16to25)112151.000.490(-13to13)-10(-22to3)515102(53t

10、o92)诊断后的周数诊断后的周数周周(95% CI)复发时间复发时间37,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2) 组间差异用治疗组数值减去对照组表示；组间差异用治疗组数值减去对照组表示； 两组能够提供资料的患者人数分别为两组能够提供资料的患者人数分别为2 2人和人和1919人人 针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。香港试验治疗结果香港试验治疗结果Tak Mao Chan, et al. NEJM. 2000; 343 (16): 1156-62副作用副作用发生起数发生起数治疗组治疗组(N=21)对照组对照组(N=21)

11、P值值NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)6呼吸道感染呼吸道感染*4结核结核0泌尿道感染泌尿道感染0带状疱疹带状疱疹白细胞减少症白细胞减少症20233200.6000.114100.45675500.631101.002200.502100.49脱发脱发190.093腹泻腹泻11.0005 * 除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。 治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6 6人和人和1010人。人。 治疗组和对照组分别有治疗组和对照组分别有1515人和人和1313人处于绝经前状态。

12、人处于绝经前状态。香港试验副作用香港试验副作用15香港试验小结香港试验小结l在在12个月个月MMF+强的松的疗程中强的松的疗程中:vCR 81% ；PR 14% v在在12个月末，无一人发生肾功能恶化个月末，无一人发生肾功能恶化vMMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。l对病情较严重的患者，对病情较严重的患者，MMF的疗效与其它传统方法的疗效相同。的疗效与其它传统方法的疗效相同。l在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经、闭经(23%)和死亡和死亡 (10%)，MMF较环磷酰胺更易耐受。较环磷酰胺更易耐受。*

13、 Tak Mao Chan, et al. Engl J Med 343(16):1156-6216香港扩展试验香港扩展试验Chan TM, et al，2004 ASN 病例数病例数62（32MMF, 30CTX-AZA) 年龄（岁）年龄（岁）39.910.0 女女/男男52/10 平均随访时间（月）平均随访时间（月）62.8 血血Cr基础值（基础值（umol/L） 112.957.0 血白蛋白（血白蛋白（g/L）27.55.4 蛋白尿（蛋白尿（g/24h）5.323.94 急性指数急性指数8.82.7 慢性指数慢性指数3.22.4TM Chan. J Am Soc Nephrol 16:

14、1076-1084, 2005 17Chan TM, et al，2004 ASN香港扩展试验香港扩展试验-结果结果MMFCTX-AZAP值值完全缓解完全缓解7577部分缓解部分缓解2523感染感染13400.013需住院感染需住院感染6300.014累积复发率累积复发率3430TM Chan. JASN. 2005; 1076-108418香港扩展试验香港扩展试验-蛋白尿和肾功能变化蛋白尿和肾功能变化TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084P250umol/L)且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小管纤维化管纤维化,此时免疫抑

15、制剂治疗（包括此时免疫抑制剂治疗（包括MMF）并不一定能改善）并不一定能改善疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。43适应症适应症3、IgA 肾病肾病（3）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），主），MMF适应征适应征见（同）见（同） “难治性难治性原发性原发性肾病综合征肾病综合征”。（4）IgAN表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿10mg/天。天。48使用方法使用方法l原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。原

16、发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。l在达到在达到NS临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。及激素剂量，进入维持期治疗。l原发性原发性NS起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。别。lMMF及激素剂量可参照及激素剂量可参照LN 、系统性小血管炎系统性小血管炎治疗。治疗。49使用方法使用方法lMMF使用应循个体化治疗原则。使用应循个体化治疗原则。l如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。50副作用副作用zMMF的短期副作用较环磷酰胺及环

17、孢素的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫等其它免疫抑制剂为轻抑制剂为轻,但少数患者仍可有严重副作用，用药过程但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。中仍应密切观察。z循证医学资料证实，循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。三年耐受性较好。51副作用副作用 1 1、感染：、感染：（1）细菌感染：大剂量）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严，严重者应

18、将重者应将MMF减量或停用。减量或停用。（2）病毒感染：）病毒感染：MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将应将MMF减量或停用。减量或停用。（3）真菌感染：）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染可致念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药，选减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。择恰当抗真菌治疗。52副作用副作用 2 2、胃肠道症状、胃肠道症状： MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提

19、高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。53副作用副作用3 3、骨髓抑制：、骨髓抑制：可有可有WBC减少，减少，3000/dL时时MMF应减半量，待应减半量，待WBC计数恢计数恢复后复后MMF剂量可考虑回到原量；如剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dL则应停药。则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见

20、，如）则应及时停药。血小板减少罕见，如PLT下降达下降达6.0万万/dl，应及时停药。，应及时停药。（三系下降如系（三系下降如系SLE活动所致则无活动所致则无需减药）。需减药）。54副作用副作用4 4、其它：、其它：个别病人可以出现一过性个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复周左右恢复正常。正常。55注意事项注意事项 1、用药开始时应每、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现

21、轻度异常时应至少每周检查一次，和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每用可每3个月检查一次。个月检查一次。2、MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可能较单用时稍小或减量稍快。有资料表明，在部能较单用时稍小或减量稍快。有资料表明，在部分原发性肾病综征患者中，单用分原发性肾病综征患者中，单用MMF也有疗效。也有疗效。56注意事项注意事项3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。唑嘌呤是

22、可行的（序贯治疗）。4、在临床上应尽可能提倡在肾病理诊断指导下合理使用激在临床上应尽可能提倡在肾病理诊断指导下合理使用激素及免疫抑制剂。素及免疫抑制剂。5、 在肾功能损害时在肾功能损害时MMF剂量应减少。剂量应减少。57 名誉主席名誉主席: : 黎磊石黎磊石 主席主席: : 王海燕王海燕 林善锬林善锬 顾问顾问： 陈香美陈香美 陈楠陈楠 陈江华陈江华 丁小强丁小强 侯凡凡侯凡凡 刘志红刘志红 刘伏友刘伏友 刘文虎刘文虎 李学旺李学旺 梅长林梅长林 钱家麒钱家麒 史伟史伟 谌贻濮谌贻濮 王力宁王力宁 姚建姚建 余学清余学清 袁伟杰袁伟杰 秘书：秘书： 赵明辉赵明辉 陆福明陆福明 N.I.C.C.N.I.C.C.肾科免疫治疗导航顾问团顾问肾科免疫治疗导航顾问团顾问58（专家建议书仅供临床医生参考）（专家建议书仅供临床医生参考）59谢谢谢谢! !