恶性肿瘤分子靶向治疗

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1、恶性肿瘤分子靶向治疗?肿瘤科学的进步?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展?肿瘤科治疗理念的进步 GCP原则的应用及循证医学多学科综合治疗的广泛应用专科化及规化治疗的广泛实施?分子指标的发现及个体化治疗?抗癌药物发展历史概括? 20世纪下半叶以细胞毒药物为主，新的药物不断出现? 20世纪末21世纪细胞毒药物的继续发展分子靶向药物的发展免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗?从根本上改变肿瘤治疗的模式靶向性治疗肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Mo

2、lecular targeted therapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤是否存在靶向药物 作用的分子靶点及其异常状态。?理想的肿瘤靶点具有以下特点： 是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性?分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT和最大耐受量（MTD） 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效?分子靶向药物的畴 信号转导抑制剂

3、 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗? Cancer & Stem Cell Sig nali ng?主要分子靶向药物的分类1小分子表皮生长因子受体(EGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。2. 抗 EGFR的单抗：西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、 Matuzumab(EMD 72000)。3. 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗(Trastuzumab。4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼(Imatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、达 沙替尼(Dasatinib)。5.

4、 抗血管皮生长因子受体(VEGFR的单抗：贝伐单抗(Bevacizumat)6. 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)7. IGFR-1 激酶抑制剂：NVP-AEW5418. mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779、Everolimus(RAD-001)9. 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib10. 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC9抑制剂等。11. 多靶点抑制剂：舒尼替尼(Sun it ini)、索拉非尼(Sorafi nib )、拉帕替尼(Lapat inib)、 德他尼(Vandetanib)等。? FDA批准

5、的小分子靶向抗肿瘤药物? FDA批准的单抗药物(1)?表皮生长因子受体(Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂?吉非替尼苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体(EGFR小分子酪氨酸激酶抑 制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)so与EGFF的 ATP激酶结合位点上的三磷酸腺 苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR的信号传导通路。2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC。该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶

6、向治疗中较为成熟者：1与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC勺二、三线治疗2. 对东方人、女性、腺癌(尤其是细支气管-肺泡癌)、不吸烟者疗效较 好3. 对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。4. 对晚期头颈部鳞癌EGFF高表达患者，一线临床获益率45%,二线为25%。5. Gefitinib联合FOLFOX4台疗难治性晚期大肠癌，有效率23%。?埃罗替尼1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体( EGFR小分 子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对 EGFR基因多倍体或扩增者 疗效更佳。2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对

7、非东方人、男性、吸烟 者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC国际多中心川期临床试验PA.3显示,Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌， 临床获益率 57.5%, PFS 3.75月 ,OS 6.37月，均优于单用 GEM(49.2%,3.55月,5.91 月), EGFR表达状态对治疗结果无影响，GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案，这是首次证实EGFR酪 氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。? Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂?甲磺酸伊马替尼是一

8、种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与 ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选 择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的 磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML,单药有效率98%。2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒 细胞白血病（CML）o2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST。 该药是靶向治疗最早也是最成功的例。GIST的组织病理学：诊断应用的生物学标记?尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧 密结合。为此

9、，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了 Nilotinib，使之与 ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比 Imatinib强30倍。Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制 Kit和 PDGFF激酶活性，亲和力大小依次是 Bcr-AblPDGFRc-Ki而 Imatinib: PDGFR c-Kit Bcr-AblNilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML） 难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST 以及初治的系统性肥大细胞增多症（S

10、M）o?抗EGFR勺单克隆抗体?表皮生长因子信号传导模式图?西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225）是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR 或c-erbB-1） Ig G1单克隆抗体，为人和鼠EGFF单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR 抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。与EGFRt很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的 受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导 通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。临床适应症：2004年2月26日，美国FD

11、A批准C225与CPT-11联合应用 于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性 CRC，或单药用于不能 耐受化疗的CRC美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线 治疗方案2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。临床疗效：对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC C225单药有效率11%；联合CPT-11 有效率23%,联合5-Fu/FA+ CPT-11有效率48%63%;联合FOLFOX一线治疗 转移性CRC有效率72%oC225H联合Bevacizumab三线治疗大肠癌CRC的有效率20%,高与FOLFOX 或FOLFIR匸线治疗的疗效

12、。C225+Bevacizumab+CPT-联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC有效率为37%, 与一线化疗疗效相当。Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单药还是联合 放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。?抗Her-2的单克隆抗体? 曲妥珠单抗（TrastuzumabHer-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶 c-erbB-2,能使乳腺癌细胞 生长的酪氨酸激酶通路活化。1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her-2 胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。作用机制是干扰Her-2的自

13、身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传 导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助 治疗。单药对乳腺癌的有效率15%24%,与化疗合用有效率41%56%,与化疗 无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达 27%，而单用AC方案化疗， 发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS?抗血管皮生长因子受体（VEGFR的单克隆抗体在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达 肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统 即使当继发通路出现时，VEGF在

14、整个肿瘤进展的过程中持续表达?贝伐单抗（Bevacizumab是一种针对血管皮生长因子 A （Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A 亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻 断其活化而产生抗肿瘤作用。?贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAvastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方 案提高中位生存期 4.7月（20.3月vs 15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究 中，16例可评价病例中12例PR（

15、75%）;联合PTX PFS 10.介月，而单用PTX PFS 6.1个 月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将 PFS由6.11月提高到 10.9 月。2005 年 ASCC会议，E4599 （ECOG 试验显示 Avastin 加 PTX+CB方案可 提高川b和W期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs 10.2月） （P=0.0075）;临床缓解率提高 17% （27% vs 10% （P0.0001）; PFS提高近 2 月（6.4 月 vs 4.5 月）（P0.0001。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLCS者生存期的 研

16、究，是10年来唯一能提高晚期NSCL（生存率的阳性研究。2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌，使其 成为世界上第1个批准上市的VEGFF抑制剂。2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CB方案作为晚期NSCLC 的一线治疗方案。2005年，美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的一个重要成果之二。2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX+CB方案作为局部 进展、复发或转移的非鳞型的 NSCLC勺一线治疗方案。?皮抑素（rh-endostatin，丫H-16）2005年获中国新药证书，用于治疗 NSCLCN

17、P方案分别联合 YH-16与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%（P=0.0003） 临床获益率分别为 73.3%和64%（P=0.）中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（PV0.001）?抗CD20的单克隆抗体? 利妥昔单抗（Rituximab）商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈 罗氏（F.Hofmann-La Roche1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细 胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高

18、肿瘤细胞对化疗的敏感性。初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%R-CHOP方案总有效率是82%,其中CR 75%R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤 （DLBCL的DFS和 OS;对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率， 延长DFS利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD2 0阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大 B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性

19、淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。?泛素-蛋白酶体抑制剂?硼替佐米（Bortezomib，PS 341泛素-蛋白酶体途径在维持细胞特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞 凋亡中有重要作用。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是 降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制 26S 蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-k B （细胞转录因子蛋白）、CDK抑制 蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80

20、%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多 发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难 治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。?多靶点抑制剂? 舒尼替尼（Sunitini, SU11248）是一种针对 VEGFR-R2R3和R1以及PDGFR0、KIT、Flt-3（Fms样酪氨酸激 酶-3）、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因 子受

21、体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃 肠道间质瘤（GIST和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间 27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗 不理想，但对Sunitini疗效较佳。2006年ASCO大会上，一项川期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini 组治疗有效率24.8%而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。?索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-90062005年12月

22、20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药 物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFRPDGFR Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1. 抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；2. 通过抑制VEGFR PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细 胞的生长。2005年前，IL-2 线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%,中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PF（ 167 天vs 84天，P0.

23、000001），总有效率达39%。2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。? 拉帕替尼（Lapatinib, GW572016）酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断 Her-2和Her-1 （EGFR的同源二聚体或异 二聚体。Lap at inib治疗乳腺癌的临床疗效在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或 Trastuzumab治疗失败的转移 性乳腺癌中，Lapati nib联合Cap ecitab ine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTF）和无疾病进展生存时间（PFS。Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出， 与Trastuzuma

24、b不同，能 够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab 无交叉耐药。Lap at inib治疗肾癌的临床疗效在EGF20001试验中，对一线治疗失败的 EGFR过度表达的肾癌患者，其 比激素治疗能明显延长中位 TTP（ 15.1周Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0 周 Vs 37.9周，P= 0.02。? 德他尼（Vandetanib, ZD 6474）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 能阻断EGFR VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以 及丝氨酸/苏氨酸激酶。

25、2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局 部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。2006年2月2 日，FDA批准德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。 与TXT合用二线治疗川b和W期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了 有效率（8% vs 1%，延长了 TTP（ 11.9 周 vs 8.1 周）（P=0.011）o40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Van deta nib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是 RET酪氨酸激酶。? Aflibercept（Ziv-aflibercept,Zaltrap，阿柏西普）?是一种以VEGF为靶

26、点的分子，可有效延缓肿瘤生长。与贝伐单抗相比， 可与VEGF-A VEGF-B和胎盘生长因子结合，具有更加强有力的VEGF的抑制作用。? Aflihercept被FDA批准联合FOLFIR二线治疗晚期肠癌。?瑞戈非尼（Regorafanib?瑞戈非尼的作用机制（BAY 73-4506：抑制多重细胞信号传导激酶? 2012年9月，FDA批准regorafenib用于之前已接受5-FU、奥沙利铂和伊 立替康为基础的化疗、抗VEGF和抗EGFR台疗失败的晚期肠癌患者。?转移性结肠癌的治疗?分子靶向治疗的优缺点Adva ntages: more specific, easy admi nistrati

27、o n in mostsituati ons, good tolerability in most casesDisadva ntages: expe nsive, some side effects, not curable methodSide Effects of Targeted Therapy Age ntsSkin problems: rash, dry skin, itching, red, sore cuticles (the areas around the nails), hand-foot syndrome, changes in hair growth, changes

28、 in hair or skin color, cha nges in and around the eyes.High blood pressureProblems with bleed ing or clott ingProblems with wound heali ngDiarrheaNausea and vomit ingCon stipati onMouth soresShortn ess of breath or trouble breath ing CoughfatigueHeadache? Swelli ng in your hands and feet? Leucope n

29、ia? Cardiac and renal dysf un cti on?分子靶向药物的不良反应?常见的分子靶向治疗药物的不良反应如下：?1易瑞沙：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和座疮等;?2特罗凯：腹泻、皮疹、肝毒性等；?3格列卫：下肢水肿、皮疹、消化不良；?4索拉非尼：手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发等；?5.美罗华：发热、寒战、恶心、头疼、乏力等；?6西妥昔单抗：皮疹、疲倦、腹泻、恶心、肺毒性、发热等；?7贝伐单抗：胃肠道穿孔、出血、高血压、肾病综合征、充血性心衰等；?8恩度：心脏毒性、腹泻、肝功能异常、皮疹等?未来的方向?肿瘤分子事件的进一步认识、更为特异性的靶向药物的开发，趋向于多基 因、多靶点?预测指标的进一步探索，选择性药物治疗、真正做到个体化治疗?多学科的进一步合作?未来的目标?早期疾病治愈?晚期病人：类似高血压、糖尿病等慢性病，长期生存，良好的生活质量?靶向治疗是方向?思考题?肿瘤科学基础期末考核