当前乳腺癌诊治中的病理学新发展

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1、当前乳腺癌诊治中的病理学新发展关键词：乳腺癌；病理学乳腺癌是我国女性常见的一种恶性肿瘤，其死亡率仅次于肺癌而位居 第 二 位 ，且 发 病 率 呈 直 线 上 升 趋 势 。据 上 海 市 统 计 ，乳 腺 癌 发 病 率 已 从 19 7 2 年 的 17/10 万 上升 至 1993 年的 37/10 万 。 近年 来， 在有 关 乳腺癌的 病 因、 诊断、治疗、预后判断及乳腺癌发生、发展过程中的分子生物学变化等的 研究出现了许多新的进展。一、关于乳腺癌的早期诊断乳腺癌的早期诊断需要病理科、外科和放射科医师的紧密协作：以往 的早期乳腺癌病人多因能触及肿块，而肿块较小，被认为尚处于临床早期，

2、 实际上这并非真正意义上的早期诊断。早期诊断应是针对在临床上触及不 到 肿块的乳腺癌病人而言 ，即亚临床状态。乳腺 X 线检查是早 期发现乳腺 癌 的重要方法。某些临床 触及不到的病变，在 X 线片上可表现 为小结节、 微小钙化或局限致密区，结合病理学检查可在这些病变中发现早期乳腺癌。 乳 腺 X 线 立 体 定 位 穿 刺 活 检 是 9 0 年 代 开 展 起 来 的 新 技 术 。它 是 在 常 规 乳 腺 X 线片的基础上，通过在电子计算机 立 体定位仪的导引下，将乳腺穿刺针直 接刺入可疑病变区，取得活体组织标本，进行组织病理学检查。该技术具 有先进、定位准确、操作简单、安全可靠、病人

3、痛苦小，准确率高的优点。 应用此技术为常规检查无法确诊的某些乳腺微小病变的早期诊断开辟了广 阔的前景。对病理医师来说，该技术的优势在于弥补了外科切取活检和针 吸细胞学检查定位困难的不足。由于所取标本有一定体积，组织量多，可 进行组织病理学检查，所以价值颇大，既可为临床基础研究提供更多的资 料，又可望提高乳腺微小病变的早期诊断水平。立体定向进行乳腺活检的方法也在日益更新，如由传统的传统针芯活 检(conventional core bi opsy , CCB),真空辅助针芯活检(va cuum-assi sted core biopsy ， VACB) 发 展 到 今 日 的 高 级 乳 腺 活

4、 检 (advanced breast biopsy i n st ru me nt at io n , A B BI) 1 。 A B B I具有一次性取材，组织块大且结构完 整的特点， 可使 病理诊断的准确性大大提高。 相比较而言， 传统的细针 穿 刺活检 只能依据 细胞学特征做诊断。 但需要注意的是， 这些检 查不适用于 判断肿瘤边缘是否切除干净以及不典型增生、放射状疤痕的诊断。病理学上，导管上皮不典型增生(ADH)与导管内癌(DCIS)、小叶 不 典型 增 生( ALH ) 与小叶原位癌( LC IS) 的鉴别一直是一 个难题。 严格 来说， ADH 增 生的单形性圆形细胞累及的导管

5、或聚集的小 导管 横切面不应 超过 2 mm， 有 时肌上皮 也参与 增生 。 当增 生时导管 内 有少量癌细胞特征出 现， 而整个结构仍象典型 的导 管内 上 皮增 生时， 仍应诊断为 ADH。 按 Page 等的标准2， DCIS 应至少在 2 个导 管腔内 具 有 下列特点：(1)细胞一致 性 ；(2)细胞之 间 腔隙圆而规则或形成 微乳头的细胞形态一致；( 3) 细胞核 深 染 。 A LH 与 LC IS 相 比 细 胞 较 粘 着 。 A LH 往 往 只 是 部 分 小 叶 单 元 被 累 及 ， 而 LC IS 常 累 及 1 个 或 多 个 小 叶 单 元 的 大 部 分 。

6、 A LH 腺 泡 腔 不 完 全 消 失 ，仍 清晰可见， 而 LC IS 腺泡腔常完 全消失。 不典 型 增生与原位癌在形态上有 许 多相似之处， 且有 报道在 ADH 中发现部分上皮 细胞的克隆性增殖， 因此从形态上鉴别不典型增生与原位癌往往带有一定的主观性。乳腺癌的早期诊断依赖分子生物学和分子流行病学新技术：通过传统 病理形态来早期诊断乳腺癌的概念已逐步发生了改变。随着科学技术的发 展，乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病理学领域：乳腺癌中越来越多 的分子缺陷被揭示，许多分子生物学技术被用于乳腺癌的早期诊断，分子 病理诊断已逐步成为乳腺癌诊断的一个重要内容。国外已有报道，通过针 吸 活

7、检 组 织 或 细 胞 学 穿 刺 进行 乳 腺 可 疑 病 变 中 微 量 DNA 或 RNA 的 提 取 ， 并从分子水平检测基因异常，可早期发现乳腺癌。较多的报道还包括对有 家族性乳腺癌病史的特定人群进行 BRCA1、BRCA2 基因异常的检测3， 对高危人群进行端粒酶活性、8q染色体短臂缺失的检测4 等。有家族性 乳腺癌病史的女性，如果携带 BRCA1 基因突变，在 40岁左右约 20%发生 乳腺癌，到50岁左右达51%，70岁左右达87%。检测B RCA 1基因的胚系 突变， 有利于高危人群的早期发现和早期治疗， 降低乳腺癌的死亡率。 但 从我国国情来看，大 规模普查费用昂贵，且有家

8、族史的乳腺癌病人 BRCA1、 BRCA2 基因突变率报道不一， 因此某些检测的实用价值还需探讨。 对普查 阳性者如何进一步处理、 对这些人由此产生的心理压力及某些伦理问题该 如何解决等还需进行大量深入的工作。二、乳腺癌的预后指标淋巴结转移仍是目前判断预后和制定治疗方案的主要参考指标。 然而 单靠淋巴结转移状况来评估病人的预后， 将影响对相当数量病人的正确判断。目前已经明确，不利于乳腺癌预后的因素包括Ki-67、增殖细胞核抗原(PCNA)等增殖指数增高，c-erbB-2蛋白的过度表达、p53基因突变、癌 胚抗原(CEA)、组织蛋白酶D阳性等；有利于预后的因素有雌激素受体(ER)、 PS2阳性、

9、nm23高表达、p27高表达等。国际上最新报道抗细胞凋亡的多 功能蛋白BAG-1 5 、纤维蛋白溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1) 6 、血浆 血小板反应蛋白(PTSP)也是与乳腺癌预后独立相关的因素。但是直到目 前为止， 即使某些出现频率较高的染色体、 基因结构改变或蛋白表达的异 常， 也还没完全成为适合于临床常规应用的检测指标。 其原因有如下几方 面：(1) 乳腺癌的组织学类型较多， 而各种报道中分析的肿瘤类型不尽相 同。(2)检测的预后指标种类广泛，包括蛋白或其他抗原、染色体、 mRNA、 DNA 等。 (3) 各种检测技术的规范性还欠佳。 (4) 研究标本来自新鲜组 织还是细胞系， 是

10、否甲醛固定、 石蜡包埋组织， 也可能造成实验结果的差 异。 预后因素研究的种种复杂性， 要求我们立足于大样本材料， 用统一的 诊断标准和规范化的技术进行分析， 必要时可开展多单位、 多部门的协作。 我们认为 c-erbB-2、 ER、 Ki-67、 DNA 倍体数这几个指标的临床意义明确， 检测方法稳定可靠、 简便易行， 一般病理医师均能掌握， 应加以开展普及。三、乳腺癌的淋巴结清扫前哨淋巴结的组织病理学检测早期诊断手段的提高使得大量早期乳腺癌病人被发现。 对于早期乳腺 癌， 腋窝淋巴结检查虽然可以了解乳腺癌的预后情况， 但意义不大， 尤其 是对于那些体检未扪及腋窝淋巴结者需要寻找新的预后判断

11、方法。 前哨淋 巴结活检是应运而生的一种新方法7， 8。 所谓前哨淋巴结即引流某一 原发性肿瘤的第一站淋巴结（乳腺癌中包括腋窝淋巴结或内侧象限乳腺癌 病人的乳内淋巴结）。它接受淋巴液的引流量最大，最容易含有转移的肿 瘤细胞。由于淋巴结转移是一个逐步的过程，因此前哨淋巴结的情况可以 反映整个腋窝淋巴结的状态。如果前哨淋巴结有转移，则应进一步进行腋 窝淋巴结清扫，如果前哨淋巴结阴性，则不进行清扫。具体操作步骤如下： 向 肿瘤四周注射一种放射 性物质或蓝色染料,一定时间后 在 肿瘤同侧腋窝下 部 作 一 切 口 ，切 除 摄 取 了 蓝 色 染 料 或 放 射 性 物 质 的 淋 巴 结（ 即 前

12、哨 淋 巴 结 ）， 进 行石蜡切片判断有无转 移9。前哨 淋 巴结的状态与整个腋窝淋巴结是 否有转移高度一致，两者的吻合率可达95%98%。而且在某些情况下，对 前哨 淋巴结进行连续切 片、免疫 组织化学 检测和逆 转录 -聚合酶链反 应（RT-PCR）检测，可在常规腋窝淋巴结清扫没有发现转移的淋巴结中找到 转移。 不过在应用前哨淋巴结活检进行冷冻切片诊断时可出现一定的假阴 性， 因为一些微小的转移癌可能会被忽略。国际上对该项工作的开展已较为广泛， 但在国内仅少数医疗单位刚起 步。 我们倡议用前哨淋巴结切除来代替常规的淋巴结清扫术。 这样可以使 某些不必要进行淋巴结清扫的病人避免因此而带来的

13、一些并发症， 使腋窝 淋巴结切除由原来的治疗性切除转变为诊断性取材。四、乳腺癌骨髓微转移的检测骨髓是乳腺癌转移的常见部位， 而且常常是乳腺癌发生远处转移首先 累及的器官。 目前常规的骨髓细胞学检查往往不能发现早期病人骨髓中的 微 转 移 ， 骨 扫 描 、骨 骼 的 X 线 检 查 等 对 早 期 骨 髓 微 转 移 的 检 测 意 义 也 不 大 。 如何提高骨髓微转移的检出率具有重要意义。1 应用 免 疫组织化 学技 术检测 乳腺 癌 骨髓微转 移： 乳腺癌 为上皮性 肿 瘤，而骨髓属间叶来源，本身无上皮性抗原的表达，故可应用针对上皮抗 原如细胞角蛋白、上皮膜抗原（EMA ）等单克隆抗体进

14、行染色。Osbor ne等 10以 乳腺 癌细 胞 系（ MCF-7） 按不 同 细 胞 浓度 与 正常 骨髓细 胞 相 混合， 然后进行免疫组织化学染色，能检测出2 X105骨髓细胞中的一个癌细胞。 利 用免 疫 组 织 化 学 技 术检 测 乳腺 癌微 转 移有 一定 的 局限 性 ， 如 某些 正常 骨 髓 细 胞 可 能 会出 现不 同程 度 的 交 叉反 应 ， 肿 瘤细 胞 表面 抗 原 表 达的 不均 一 性 也可 能 影 响对 转移 细 胞 的 正确 评判 。 故在 实际 应 用中 ， 目 前 用多 种抗 体 组 成所谓 的 “鸡 尾酒 方法 ”， 既 可降 低假 阴 性率 ，

15、 又 可 减少假阳 性。2 利用 RT-PCR 技术 检 测 乳腺 癌 骨髓 微转 移： RT- PCR 在检 测 肿 瘤隐 匿 性微 小 转 移灶 方面 ， 无 论 是敏 感性 还 是特 异性 均 优于 以 往 的 方法 。 与 免 疫组织化学染色相比，敏感性可增加10100倍。Datta等11 运用RT-PCR 检 测 外周 血和 骨 髓 中 细 胞 角 蛋 白 19（ CK19） 的 mRNA， 结 果 6 例淋 巴 结阴 性的W期乳腺癌病人中5例发现骨髓微转移。Schoenfeld等12将M CF-7 细 胞 与正 常骨 髓 细 胞 按不 同浓 度混 合，结果免 疫 组 织 化 学 能

16、 检 测 出 1/105 的 M CF-7 细 胞 ， 而 RT-PCR 方法 能 测 出 1/106 的 M CF-7 细 胞 ， 其检 测 敏 感 性 比 免 疫 组 织 化 学 提高 10 倍 。 当然 ， RT-PCR 检 测 最 好能 与 免 疫 组 织 化 学 相 结 合， 这 样 可 以 给肿 瘤细 胞 以正 确的 定 位， 排除 上 皮 细 胞 污 染 所导 致的 假 阳 性 。 骨 髓 微 转 移 与 乳 腺 癌 的 预 后 、 复 发 、 转 移 有 明显 相 关 性 。 确 定具 有 早 期 复 发 、 转 移 危险 的 高 危 人 群 ， 在 其 发 展为 临 床 转

17、移 之前 ， 给予 积极 辅助治疗，可以降低乳腺癌病人的复发、转移率。此外，骨髓微转移检测还 可作为判定治疗疗效的指标和预测复发、转移的依据。五、乳腺癌治疗的新方法抗HER2/neu单克隆抗体除传统治疗方式外，目前国际上最新的治疗方式是针对HER2/neu基因（即c-erbB2基因）位点的生物治疗。20 %30 %乳腺癌病人有HER2/neu 基因的过度表达，此类肿瘤更具浸润性，对化疗较不敏感且容易转移12 。 美国已推出经FDA批准的新药Herceptin，这是第一个已在临床应用的人抗 H ER2/neu单克隆抗体13 。临床研究显示它能有效抑制体内 HER2/neu 高表达乳腺癌细胞纳咗洋

18、飨匝映总E R2/ neu阳性乳腺癌病人的生存期。 每周注射抗细胞外HER2/neu蛋白的单克隆抗体，对于13 % H ER2/neu过度 表达的乳腺癌有效。若同时给予H ER2/neu抗体和顺铂治疗，总有效率提高 至25 %，且部分疗效将保持一年以上。Burris总结了 Hercepti n与 D ocetaxel 联合应用的效果，总有效率可达85. 7%。HER2/neu单克隆抗体新治疗方式 的出现既给乳腺癌病人带来了希望，同时也对病理医师提出了严峻的要求。 该项治疗费用昂贵，病理医师应尽可能提供准确的HER2/neu基因状态，以 指导选用最佳的治疗方案。目前常用的HER2/neu基因检测

19、方法有免疫组织 化学、荧光原位杂交（FISH）和酶联免疫吸附测定（ELISA） 14 。 FISH能直 接和准确地判断H ER2/neu基因是否存在扩增，但较为昂贵和繁琐。免疫组 织化学因其简便、快速、经济，已成为最常规的检测方法，但其中有许多 问题应该引起注意：首先免疫组化的判断标准不一，使H ER2/neu基因蛋白表达的检测结果不一致，而且是否蛋白表达阳性就可进行Herceptin治疗，还是需达到一定的阳性程度后再进行，目前尚无一致的结论。其次石蜡包 埋，甲醛固定可能会对免疫组织化学检测结果产生一定的影响，造成假阴 性。第三，采用不同公司的HER2/neu抗体，检测结果也不完全相同。因此，

20、 要 作出准确的 HER2/neu 基因状态 判断， 首先要对上述问 题进 行统一。 Herceptin 治疗具有一定的心脏毒性 ， 而且就我国研究现状来看， 要开展此 项治疗在人力、物力和财力上消耗较大， 有待进一步的研究。参考文献1 Wo ng A Y, Salisbury E, Bilous M. Recent deve lopments in stereotactic breast biopsy m ethodologies: an update for the surgical pathologist. Adv A nat Pathol, 2000,7:26-35.2 Page DL

21、, Dupont WD , Rogers LW, et al. Atypical hyp erplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study. Cancer 1985,55:2698-2708.3 Neuhausen SL, Ostrander EA. M utation testing of early-onset breast cancer genes BRCA1 and BRCA2. Genet Test, 1997,1:75-83.4 Yaremko ML, Recant WM, Westbrook C

22、A. Loss of heterozygosity from the short arm of chromosome 8 is an early event in breast cancers. Genes Chromosomes Cancer, 1995, 13:186-191.5 Tang SC, Shaheta N, Chernenko G, et al. Expression of BAG-1 in invasive breast carcinomas.J Clin Oncol, 1999,17:1710-1719.The urokinase system ofbreast cance

23、r patients. CancerFoekens JA, Peters HA, Look MP, et al.plasminogen activa tion and prognosis in 2780 Res, 2000,60:636-643.7 Turner RR, examinationof theOllilasentinelDW, Stern l ym ph nodeS, foral. Optimal histopathol ogicSurg Pathol, 1999，23:263-267.etbreast carcinoma stagi ng. Am J8 Snider H, Dow

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26、94,12: 475-482.12 Schoenfe ld A , K ruger KH, Gomm J, et al. The detection of micrometastases in the peripheral blood and bone marrow of patients with breast cancer usi ng immunohistochemistry and reverse transcriptase polym erase chain reaction for keratin 19. Eur J Cancer, 1997, 33: 854-861.13 Sha

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28、2/Neu status in breast carcinoma: comparative analys is of immunohistochemistry and fluorescent in situ hyb ridization. Mod Pathol, 2000,13:37-45 VEGF、CD34 在乳腺癌中的表达研究作者： 时间： 2007-11-22 14:19:00 来源：论文天下论文网作者：姜乃光 李秋霞 单景军 张玉英 石青岭【关键词】 免疫组织化学【摘要】 目的 探讨血管内皮细胞生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF

29、)与乳腺癌血管生成及临床病理参数的关系。方法 采用 S-P免疫组化法，检测 54 例乳腺癌石蜡标本中 VEGF 蛋白的表达及平均微血管密度(miscrovessel densitMVD )。结果 癌组织中VEGF表达阳性率为75.93%。 VEGF表达及MVD值与组织学分级（P0.05）和淋巴结转移密切相关（P0.05） ;VEGF 阳性组 MVD 值明显高于 VEGF 阴性组 （t=2.220， P8 个的血管不被计数。1.5统计学方法 米用x 2检验、t检验、F检验及q检验。2 结果2.1 VEGF 蛋白表达 VEGF 蛋白定位于肿瘤细胞胞浆及胞膜， 阳性表达为 胞浆或胞膜染为棕黄色， 呈

30、弥漫或散在的颗粒状。 在 54例乳腺癌组织中， VEGF 表达阳性 41 例（ 75.93%），癌间质内皮细胞不表达或呈弱阳性表达，癌旁组织 几乎不表达。2.2 MVD检测CD34定位于血管内皮细胞胞浆，呈棕黄色。所有的病例的 血管内皮细胞均为 CD34染色阳性。癌组织 MVD值11106个不等，平均为（ 49.525.4）个。2.3 VEGF蛋白表达及MVD与临床病理参数间的关系2.3.1 组织学分级 VEGF 表达阳性率及 MVD 值随组织学分级增高而逐渐 增加。VEGF表达在I级与H级、I级与皿级间，差异具有显著性（P均0.05）。 单因素方差分析显示，三组间 MVD 值比较差异具有非常

31、显著性（ P0.01）。 两组间比较：I级与H级、I级与皿级间差异有显著性（P0.05和P0.05）。2.3.2 淋巴结转移 VEGF 表达阳性率在有淋巴结转移组明显高于无淋巴 结转移组（ P0.01）。 MVD 值在两组间差异也具有非常显著性（ P0.05）。2.4 VEGF 表达与 MVD 值的关系 VEGF 表达阳性组的 MVD 值明显高于 VEGF 表达阴性组（ P0.05）。3 讨论VEGF 是目前研究较为深入的促血管生成因子， 对肿瘤基质血管形成及肿 瘤生物学行为均有重要影响。VEGF也称血管渗透因子（VPF）,是特异性的 血管内皮细胞刺激因子， 它与血管内皮细胞的相应受体结合，

32、刺激血管内皮细 胞的增殖，同时还可促进血管内物质的泄露，导致血管形成和新的基质形成， 为肿瘤的浸润和转移提供了合适的基础。大量的实验研究证实35，几乎所有的恶性肿瘤都表达较高水平的 VEGF ，而在周围正常组织中无或仅有极 低水平的表达 6 ，因此可以说 VEGF 对肿瘤组织具有良好的特异性。本 试验结果显示，在 54 例乳腺癌中， VEGF 表达阳性率占 75.93%，而癌旁组织 阴性，提示肿瘤细胞可分泌VEGF，通过VEGF刺激微血管形成，肿瘤增殖速 度加快，反映了恶性肿瘤的特征。 Toi 等的研究也证实了 VEGF 表达与血管生 成过程及乳腺癌预后不良有关。 另外，我们发现血管内皮细胞不

33、表达或个别呈 弱阳性表达，与文献一些报道相似，进一步证实了 VEGF 主要以旁分泌途径 作用于血管内皮细胞的推测。肿瘤细胞的微血管数量是患者预后的危险因素。 Wei-dner 等的研究发现 : 乳腺浸润性癌间质中，具有突出的血管成分者更具有侵袭性。本研究显示 VEGF 表达和 MVD 值均随组织学分级的增高和淋巴结的转移而明显增加，与多数文献报道结果一致，反映了 VEGF 、MVD 与肿瘤侵袭和转移的关系极为 密切，提示血管形成是乳腺癌发生转移的重要条件。已有研究表明 VEGF 与 MVD 值呈正相关。本研究中 46 例乳腺癌组织 VEGF 阳性表达组 MVD 值明显 高于阴性表达组， 显示了

34、肿瘤组织中 VEGF 状态与 MVD 值的密切关系， 说明 VEGF 可以通过促进乳腺癌血管形成， 从而在肿瘤发生、 发展和转移过程中发 挥重要作用， 这不仅为我们进一步认识肿瘤生长、 浸润提供了理论依据， 对进 一步探讨肿瘤的预后及治疗也具有重要的意义。综上所述， VEGF 可促进乳腺癌血管形成，进而促进乳腺癌的生长、浸润 和转移。 VEGF 、MVD 可作为反映乳腺癌生物学行为的指标之一。联合检测 VEGF 和 MVD 可以更好地为临床判断预后及治疗提供参考依据。参考文献1 Deroanne CF，Hajiton A ，Calberg CM，et al.Angiogenesis by fi

35、broblast growth facter4is mediated through an autocrin up-regulation of vascu-lar endothelial growth factor expression.Cancer R，es1997，57（24）:5590-5597.2 Maedak， Chung YS，Orana Y， et al.Prognostic value of vascular en-dothelial growth factor experession in gastric carcinoma.Can，ce1r996，77:858-863.3

36、Takanami I，Tanaka F，Hashizume T，et al.Vascular endothelial growth factor and its receptor with angiogenesisand survova in pulmonary ade-nocarcionma.Anti Cancer Re，s 1997，17（ 4A）:2811-2814.4 Suzuki K，Hagashy N，Miyamoto Y，et al.Expression of vascular perme-ability factor vascularendothelial growth fac

37、tor in human hepatocellularcarcinoma.Cancer Res，1996，56（13）:3004-3009.5 Da Silva ID ，De Lime GR，Gerbrim LH ，et al.Invasiveductal carcinomafibroade noma and adjace nt breast stroma-a ngioge nesis:a n immun ohis-tochemical and morphometricoal study.BullVEGF、CD34在乳腺癌中的表达研究作者： 时间：2007-11-22 14:19:00来源：论

38、文天下论文网I 总 Google提供的广告四年脑萎缩老年痴呆治好了国内首个治疗脑萎缩老年痴呆专用药益智康脑丸原名脑萎缩丸成功问世心脑血管检测仪一利康医电心脑血管检测仪一亚健康检测专家全科亚健康检测仪，各类亚健康检测仪化学定量www.watson-全球大型蠕动泵和软管泵厂商拥有专业的知识、服务和产品作者：姜乃光李秋霞单景军张玉英石青岭【关键词】免疫组织化学【摘要】 目的 探讨血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与乳腺癌血管生成及 临床病理参数的关系。方法 采用S-P免疫组化法，检测54例乳腺癌石蜡标本中VEGF蛋白的表达及平均微血

39、管密 度(miscrovessel density MVD )。结果 癌组织中VEGF表达阳性率为75.93%。 VEGF表达及MVD值与组织学分级(PV0.05)和淋巴结转移密切相关(P0.05);VEGF阳性组MVD值明显高于VEGF阴性组(t=2.220, P8 个的血管不被计数。1.5统计学方法 米用x 2检验、t检验、F检验及q检验。2 结果2.1 VEGF蛋白表达VEGF蛋白定位于肿瘤细胞胞浆及胞膜，阳性表达为 胞浆或胞膜染为棕黄色，呈弥漫或散在的颗粒状。在54例乳腺癌组织中，VEGF 表达阳性 41 例（75.93%），癌间质内皮细胞不表达或呈弱阳性表达，癌旁组 织几乎不表达。2

40、.2 MVD检测CD34定位于血管内皮细胞胞浆，呈棕黄色。所有的病例 的血管内皮细胞均为 CD34染色阳性。癌组织 MVD值11106个不等，平均 为（49.5 25.4）个。2.3 VEGF蛋白表达及MVD与临床病理参数间的关系2.3.1 组织学分级 VEGF 表达阳性率及 MVD 值随组织学分级增高而逐渐 增加o VEGF表达在I级与H级、I级与皿级间，差异具有显著性（P均0.05）。 单因素方差分析显示，三组间 MVD 值比较差异具有非常显著性（ P0.05）o2.3.2 淋巴结转移 VEGF 表达阳性率在有淋巴结转移组明显高于无淋巴 结转移组（ P0.01）。 MVD 值在两组间差异也

41、具有非常显著性（ P0.05）。2.4 VEGF 表达与 MVD 值的关系 VEGF 表达阳性组的 MVD 值明显高于 VEGF 表达阴性组（ P0.05）。3 讨论VEGF 是目前研究较为深入的促血管生成因子， 对肿瘤基质血管形成及肿 瘤生物学行为均有重要影响。VEGF也称血管渗透因子（VPF），是特异性的 血管内皮细胞刺激因子， 它与血管内皮细胞的相应受体结合， 刺激血管内皮细 胞的增殖，同时还可促进血管内物质的泄露，导致血管形成和新的基质形成， 为肿瘤的浸润和转移提供了合适的基础。大量的实验研究证实35，几乎所有的恶性肿瘤都表达较高水平的 VEGF ，而在周围正常组织中无或仅有极 低水平

42、的表达 6 ，因此可以说 VEGF 对肿瘤组织具有良好的特异性。本 试验结果显示，在 54 例乳腺癌中， VEGF 表达阳性率占 75.93%，而癌旁组织 阴性，提示肿瘤细胞可分泌 VEGF，通过VEGF刺激微血管形成，肿瘤增殖速 度加快，反映了恶性肿瘤的特征。 Toi 等的研究也证实了 VEGF 表达与血管生 成过程及乳腺癌预后不良有关。 另外，我们发现血管内皮细胞不表达或个别呈 弱阳性表达，与文献一些报道相似， 进一步证实了 VEGF 主要以旁分泌途径作 用于血管内皮细胞的推测。肿瘤细胞的微血管数量是患者预后的危险因素。 Wei-dner 等的研究发现 : 乳腺浸润性癌间质中，具有突出的血

43、管成分者更具有侵袭性。本研究显示 VEGF 表达和 MVD 值均随组织学分级的增高和淋巴结的转移而明显增加，与 多数文献报道结果一致，反映了 VEGF、 MVD 与肿瘤侵袭和转移的关系极为 密切，提示血管形成是乳腺癌发生转移的重要条件。已有研究表明 VEGF 与 MVD 值呈正相关。本研究中 46例乳腺癌组织 VEGF 阳性表达组 MVD 值明显 高于阴性表达组， 显示了肿瘤组织中 VEGF 状态与 MVD 值的密切关系， 说明 VEGF 可以通过促进乳腺癌血管形成，从而在肿瘤发生、 发展和转移过程中发 挥重要作用， 这不仅为我们进一步认识肿瘤生长、 浸润提供了理论依据， 对进 一步探讨肿瘤的

44、预后及治疗也具有重要的意义。综上所述， VEGF 可促进乳腺癌血管形成，进而促进乳腺癌的生长、浸润 和转移。 VEGF、 MVD 可作为反映乳腺癌生物学行为的指标之一。联合检测 VEGF 和 MVD 可以更好地为临床判断预后及治疗提供参考依据。参考文献1 Deroanne CF，Hajiton A ， Calberg CM，et al.Angiogenesis by fibroblast growth facter4is mediated through an autocrin up-regulation of vascu-lar endothelial growth factor expre

45、ssion.Cancer Re，s 1997，57（24）:5590-5597.2 Maedak，Chung YS，Orana Y，et al.Prognostic value of vascular en-dothelial growth factor experession in gastric carcinoma.Cance，r 1996， 77:858-863.3 Takanami I，Tanaka F，Hashizume T， et al.Vascular endothelial growth factor and its receptor with angiogenesis and

46、 survova in pulmonary ade-nocarcionma.Anti Cancer Re，s 1997，17（4A） :2811-2814.4 Suzuki K，Hagashy N，Miyamoto Y ， et al.Expression of vascular perme-ability factor vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma.Cancer Re，s 1996，56（13）:3004-3009.5 Da Silva ID ，De Lime GR，Gerbrim LH ，et al.Invasive ductal carcinoma fibroadenoma and adjacent breast stroma-angiogenesis:an immunohis-tochemical and morphometricoal study.Bull Assoc Anat（Nancy）， 1996，80:17-19.6 郭仁德 .血管内皮生长因子与肿瘤的研究进展 .医学综述， 2002，82):68-70.