激素与高血糖及其临床问题

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1、雌激素与高血糖及其临床问题实用糖尿病杂志第2卷第5期JOURNALOFPRACTICALDIABETOLOGYVo1.2No.5雌激素与高血糖及其临床问题长沙市中南大学湘雅二医院内分泌科(410011)毛季萍?1?作者简介:毛季萍,女,1970年毕业于湖南医学院,1993年赴美进修内分泌及糖尿病专业一年.曾任内分泌科主任.现任中华糖尿病学会足病学组委员,中南大学教授,主任医师,硕士生导师.研究方向为糖尿病大血管病变机理及防治.参与国家”九五”,”十五”攻关重大疾病防治研究项目,”卫生部临床学科重点项目”及省卫生厅课题的研究;培养研究生8名.发表论文30余篇,参编医学专着6倍.绝经期妇女.由于卵

2、巢分泌雌激素明显减少,从而带来各种相关问题.其中一些表现与代谢综和征有关,包括心血管疾病发生,腹部脂肪增加,胰岛素抵抗等.本文主要讲的是雌激素与糖代谢有关的方面.1雌激素与胰岛素活性20世纪40年代,研究人员在寻找治疗糖尿病的有效药物时,就曾发现给予雌激素治疗后的胰腺部分切除大鼠存在胰岛的肥大和增殖,给予雄激素则无此效应.而且进行肾上腺切除术和垂体切除术后,雌激素的这种效应依然存在.对大部分胰腺切除的大鼠进行雌激素灌注,也可发现胰岛增殖,显示雌激素对胰腺的胰岛增殖有直接影响.但其具体作用机制一直都不太清楚.尽管很早就认识到雌激素与胰岛素分泌或活性有关.但其具体机制目前仍不十分清楚.20世纪70

3、年代,人们开始从组织和细胞水平上研究雌激素与胰岛素活性的影响机制.糖刺激卵巢切除鼠的胰岛,出现胰岛素分泌水平下降,给予雌激素补充后可缓解.且女性骨胳肌的胰岛素敏感性要比男性大约高50%【1.因此,推论雌激素可能通过直接或间接作用改善胰岛素分泌或活性.胰岛表面存在雌激素受体,雌激素直接刺激分离胰腺的胰岛素分泌增加.但如单独分离胰岛,则只有那些接受雌激素干预鼠的胰岛.才出现雌激素刺激胰岛素分泌增加的反应.而怀孕妇女内源性雌激素升高,反过来又影响胰岛素和跨膜受体的正常结合.雌激素可以缓解胰高糖素诱导的高血糖.卵巢切除后,血循环中的胰高糖素水平升高,胰高糖素诱导高血糖出现,补充雌激素后可予以纠正.雌激

4、素影响胰岛素敏感性,对维持胰岛素敏感性存在一个正常生理范围.雌激素缺乏(卵巢切除,绝经,Turner综合征等)存在相对轻微的糖耐量受损和胰岛素抵抗,虽然基础胰岛素水平不变或下降,但糖刺激后的胰岛素水平升高.生理水平的雌激素替代使之恢复.相反,如雌激素过多,如口服避孕药或HRT时采用过高的雌激素量,也伴随着糖耐量受损和胰岛素抵抗.2绝经后雌激素减少对糖代谢的影响实际上,自然绝经雌激素对糖代谢的影响是难以评价.因为绝经前,后除了雌激素的分泌减少外,还同时伴随着年龄的增长.调整年龄因素后,发现绝经前,后妇女的血糖水平无明显变化,胰岛素水平无变化或稍微升高.尽管体内胰岛素水平无显着改变,但是其代谢是否

5、存在改变呢?一组无临床症状的绝经前,后妇女进行静脉葡萄糖耐量(IvrT)实验,观察胰岛素的释放时相,矫正年龄因素后发现绝经后妇女与绝经前妇女,虽然血糖和胰岛素水平相似,但胰岛素的释放约为绝经前妇女的50%,且胰岛素的代谢消除也更缓慢.女性绝经期,雌激素分泌和性激素结合蛋白(SHBG)水平降低,雄激素水平相对过高,胰岛素抵抗增加.2型糖尿病发病率升高.美国第二次国家健康和营养调查(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES)中也发现女性绝经期,2型糖尿病发病率明显升高.尽管这也不排除由于绝经后妇女存在更年期症状而检查,糖尿病易早期诊断的缘

6、故.而且女性绝经期也存在其他内分泌的改变,如腹部脂肪增加等.Ivandic等【2采用稳态模型(HOMA)对一组围绝经期女性研究,发现围绝经期女性BMI,腹部脂肪增加与增高的雄激素活性,IR指数和基础及糖刺激后的胰岛素水平增加相关.因此.对于绝经期产生的糖尿病发病率的改变,这些潜在的干扰因素都应考虑.3使用雌激素对糖代谢的影响20世纪60年代,人们已开始应用激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT),由于其明显改善生活质量和愉悦,而被越来越多妇女所接受.但近年来,它的应用可能带来的一些副作用引起了广泛的关注,特别是2002年美国妇女健康研究(womensHealt

7、hInitiative,wHI)得出使用HRT虽然结肠癌和髋骨骨折的风险减少,但是心脏病事件,中风和浸润性乳腺癌的风险增加,弊多利少,而提前终止【3,更困扰着临床医师对HRT的决择.但在WHI研究中并未观察到雌激素对糖代谢有不利影响,且WHI研究中雌激素的使用剂量较大.中国人一般不会采用这么大的剂量,因此,其对HRT的结论是否正确还有待于后继研究.就目前而言,有13个大型临床研究小?8?组观察了HRT对胰岛素敏感性,分泌,代谢的影响.其中11个研究小组发现HRT改善胰岛素对糖刺激的分泌反应【4J.美国护士健康研究(NursesHealthStudy)是目前最大的HRT群体研究,21028名平均

8、年龄50岁的绝经后妇女参与,历时12年,研究发现当前仍使用雌激素者糖尿病发生率降低,而曾使用雌激素现停止使用较从未使用者比较则无明显改变.在2001年ADA大会上,Kanaya等5提出在心脏和雌/孕激素替代研究(theHeartandgstrogen/ProgestinReplacementStudy,HERS)中,发现绝经后女性雌激素替代治疗对糖代谢的有利影响,服用雌激素治疗组.新的糖尿病发生率降低36%.总体而言.虽然目前存在一些结果不同【甚至是相反的结论,大部分大型临床研究中得出使用雌激素者糖尿病发生率降低的结果.但其中一些研究并未校正家族史,体重或基础血糖值.临床中,使用HRT和口服避

9、孕药对血糖最一致的影响,可能是空腹血糖降低和糖耐量受损,美国第三次NHANES研究中也同样发现这种一致性【剐.雌激素诱导胰高糖素的敏感性下降和分泌减少,这可以解释为什么临床中接受HRT和口服避孕药妇女会出现空腹血糖降低.42型糖尿病患者的激素替代治疗可能由于卵巢芳香酶活性下降,女性2型糖尿病者卵巢转换雄激素为雌激素能力更为下降.但临床中对绝经后女性糖尿病患者应用HRT一直都比较慎重,担心应用不当对血糖控制造成影响.如能在治疗糖尿病的同时,兼顾雌激素的改变,合理使用HRT,同样会更有助于血糖的平稳.而且,雌激素的拮抗胰高糖素作用会更有助于2型糖尿病患者餐后高血糖的控制9】.HERS研究,在276

10、3受试者中有734位糖尿病患者,服用雌激素治疗组空腹血糖4年来基本稳定,而安慰剂组则血糖升高【5.伴有2型糖尿病的绝经后女性,短期雌激素替代治疗还可改善胰岛素抵抗,脂类代谢和纤维蛋白溶解等.Andersson等ClOJ在绝经后糖尿病患者给予雌激素替代治疗,发现改善高雌激素缺乏带来的更年期症状的同时,提高糖代谢平衡和血脂蛋白紊乱状态.对于2型糖尿病女性雌激素替代治疗,还需更多这方面的研究.面对临床治疗中,可能出现的不同结果,也许与雌激素的短期效应和长期效应的差异有关.短期效应包括胰岛素抵抗和糖耐量受损(特别是雌激素剂量高时),伴有实用糖尿瘸杂志第2卷第5期JOURNALOFPRACTIlALDI

11、ABETOLOGYVoJ.2No.5胰高糖素拮抗作用.长期效应是维持胰腺的胰岛素对葡萄糖的反应.总之,性激素对胰岛素敏感性及血糖影响可能存在一个”生理窗”,维持在:常生理范围内才对人体有益.参考:之献1.GalipeauD,VermaS,McneillJH.Femaleratsareprotecteda.gainstfructoseinducedchangesinmetabolismandbloodpressure.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2002;283(6):H24782784.2.IvandicA,PrpicKrizevacI,BozicD,eta1.Insu

12、linresistanceandandrogensinhealthywomenwit:hdifferentbodyfatdistributionsJ.wienKilnWochensehr2002May,15;114(89):321326.3.RossouwJE,AndersonGL,PrenticeRL,eta1.Risksandbene.fitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwomen:princi-pallresultSfromtheWorflensHeslthInitiativerandomizedcontrolledtria

13、1.JAMA2002;288:321333.4.PadwalR,MajumdarSR,JohnsonJA,eta1.ASystematicRe-viewofDrugTherapytoDelayorPreventType2Diabetes.DiabetesCare2005;28:736744.5.ZacharyTB.Treatmentissuesintype2diabetes.DiabetesCare2002;25(3):614619.6.SitescK,LHommedieuGD,rothU,eta1.Theeffectofhot-monereplacementtherapyonbodyccnp

14、osition,bodyfatdistribution,andinsulinsensitivityinmenopausalwomen:arandomized,doubleblind,placebocontrolledtria1.JClinEndocrinolMetab2005;90(5):27012707.7.GabalLL.GooanGruetD,BarrettConnorE:Theeffectofpostmenopausalestrogentherapyontheriskofnoninsulinde-pendentdiabetesmeliitus.AmJPublicHealth1997;8

15、7:443445.8.Triusul,CowieCC,HarrisMI.Hormonereplacementtherapyandglusemetabolism.ObstetGynecol2000;96:665670.9.ShahP,VellaA,SasuA,eta1.Lackofsuppressionofglucagoncontributestopostprandialhyperglycemiainsubjectswithtype2dia-betesmellitus.J.Clin.Endocrino1.Melab2000;85:40534059.10.AnderssonB,MattSsonLA

16、,:HahnL,eta1.Estrogenreplace-menttherapydecreaseshyperandrogerdcityandimprovesglucosehome-ostasisandplasmalipidsinpostmenopausslwomenwithnoninsulinindependentdiabetesmenitus.JClinEndocrinolMetab1997;82(2):638643.11.GodslandIF.Oestrogensandinsulinsecretion.Diabetologia2005;48:22132220.(2006一O228收稿)脂联素与糖尿病及其临床问题北京市首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科(100730)杨金奎作者简介:杨金奎,男,1963年生,江苏扬州人.现为首都医科大学内分泌与代谢病学系主任,博士生导师.北京同仁医院内分泌科主任,主任医师.北京市糖尿病防治办公室主任,北京市糖尿病综合会诊中心主任.1984年毕业.1996年博士研究生毕业.2001年12月被选拔为江苏省医学重点人才和江苏省医学重点学科带头人,2002年3月被江苏省委选