SLE治疗进展PPT陈乐

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1、SLESLE治疗治疗进展进展陈顺乐陈顺乐上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属仁济医院仁济医院-风湿病学科风湿病学科基本概念基本概念n 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。性结缔组织病。n血清中出现以抗核抗体为代表的多种自血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是身抗体和多系统受累是SLE的两个主要的两个主要临床特征。临床特征。流行病学流行病学nSLE好发于生育年龄女性，多见于好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段岁年龄段n女女 男为男为 7 9 1n国外患病率

2、为国外患病率为14.6122/10万人；我国的万人；我国的一项流行病学资料（上海纺织女工）显一项流行病学资料（上海纺织女工）显示示SLE的患病率约为的患病率约为70/10万人，妇女中万人，妇女中则高达则高达113/10万人万人2000sNSAID类类1951:保泰松保泰松1965: 消炎痛1974:布洛芬1990：COX2抗疟药1940:奎宁1951:氯喹1947: 氮芥， 氨甲蝶呤1965:环磷酰胺, 硫唑嘌呤197090s： CyA， MMF糖皮质激素糖皮质激素1950后: 氢化可的松, 强的松1948: 可的松 免疫抑制剂免疫抑制剂1955:羟氯喹1998: FDA批准生物制剂使用198

3、0s-植物药SLE治疗现状治疗现状n早期诊断成为可能早期诊断成为可能n轻中度狼疮的疗效、长期生存和预后极轻中度狼疮的疗效、长期生存和预后极大改善大改善n重要脏器累积的患者的死亡率有待改善重要脏器累积的患者的死亡率有待改善n难治性狼疮治疗手段依然匮乏难治性狼疮治疗手段依然匮乏n规范化治疗认识不足规范化治疗认识不足Merrell and Shulman. J Chronic Dis. 1955;1(1):12-32. Estes and Christian. Medicine. 1971;50(2):85-95. Wallace et al. JAMA. 1981;245(9):934-938.

4、Abu-Shakra et al. J Rheumatol. 1995;22:12591264. Reveille et al. Arthritis Rheum. 1990;33:37-48. Kellem and Haserick. Arch Intern Med. 1964;113:200. Urowitz et al. Am J Med. 1976;60:221-225. N 1 y 5y 10y 15y (18)20Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68Ward MM America 1995 408 82 71 63 Murali R In

5、dia 1997 95 89 77 60Wang F Malaya 1997 539 82 70Takei S Japan 1997 405 96Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80Boey ML Singapor 1998 183 70 60Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76(70)Fig. Long -term survival rates compared with other reports NAuthor/ reported date

6、Years After Diagnosis 02040608010005101520253094847273轻度SLE严重SLE72499792Doria A, et al. Am J Med 2006; 119: 700-6轻中度和重度SLE的预后肾炎,NPSLE,肺炎, 心肌炎,等皮肤红斑,骨骼肌肉表现，胸膜炎等%SLE合并重要脏器累及的治疗合并重要脏器累及的治疗n狼疮肾炎狼疮肾炎n肺动脉高压肺动脉高压n神经精神狼疮神经精神狼疮狼疮肾炎（狼疮肾炎（LN）病理分型）病理分型n狼疮肾炎作为狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了

7、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的总体的变化与转归。变化与转归。nWHO在在1974年、年、1982年、年、1995年三次修定了狼疮年三次修定了狼疮肾炎病理分型标准肾炎病理分型标准n2003年国际肾脏病学会肾脏病理学会年国际肾脏病学会肾脏病理学会 (ISN/RPS)又作了第四次修定。又作了第四次修定。 狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(1) LN治疗治疗n1980年代引入了年代引入了CTX冲击疗法，至今冲击疗法，至今激素激素CTX仍是仍是WHO IV型型LN的标准治疗的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，

8、可以分为性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为。n2000年代以后在年代以后在，激素，激素CTX诱导缓解诱导缓解后，不同维持治疗方案（后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等嘌呤）的序贯治疗研究等狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(2)NIH 的狼疮性肾炎试验的狼疮性肾炎试验Austin HA III, et al, NEJM 1986: 314: 614-9狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(3)Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-31狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(4)EULAR recommendatio

9、ns for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(5)狼疮性肾炎狼疮性肾炎n肾活检肾活检u确定疾病诊断确定疾病诊断u评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变变u确定预后确定预后u制定治疗方案制定治疗方案n尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差n6月内月内24小时蛋白尿下降至小时蛋白尿下降至400 m)更短更短(

10、90%的弥漫或复杂性病变患者可有异常表现的弥漫或复杂性病变患者可有异常表现n脑电图缺乏特异性脑电图缺乏特异性n抗磷脂抗体有报道与抗磷脂抗体有报道与NPSLE相关，但诊断价值相关，但诊断价值有限有限nCT、MRI在诊断在诊断NPSLE中特异性和敏感性中特异性和敏感性均均不理想不理想神经精神狼疮神经精神狼疮摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007n尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确尚无一项单独检查可用于鉴别诊断以确诊诊NPSLE，n注意与相似神经精神症状的其他疾病进注意与相似神经精神症状的其他疾病进行鉴别诊断行鉴别诊断n依赖临床病史、试验室检查、神经精神

11、依赖临床病史、试验室检查、神经精神表现、影像学检查、表现、影像学检查、CSF、EEG等联合等联合分析分析摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007n发病机制包括免疫介导的神经元损伤、发病机制包括免疫介导的神经元损伤、脱髓鞘、抗磷脂抗体相关的缺血性损伤脱髓鞘、抗磷脂抗体相关的缺血性损伤等等等等n区分损伤原因很难，无禁忌时可联合应区分损伤原因很难，无禁忌时可联合应用免疫抑制和抗凝治疗用免疫抑制和抗凝治疗n急性炎症性神经精神系统损害推荐联合急性炎症性神经精神系统损害推荐联合应用免疫抑制剂（应用免疫抑制剂（CTX）摘自Ann Rheum Dispublishe

12、d online 5 Jul 2007难治性难治性SLE：治疗策略有待突破治疗策略有待突破n出血性肺泡炎出血性肺泡炎n急进性肾炎急进性肾炎n难治性血小板减少难治性血小板减少nNPSLE癫痫持续状态癫痫持续状态n肠系膜血管炎肠系膜血管炎抗CD20抗体治疗难治性SLE抗抗CD20CD20单抗单抗治疗诱导治疗诱导一例一例重症重症NPSLENPSLE缓解缓解nF FnEEGEEG提示提示“轻至中度弥漫性异常轻至中度弥漫性异常”，头颅，头颅CTCT和和腰穿检查均无阳性发现。腰穿检查均无阳性发现。RituximabRituximabnd0, d0, 获得家属知情同意获得家属知情同意, 500mg; d7,

13、 500mg; d7用第二次用第二次n6/146/14用药后用药后,d3,d3患者的体温即开始下降，患者的体温即开始下降，d4d4抽搐症状得到抽搐症状得到控制，患者意识开始清醒控制，患者意识开始清醒n流式细胞仪：流式细胞仪：B B细胞（细胞（CD19+CD19+细胞）已被大量清除细胞）已被大量清除nMRIMRI复查：病变明显改善复查：病变明显改善n快速减少甲强龙和抗癫痫药物剂量，在初次使用快速减少甲强龙和抗癫痫药物剂量，在初次使用RTXRTX的的1515天后天后MPMP剂量减少了剂量减少了2/32/3（6 6月月2929日日MP40mg/dMP40mg/d），病情控），病情控制满意。制满意。n

14、由于大剂量激素冲击治疗（由于大剂量激素冲击治疗（1010天内累计天内累计7g7g），病情仍然进），病情仍然进展，因此本例的疗效单纯用激素冲击难以解释；用抗癫痫展，因此本例的疗效单纯用激素冲击难以解释；用抗癫痫药物也不能够解释对原发病的控制和颅内病灶的迅速吸收；药物也不能够解释对原发病的控制和颅内病灶的迅速吸收；加之对激素和抗癫痫药物得以迅速撤减也进一步支持：加之对激素和抗癫痫药物得以迅速撤减也进一步支持：rituximabrituximab在本例的诱导治疗中起了主导的作用在本例的诱导治疗中起了主导的作用TokunagaTokunaga等报道使用等报道使用rituximabrituximab治治

15、疗疗1010例难治性例难治性NPSLE NPSLE （ARD2007ARD2007）n所有的患者均先经过激素和不同的免疫抑制剂如所有的患者均先经过激素和不同的免疫抑制剂如CTXCTX、AZAAZA，CsACsA等治疗而效果不佳。等治疗而效果不佳。n开放非对照研究开放非对照研究几个问题几个问题n适应症适应症n禁忌症禁忌症n安全性安全性n用药的时机用药的时机/ /方案方案n合并用药的方案合并用药的方案n监测指标监测指标n起效时间起效时间/ /持续缓解期持续缓解期n谁更容易复发？谁更容易复发？(CD19,BLyS,ENAs)(CD19,BLyS,ENAs)nAnti-CD3nAnti-CD4nAnt

16、i-CD40LnCTLA4-IgnAnti-CD20nAnti-CD22nAnti-B7nAnti-BLyS nTACI-IgnLJP394nAnti-IFN (a a or g) g)nAnti-TNF-a anAnti-IL-6RnAnti-IL-10nAnti-C5nC3 convertase inhibitor (Crry-Ig)nCD4+CD25+ T CellsCrow MK. Collaboration, Genetic Associations, and Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008;358:956-61. 随着生物靶向性治疗的兴

17、起，使狼随着生物靶向性治疗的兴起，使狼疮的治疗策略进入一个新时代，但有关疮的治疗策略进入一个新时代，但有关安全性、有效性以及市场价格的问题，安全性、有效性以及市场价格的问题，尚待进一步的研究。尚待进一步的研究。 改善狼疮预后所面对的问题改善狼疮预后所面对的问题 n狼疮合并早发动脉粥样硬化狼疮合并早发动脉粥样硬化n感染感染n脏器衰竭脏器衰竭n肿瘤肿瘤 亚洲狼疮患者的死因亚洲狼疮患者的死因 颈动脉斑块发生率14.4%14.4%0 00%0%4%4%8%8%12%12%16%16%SLE患者组SLE患者组正常对照组正常对照组SLE患者患者 16/111正常对照正常对照 0/40*（P=0.007）各

18、年龄段SLE患者斑块发生率2%2%12.5%12.5%32.4%32.4%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%353535-3935-394040占年龄组总占年龄组总人数百分比人数百分比不同年龄段不同年龄段SLESLE患者与对照组动脉粥样硬化斑块患者与对照组动脉粥样硬化斑块发生率的比较发生率的比较Mary J.Roman, et al. N Engl J Med 2003;349:2399-406SLESLE患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较患者中有斑块组和无斑块组血脂情况比较( (仁济医院仁济医院) )有斑块的有斑块的总胆固醇总胆固醇 (

19、mmol/L) 甘油三脂甘油三脂 (mmol/L) HDL (mmol/L) LDL (mmol/L) ApoA (g/L) ApoB100 (g/L) Lp(a) (mg/dL) 有斑块组有斑块组(n=16)5.4(4.3-5.7) 2.4(1.6-3.2) 1.5(1.4-1.8) 3.1(2.0-3.8) 1.6(1.5-1.9) 0.9(0.7-1.1) 15(5.6-31.4) 无斑块组无斑块组(n=95)4.7(4.0-5.8) 1.7(1.1-2.6) 1.5(1.2-1.8) 2.4(2.0-3.4) 1.6(1.4-1.8) 0.8(0.6-1.0) 9(2.8-20.4)

20、SLESLE患者中有斑块组和无斑块组一般情况比较患者中有斑块组和无斑块组一般情况比较( (仁济医院仁济医院) )年龄年龄 (yr)吸烟吸烟 (是是/否否)BMI (kg/m2)糖尿病糖尿病 (是是/否否)高血压高血压 (是是/否否)收缩压收缩压 (mmHg)舒张压舒张压 (mmHg)冠心病家族史冠心病家族史 (是是/否否) 有斑块组有斑块组(n=16)42.5(37.8-46)023.8(20.7-28) 068.8% 130(121-148) 90(80-99) 0无斑块组无斑块组(n=95)34(27-40) 1.1% 22.0(19.7-24) 1.1%19.8% 110(100-120) 80(80-85) 5.4% *有斑块的SLE患者年龄、BMI、高血压发病率、收缩压、舒 张压都显著大于无斑块的SLE患者，P2mg/kg）/MMF/CSA/IGIVYNYYN难治性SLE维持治疗诱导缓解综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）脏器评估（如肾脏活检）预防感染Ren Ji Hospital (Pudong , East )THANKS