药厂纯水注射用水系统设计指引

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1、药厂纯水注射用水系统技术手册工程资源处/技术中心页次1 .制药用水分类.32 .水质标准.33 .制水应用74 .制药用水系统设计.74.1 水质处理.84.2 管路设计.135 .水系统验证.215.1 常见验证项目检测内容.225.2 验证步骤.22附录1某纯化水验证文件附录2某注射用水验证文件水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。1. 制药用水分类及水质标准制药用水(工艺用水)分类：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。饮用水(Potable-Water)通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749

2、-2006生活饮用水卫标准。按2005中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。纯化水(PurifiedWater)纯化水在医药工业洁净厂房设计规范中也被称为去离子水、蒸馏水。为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。其质量符合二部纯化水项下的规定。注射用水(WaterforInjection)为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合二部注射用水项下的规定。灭菌注射用水(SterileWaterforInjection)为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。其质

3、量符合灭菌注射用水项下的规定。2. 制药用水的水质标准饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准(GB5749-2006)纯化水：应符合2005中国药典所收载的纯化水标准。药典描述：1)酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。2 )氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。3 ）硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀

4、，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml加水稀释成100ml摇匀，即得（每1ml相当于1闯NO3）0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0。000006%）。4 ）亚硝酸盐：取本品10ml,置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1-100）1ml及盐酸蔡乙二胺溶液（0.1-100）1ml,产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇

5、匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml,摇匀，即得（每1ml相当于1闯NO2）0.2ml,加无亚硝酸盐的水9.8ml,用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。5 ）氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。6 ）二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。7 ）易氧

6、化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。8 ）不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。9 ）重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）10 ）微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录知J）,细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。表1:纯化水水质标准：项目

7、中国约典（2000年版）欧洲药典（2000年增补版）美国药典（第24版）来源本品为蒸储法、离子父换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经烝储、离了交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法止要求的饮用水经适宜力法制得性状无色澄明液体，无臭、无味无色澄明液体，无臭、无味一酸碱度pH符合规定一一氨0.3ag/ml一一氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定一一硝酸盐0.06仙g/ml0.2仙g/ml一重金属0.5ag/ml0.1ng/ml一铝盐一生产渗析液时需控制此项目一易氧化物符合规定符合规定一总有机碳一0.5mg/L0.5mg/L电导率211

8、S/cm4.3pS/cm(20)符合规定细菌内毒素一0.25E.U./ml一无菌检查一一符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物超标纠正标准一100个/ml100个/ml注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。1）pH值：应为5.07.0。2）氨：取本品50ml,加碱性碘化汞钾试液2ml,放置15分钟；如显色，与氯化俊溶液（取氯化钱31.5mg,加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml,加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002% ）。3）细菌内毒素：每1m中含内毒素量应小于0.25EU。4）微生物限度取本品至少200ml,采用薄膜过

9、滤法处理后，依法检查（附录XIJ）,细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。5）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧二碳、易氧化物、不挥发物与重金属照纯化水项下的方法检查，应符合规定。表2:注射用水标准项目中国药典（2000年版）欧洲药典（2000年增补版）美国约典（第24版）来源本品为纯化水经蒸储所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸储而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸储或反渗透纯化而得性状无色澄明，无臭、无味无色澄明，无臭、无味一PH5.0-7.0一一氨0.2仙g/ml一一氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定一一硝

10、酸盐0.06仙g/ml0.2仙g/ml一重金属0.5ag/ml0.1ng/ml一铝盐一用于生产渗透液时需控制此项目一易氧化物符合规定符合规定一总有机碳一0.5mg/L0.5mg/L电导率一1.1pS/cm(20)符合规定细菌内毒素0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./ml无菌检查微生物超标纠正标准符合规定（用于制备无菌制剂时一控制）10个/ml10个/ml注释： 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。 美国药典中规定：企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。表中所列为企业自用注射用水的监测项目。微生物超标纠正

11、标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。灭菌注射用水：1） pH值应为5.0-7.0（附录VIH）。1 ）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸辣盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属与细菌内毒素照注射用水项下的方法检查，应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定。（附录IB）3 .制药用水的用途饮用水：饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。制备纯化水的水源纯化水：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射齐I、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取

12、溶剂；口服、外用制剂配制用溶或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用药材的取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备。制备注射用水的水源。注射用水：注射用水可作为配制注射剂用的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗。也可作为滴眼剂配制的溶剂。灭菌注射用水：主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。4 .制药用水系统设计4.1 水质处理4.1.1 纯化水处理工艺流程本品为蒸储法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。（摘自药典第二册）在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓

13、度。制药行业的纯化水的电阻率通常应0.5MQ.CM/25C;去离子水必须用饮用水为水源，经离子交换后制备。离子交换柱的组合方式，以能符合纯水质量标准为原则。蒸储水水质应符合中国药典标准。蒸储水可用饮用水经蒸储而制备。传统工艺原水-原水加压泵-多介质过滤器-活性炭过滤器-软水器-精密过滤器一一级反渗透设备一中间水箱一中间水泵一离子交换器一纯化水箱一纯水泵一紫外线杀菌器-微孔过滤器-用水点推荐新工艺原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一第一级反渗透一PH调节一中间水箱一第二级反渗透一纯化水箱一纯水泵一紫外线杀菌器一微孔过滤器-用水点新工艺原水-原水加压泵-多介质过滤器-活性炭过滤

14、器-软水器-精密过滤器级反渗透机中间水箱中间水泵EDI系统纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器-用水点衰4.L3软化除It装置进水水质要求串口陶子支检心博所反箫透用触指依SDI-15世度VT匕对施冉生一_-1i2CLO1展道再生151S-40,1$75rrH二HI5!J策表41.3项目离子史撒电,折阮，强电除建化学格氧气离匕融法,以6去示Me/L)23V311KfUQj0.1V53控霸值为0允许大d小于d】)0.05含铁量以地衰小(mg/L):“0.05C.01两项合计)售锌先以Mn表示MmR/L)0.】1注*1离子底按除就族置送水化学就*指标系摘使用整胶型强麻阴树施的警2 反海显电蠢析和电除

15、黄集量的进水水质要求应塞事厂商提供的谀计等不确定.3 强鹏口型树脂,内爆龄树味的送水水H不应大于35七.4 电除盘:装11的迸水宜为反澹透装量的产品水，选水S，60673冷却水/（L/L兼瓶水）平均N.21无接墉水，料水（L/L蒸置水）1.2/L31L2动力消耗“kW/L燕博水）尢CJ.0145在无锅炉蒸汽情况下，可采用电热蒸馏水器。此种属于小型设备。4.2管路设计4.2.1 管路设计原则：1） 纯化水、注射用水的制备、贮存、输配应防止细菌、微生物污染。2）贮罐、输送管道要无毒、耐腐蚀、经得起消毒或灭菌的温度。实现原则的技术手段包括以下几点：2） 系统管道的设计和安装应避免死角，盲管；2）贮罐

16、和配水管道应定期清洗和灭菌。3）贮罐的通气口安装不易脱落纤维的疏水性除菌滤器；（呼吸器）1.1.1 注射用水宜贮存于优质低碳不锈钢贮罐，在80以上保温或65以上保持循环。5）制药用水水质定期检测。6）设计应考虑到取样及验证的要求。1.1.2 纯化水纯化水一般采用常温输送。纯水在室温下宜用不锈钢或搪玻璃贮罐密闭贮存。纯水的输送宜采用连续循环的密闭系统，管道宜采用不锈钢，应消除弯管和其它使水滞留的部位，并应能定期清洗灭菌。有空气洁净度要求的区域，工艺管道的干管宜敷设在技术夹层、技术夹道中。需要拆洗、消毒的管道宜明敷。如敷设在技术夹层、技术夹道内，应采取相应的通风措施。干管系统应设置必要的吹扫口，放

17、净口和取样口。输送纯水、注射用水、无菌介质和成品的管道材料宜采用低碳优质不锈钢或其他不污染物料的材料。工艺管道上阀门、管件和材料应与所在管道的材料相适应。洁净室内采用的阀门、管件除满足工艺要求外，应采用拆卸、清洗、检修均方便的结构形式。管道与阀门连接宜采用法兰、螺纹或其他密封性能优良的连接件。凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯。穿越洁净室墙、楼板、顶棚的管道应敷设套管，套管内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管之间应有可靠的密封洁净室内的管道应根据其表面温度，发热或吸热量及环境的温度和湿度确定保温形式。冷保温管道的外壁温度不得低于环境的露点温度。1.1.3 注射用水注射用水宜贮存

18、于优质低碳不锈钢贮罐，在80以上保温或65以上保持循环。使用前宜用孔径为0.45的过滤器过滤。为防止污染，输送注射用水的管道系统应符合下列要求：1 )管道材料宜采用优质低碳不锈钢，尽可能采用焊接或法兰连接、法兰垫片材料宜采用聚四氟乙烯；2 )宜采用连续循环的密闭系统，管道内维持较高的温度，并不宜与其它管道系统相连。3 )减少弯管和其它能引起长期滞留的支管或盲管；主管与支管间安装阀门时，支管长度与管径之比应小于6。4 )设置输水管道的清洗消毒灭菌设施。5 )管道内部注射用水呈湍流状态。即流速2m/s以上。6 )系统应能够在线灭菌。一边在水质变化、检修或其他必要场合下，用纯蒸汽进行灭菌。7)管道有

19、一定的倾斜度，便于排除存水生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。7 .2.4注射用水分配系统分析资金比较少和水系统比较小的情况可采用单罐贮存直流配水系统,但此系统抗微生物污染能力较差。蒸君水来自西储水机小幅环皆II5级或量寸隔睚阀卫生级水系通丸F图5-2单电仃立流配水嘉统用水点在用水点多，温度要求不同，用水区域范围较大，单循环管路不经济，或不宜采用加大流速的情况下，可以采用平行环状配水系统.设计重点：平衡两个温度回路以适当水压及流速运行来h烈性水机西/永潴瞥图5-3单贮罐管道串联环状配水系统热贮存热分配系统适用于制药工艺过程中所有用水点都需要热水（大于

20、65C）供应情况.此种系统已向贮罐的夹层通入锅炉蒸汽或在循环管路的回水管道上使用热交换器来保持贮罐内温度.此系统基本不需要进行单独的消毒灭菌处理.园5 3 热贮在与热分配的配水系统热贮存冷却使用后再加热的系统适用于对水质有严格的微生物控制，并且在生产周期中只用很少的间隙时间来作清洗消毒处理.走憔水上生1配水错坏管 呼吸过鹿器酒大气予自动放气学.知 2T 一一-县却水进由b勖放qY _Si.加热器,吐u-O*S-CX/I图46热贮存岭即使用行再加热的系统骸】扉膜艇“生笈 EgP此法可能够用塑料作为系统的结构材料.但在使用前应测的剩余臭氧含量，来保证使用点用水质量的要求.这也是这种系统普及率不高的

21、原因.图5-7和奥柯消意的心。和分配系较加热贮存与自带配水系统应用于有较多的低温用水点而且极需要降低能耗的情况n料版 厂 乜况浮F通人气用水削不周眼卜回T冷却水浒旌水其汽rip柠耳术出律配水管 11ah IffX因5 a加域贮存与白带分配环路系统喷淋嫁贮辅周心 自前放飞 r o性玩宛8 .2.5系统消毒与灭菌1） .微生物与病毒特点水中微生物大部分属于革兰氏阴性菌，其生长环境温度为-580c细菌内毒素的特性:耐高温性：180c/4h、250c/45min、180c/4h才能完全破坏可过滤性：150仙m;可通过一般过滤装置；但可被活性炭吸附。不挥发性；2） .灭菌方法1 .纯化水常用巴斯特消毒法

22、。属于低温灭菌。消毒灭菌部位：a.活性炭过滤器具体程序：由热交换器将水加热至80c以上（80C85C）,然后用泵进行局部循环，80c以上热水作用下微生物被杀菌，已吸附的细菌及细菌内毒素被解吸附。消毒后进行反冲洗，不仅去除了微生物的污染，对活性炭也进行了再生。b.使用回路80c以上（80C-85C）循环12小时。2 .注射用水采用121c饱和洁净蒸汽消毒。消毒时间20min。对不同系统，灭菌时间需要经验证。洁净蒸汽可由多效蒸储水机的第一个蒸储器中获得；另一种是通过洁净蒸汽发生器获得。灭菌时间计算凡=1一&=山J0J,此值标准火苗时间，系火苗过程赋于待灭菌物品在121c下的等效灭南丽厂即为7=12

23、1C,7=10时的R值，121C为标准状态，凡值即为标准灭菌时间，以min表示H-火菌程序的总的标准灭闱时间;丁一灭菌时间I时的产品温度；力、人灭菌时间。3 .臭氧连续除菌常采用臭氧消毒与使用点处加紫外线消毒来降低臭氧残余量的方法来连续除菌。臭氧除菌适合水质及水量稳定的系统。含臭氧浓度1%4%（质量比）的空气可用来消毒臭氧消毒浓度及时间：0.32mg/L臭氧0.53min臭氧消毒对水质要求：浊度小于0.5mg/L臭氧残余量控制：0.00050.5mg/L消除1mg/L的臭氧残余量所需的紫外线照射量90000pWs/cm2.4 .2.6.管道安装与处理1） .常用管材表7-7制药用水暇统结构材料

24、的相关比较由日PVD卜.HABS管1|聚丙烯管；PV（：保费用i1CSS轨皆低费用SS1软打ffiO31(3SS|_祇费用30433管安装成本丫等樗用中等陇用我用低费用低中警电即1中善费用中等梃哥卜,等费用费用曷玄装筒费用高中群费用卜Fdf费用贾南向中等费用申善费用商用高蒸汽近毒布就自用不能采用不能乘用瓜能采用和采用采用采用热水情聿_JRW不能采用不能泥用不能零用来用采用京用呆用足氧田津_采用不能采m不能采用快能采用采用采用r果用系用化学溺至采用来用采用r采用r采用采用1卜采用,J采用粗面做感性扰腐性1不能采用费用高不能采用费用煮一不能采用不能采用行用高-采用费用而枭用L等加巢用下0高粟用中等

25、费而施用高储用低可获得性战慨得出尔等赞用先用低,费用低中学费用度费用费用低jgjua费用色_如高至S低中等群阳费用低费用离夜用低耦修胧技冒用高1矍用高费用高小能采用耕用低.费用低脑屈低螳用低外部上学我用商费用商费用尚中等费用费用低_用悔用低费用房接头片法采用质能采用采H1小能采理果用乘用来卅三瞋夹首一1不施累加米用不集来闻-不能枭用.不能采吗示帏果用格剂不采用采用采用不能采用不襁采用-不减采用.不能采国,不能采用挑港煌陵米用不采用1心能采用4能采用小地采用不能果用果用果用果用采用山此表以熟练毋动,装求、焊楂简易性.，口蒯茴同世.力|11.生Z1更求为量砒代弟不锈我薄壁管，.门2） .不锈钢管道

26、安装与处理a.不锈钢管道安装采用惰性气体保护焊接（TIG）、快装卡箍卫生连接。及螺纹连接。惰性气体保护焊接按照焊接方式可分为手工TIG焊接以及自动轨迹TIG焊接。图？飞快装卫生专楼b.不锈钢管道处理脱脂处理：主要用于管道加工中残留的油脂。常用的脱脂剂有工业酒精或二氯化碳。管道清洁：管道清洗分为人工清洗与化学清洗方法。人工清洗法:一；，二用.J：门八i上.“施花.压缩空气对管内一而进普吹扣,到管内无污为I匕化学清洗法：这个方沱宜在不锈钢管道的焊接安装完成以后进行，其基本步骤如下.化学清洗液体的配方按体积分数计,硝酸(HNQJ15%，氢氟酸(W)1%,水(H,O)S3%,操作方法将配好的化学清洗濯

27、体在仁解内加温到心6TC，泵人不情则管道系统.然回升不锈钢管道在清洗液体中浸泡”imn。随后将清洗液放掉排空,用去离子水冲洗至系统出水pH值约为7时即完成操作.管道钝化：方法一：用工。硝酸和o.3%倍酶溶泄在60y卜循环ih.在此期间，所有阀门和排放口都应至少开启m次.每次1。兽二方法二：用君。兄的纯化水和20%的HK。f质量分数为63%.6&%)溶液在常温下对管道循环冲洗2h.压力为0.2-E2MI%然后排掉方法三：用91%的纯化水和6%的亚砧酸钠ITNOj(质量分数为65%5%)溶液在常温F对管道循环中洗仆.5人在静态保持2h.压力为522d3Mp演，然后排掉；5.制药用水系统验证水系统验

28、证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有可能稳定地供应数量和质量地合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。要完成这一任务，就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行抽样试验。5.1 常见验证项目检测内容表9-2常见崎证项目的检测内容系统类型1设备名称出谗装置后活性炭漉器后软化器后检测项目浊度全分析浊慢色析_扁度、狼岸，pH.5DLTfK一硬质、制导“LTCC检测一方式在线或离疑在线或高线_荏线或速线_J和线或离工反滋遗装置后媪床后贮罐管道内水电阴率.压力温度电导、含氧5H、中导.含氧eN、压力温瓜贮罐液位在线或离线在线或高线在线或离线蒸慵水里出水量、

29、压力幽区里号工瓢原离线段在线纯蒸汽与生器此罐管展系蜕空、压力温度、电除、pH，热液内.温度，压力在线在线水泉压力在线换热器介质体力温度在线用水点灭菌温度.热值像生物两线一个典型的验证方案包括以下几个方面；系统描述和过程描述；支持文件清单，包括设计文件清单,验证范围和方法；一般接受准则，要求的方案清单，验证时间表彳测试设备清单，支持项目描述.5.2 验证实施过程预验证：IQ及OQ系统工艺验证分三阶段：46.此初始验证：建立合适的操作范围，为清洗和卫生处理的程序和频率提供依据.时间为个月。同步验证：在初始验证合格后进行，应收集所有贮罐与环状配水管网上用水点的数据步验证合格后，系统可移交业主使用.考察延长期：证实在延长一段时间后（通常1年）系统可正常运行.附录1某纯化水验证文件附录2某注射用水验证文件以上内容参考书目制药工业洁净厂房设计规范GBT14294-1993注：此规范将于2009.6.1更新。工业用水软化除盐设计规范GBT50109-2006制药用水系统设计与实践钱应璞化学工业出版社中国药典