兰州大学有合成精品讲义

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1、有机合成化学有机合成化学Organic Synthesis商商 永永 嘉嘉一、有机合成的意义一、有机合成的意义 人类最基本的需求：人类最基本的需求：生存生存（食品（食品- -农药）农药） 人类最高级的渴望：人类最高级的渴望：长寿长寿（疾病（疾病- -医药）医药） 有机合成是一门艺术。分子建筑风格。有机合成是一门艺术。分子建筑风格。第一章第一章 绪绪 论论科学科学自然科学自然科学理学理学化学化学无机化学无机化学有机化学有机化学分析化学分析化学物理化学物理化学高分子化学高分子化学 第一章第一章 绪绪 论论四四大大基基础础化化学！学！第一章第一章 绪论绪论 有机化学有机化学Organic chemi

2、stry有机分析化学有机分析化学Organic analytic chemistry物理有机化学物理有机化学Physical organic chemistry有机合成化学有机合成化学Organic synthetic chemistryIntroduction第一章第一章 绪论绪论有机分析化学有机分析化学: : 天然产物的分离、鉴定和结构测定天然产物的分离、鉴定和结构测定 长春新碱，抗肿瘤药长春新碱，抗肿瘤药第一章第一章 绪论绪论物理有机化学物理有机化学: :研究反应的机理，探索反应过程研究反应的机理，探索反应过程有机合成化学有机合成化学：从简单的、商品化的原料合成复：从简单的、商品化的原料

3、合成复杂的、天然的有机化合物杂的、天然的有机化合物Organic synthesis stands at the heart of the Chemistry! 本课程主要讲授：本课程主要讲授： 现代有机合成方法论现代有机合成方法论 合成设计的逻辑和策略合成设计的逻辑和策略第一章第一章 绪论绪论 并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，即设计、合成具有重要理论意义的指定构象即设计、合成具有重要理论意义的指定构象（conformationconformation）, ,构型构型( (configurationconfiguration) )的目的目标分

4、子标分子 ( (target moleculetarget molecule) )；设计合成具有特；设计合成具有特殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机分子。分子。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 H.KobleH.Koble，他于，他于18451845年实现了从元素单质合成年实现了从元素单质合成乙酸，并第一次用到乙酸，并第一次用到“合成合成”这个词来描述从这个词来描述从其他物质制取化合物的过程。其他物质制取化合物的过程。 有 机 合 成 的 另 一 个 里 程 碑 是有 机 合 成 的 另 一 个 里 程 碑 是 1

5、 8 5 6 年年W.H.Perkin的的苯胺紫苯胺紫合成，这是第一个合成合成，这是第一个合成染料，被视为第一个工业精细有机合成。染料，被视为第一个工业精细有机合成。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 19世纪最重要的全合成是世纪最重要的全合成是 E.Fischer完成的（）葡完成的（）葡萄糖合成。萄糖合成。 (+)- 葡萄糖二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势E.Fischer获获1902年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 Robinson在在1917年通过仿生途径，从丁二醛，年通过仿生途径，从丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合

6、成了甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了托品托品酮酮 。二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势Robinson获获1947年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 20世纪世纪50年代，年代，NMR技术开始运用在有机化技术开始运用在有机化合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势300M核磁共振仪核磁共振仪 有机合成进入有机合成进入R. B. Woodward时代。时代。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势奎宁的结构奎宁的结构R. B. Wo

7、odward 获获1965年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。 J.C. Sheehan领导的小组在二战结束后的领导的小组在二战结束后的1957年才最终完成青霉素年才最终完成青霉素V的全合成。的全合成。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 有机合成进入有机合成进入CoreyCorey时代时代 一是系统建立了逆合成分析方法一是系统建立了逆合成分析方法; ; 二是在全合成中设计、发展新的合成试二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法剂与方法 。二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 KishiKishi教授于教授于19891989年完成了年完成

8、了岩沙海葵毒素岩沙海葵毒素（PalytixinPalytixin）羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 B. MerrifieldB. Merrifield发展固相合成技术与组合化学发展固相合成技术与组合化学 B. Merrifield多肽固相合成技术获得多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势 2020世纪世纪9090年代的有机合成有三个显著特点：年代的有机合成有三个显著特点： 一一. .是许多具有

9、重要药用前景的新化合物相继被发现是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现 ；二二. .是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴 定，成为有机合成的新挑战定，成为有机合成的新挑战 ；三三. .是不对称合成成为合成研究的主流。是不对称合成成为合成研究的主流。 二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势W. S. Knowles、R. Noyori和和B. M. Sharpless因在催化因在催化不对称合成方面的杰出成就而共享不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。TaxolTaxol Epothi

10、oneEpothione Brevetoxin B 诺贝尔化学奖得主诺贝尔化学奖得主19021902年年E.FischerE.Fischer合成糖和嘌呤衍生物合成糖和嘌呤衍生物19051905年年A.von BaeyerA.von Baeyer研究有机染料和芳香族化合物研究有机染料和芳香族化合物19101910年年O.WallachO.Wallach研究脂环族化合物研究脂环族化合物19121912年年V.GrignardV.Grignard发现用镁做有机反应的试剂发现用镁做有机反应的试剂 P.SabatierP.Sabatier 研究有机化合物的催化氢化反应研究有机化合物的催化氢化反应1918

11、1918年年F.HaberF.Haber发明合成氨法发明合成氨法19301930年年H.FischerH.Fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素研究血红素和叶绿素，合成血红素19371937年年 W.Haworth W.Haworth 研究碳水化合物和维生素研究碳水化合物和维生素C C的结构的结构 P.Karrer P.Karrer 研究类胡萝卜素、核黄素、维生研究类胡萝卜素、核黄素、维生 素素A A和和B2B2的结构的结构19471947年年 R.RobinsonR.Robinson 研究生物碱的合成研究生物碱的合成19501950年年O.DielsO.Diels K.Alder K.

12、Alder 发现双烯合成反应发现双烯合成反应19631963年年 K.ZieglerK.Ziegler K.Alder K.Alder 研究乙烯聚合的催化剂研究乙烯聚合的催化剂19641964年年 D.C.HodgkinD.C.Hodgkin测定维生素测定维生素B12B12等大分子结构等大分子结构19651965年年 R.B.WoodwardR.B.Woodward人工合成维生素人工合成维生素B12B12、胆固醇、叶绿素等复、胆固醇、叶绿素等复杂有机物二、有机合成发展历史、现状及趋势二、有机合成发展历史、现状及趋势19691969年年 D.H.R.Barton, D.H.R.BartonD.H

13、.R.Barton, D.H.R.Barton研究有机化合物的三维构象研究有机化合物的三维构象19731973年年 E.O.FischerE.O.Fischer 制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物物19751975年年 J.W.Cornforth,V.Prelog J.W.Cornforth,V.Prelog 有机分子及其反应的立体化学有机分子及其反应的立体化学19761976年年 W.N.LipscombW.N.Lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的结构研究硼烷和碳硼烷的结构19791979年年 H.C.BrownH.C.Brown 在有机合成中利用

14、硼和磷的化合物在有机合成中利用硼和磷的化合物G.WittigG.Wittig 发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法19811981年年 福井谦一福井谦一 创立前线轨道理论创立前线轨道理论R.HoffmannR.Hoffmann 提出分子轨道对称守恒原则提出分子轨道对称守恒原则19841984年年 B.MerifieldB.Merifield 研究多肽的合成研究多肽的合成19871987年年 C.PedersenC.Pedersen， J.-M.Lehn, D.Cram J.-M.Lehn, D.Cram 合成能模拟重要生物过程的有机化合物合成能模拟重要生

15、物过程的有机化合物 19901990年年 E.J.CoreyE.J.Corey 提出有机合成的逆合成分析原理提出有机合成的逆合成分析原理19911991年年 R.R.ErnstR.R.Ernst 发展高分辨核磁共振波谱学方法发展高分辨核磁共振波谱学方法19941994年年 G.A.OlahG.A.Olah 研究碳正离子化学研究碳正离子化学19961996年年 H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr., R.E.Smalley H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr., R.E.Smalley 发现富勒烯发现富勒烯20002000年年 艾伦艾伦黑格，白川英树，艾伦黑格，白川英树，艾伦马克

16、迪尔米德，马克迪尔米德， 有关导电聚合物的发现有关导电聚合物的发现20012001年年 W. S. Knowles, B. M. Sharpless,W. S. Knowles, B. M. Sharpless,野依良治野依良治, ,不对称合成不对称合成20052005年年 Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, 烯烃复分解反应烯烃复分解反应三、三、合成化学的基础任务合成化学的基础任务 Synthesis is a combination of tools (reactions an

17、d reagents)and strategy .These two aspects are mutually inter dependent.The tools available dictate the strategy .Conversely, as the synthetic chemist attempts to evolve an efficient strategy, major gaps in the available tools become evident. In both ,selectivity is the dominating theme. (B.M. Trost

18、 1984)合成方法论和合成策略的发展合成方法论和合成策略的发展阿托品的药理作用：是阻断阿托品的药理作用：是阻断M-胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：抢救感染中毒性休克；抢救感染中毒性休克；治疗锑剂引起的阿治疗锑剂引起的阿斯综合症斯综合症治疗有机磷农药中毒治疗有机磷农药中毒 治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）Tropone(托品酮) tropine(阿托品) 实例一实例一实实 例例 一一1. 1901年，年，RWillstaher 环庚酮合

19、成托品酮环庚酮合成托品酮，总共，总共15步，总产率为步，总产率为0.75%2. 1917年，年，RRobinson用一步合成托品酮，他切断方法如用一步合成托品酮，他切断方法如下：下：由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。实实 例例 二二问题：如何合成：问题：如何合成：3. C3. CSuhufSuhuf等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到90%90%左右。左右。COOHCOOHO实例三实例三

20、 Mannich Reaction 含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺, ,二已二已胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，生成生成-氨基羰基化合物，称为氨基羰基化合物，称为MannichMannich反应。反应。实例三实例三 Mannich Reaction 反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺（亚胺鎓盐）中间体。（亚胺鎓盐）中间体。 MechanismCH2OHNMe2HOCH2NMe2H+CH2N+Me2Me2N+CH2RCHC ROHMe2NCH

21、2CHROCRH+H2O+亲电亲电 亲核亲核 如果用伯胺，存在二烷基化问题。如果用伯胺，存在二烷基化问题。Robinson托品酮合成法显然包括双重托品酮合成法显然包括双重Mannich反应，可能按如下机反应，可能按如下机理进行：理进行： 从十五步以上的反应变成一步法，从产率从十五步以上的反应变成一步法，从产率0.75%0.75%到到90%90%，无疑可看，无疑可看出合成方法与策略对合成反应的重要。出合成方法与策略对合成反应的重要。 实例三实例三我们来看（我们来看（3）：）： 存在三个问题：存在三个问题： 实例三实例三1. H2O2, OH-/MeOH Al(OPr-i)3 Oppenaner氧

22、化氧化2. 3. The dependence of the fatal yield(%) in multistep synthesis on the average yields and members of steps. StepsAverage Yield19990701090352.82082120.0830744.20.002340671.50.00006450610.520.0000076从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和缩短步数。缩短步数。 实例三实例三四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 2020世纪的有机化

23、学，从实验方法到基础理论都有了巨世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界上每年合成的近百万个新化合物中约上每年合成的近百万个新化合物中约70%70%以上是有机化以上是有机化合物合物。其中有些因具有特殊功能而用于。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、材料、能源、医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环境科学境科学等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接地为人类提供了大量的必需品。与此同时，人们也面地为人类提

24、供了大量的必需品。与此同时，人们也面对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的发展。发展。 有机合成化学 金属有机化学和有机催化 天然有机化学 物理有机化学 生物有机化学 四、有机化学的发展前沿和研究热点有机化学的发展前沿和研究热点 新世纪的有机合成化学新世纪的有机合成化学 金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应 Schrock 催化剂催化剂 Grubbs

25、催化剂催化剂一、有机合成方法学一、有机合成方法学金属参与的有机合成反应金属参与的有机合成反应98% ee20:1 trans: cis,88%自由基介导的合成反应自由基介导的合成反应Advantages of Domino/Cascade/Tandem Reactions v Formation of several bonds in one operation without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents.v High bond forming

26、 efficiency (BFE)v Rapid construction of molecular diversity and complexityv Minimization of waste productionv Minimization of expenditure of human labor一个反应瓶内的多步反应Et3N or AcNH4+R3R2NCNCNR1R1CHOR3R2OCNCN2MW 300 W, 2 minHH一步反应形成：一步反应形成：6个个CC键，键，2个个CH键键Domino ReactionONH2OCH3ONPMPOHArNPMPOArH+4+5 mol%

27、 10cToluene, rtAr = 4-ClC6H4(3c), 70% yield, endo/exo = 78/22, 83%eeAr = 4-BrC6H4(3g), 68% yield, endo/exo = 76/24, 84%eeAr = 3-CH3C6H4(3k), 71% yield, endo/exo = 87/13, 85%ee3ArH多组分反应多组分反应 Multicomponent reactionAsymmetric Aza-Diels-Alder Reaction有机合成反应中的选择性控制 选择性化学选择性化学选择性 Chemoselectivity区域选择性区域选

28、择性 Regioselectivity立体选择性立体选择性 Stereoselectivity不对称合成不对称合成 Asymmetric synthesis多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成 一、一、复杂分子全合成与目标分子导向的合成复杂分子全合成与目标分子导向的合成 1. 1. 老目标，新合成老目标，新合成 2.2.新天然产物，新合成方法新天然产物，新合成方法 3.3.合成结构独特分子合成结构独特分子 二、组合化学与多样性导向的合成二、组合化学与多样性导向的合成有机合成与学科交叉有机合成与学科交叉 有机材料化学有机材料化学 生命有机化学生命有

29、机化学 绿色化学绿色化学 计算机辅助有机合成计算机辅助有机合成Chapter 2Basic of Organic Synthesis-Preparation of Alkane-1.Hydrogenation of Alkenes 2. Reduction of Alkyl Halides3. Coupling of Alkyl Halides with Organometalic Compounds R-MgXH2OR-HR-X+Mg-Preparation of Alkane-1. Hydrogenation of alkeneCnH2nH2+Pt,Pd,NiCnH2n+2AlkeneAl

30、kene2.Reduction of alkyl halides a) Hydrolysis of Grignard reagent.Example:CH3CH2CHCH3BrCH3CH2CHCH3MgBrCH3CH2CHCH3HMgH2On-Butanesec-Butylmagnesium bromidesec-Butyl bromideb) Reduction by metal and acid.R-X+Zn+H+R-H+Zn2+X-Example:CH3CH2CHCH3BrCH3CH2CHCH3Hn-Butanesec-Butyl bromideZn+H+3. Coupling of a

31、lkyl halides with organometalic compounds.Example:R-XR-LiR2-CuLiMay be1o，2o，3oAlkyllithiumLithiumdialkylcopperR-XShould be 1oR-RCH3CH2ClEthyl chlorideEthyllithiumLithiumdialkylcoperCH3CH2CH3CH2CH3CH2CuLiCH3(CH2)5CH2Brn-Heptyl bromideCH3CH2CH2(CH2)5CH3n-NonaneLiLiCuI-Preparation of Alkene-1. Dehydroh

32、alogenation of Alkyl Halide2. Dehydration of Alcohols3. Dehalogenationof Vicinal Dihalides4. Reduction of Alkynes-Preparation of Alkene-1. Dehydrohalogenation of alkyl halide CHCXCCKOHKXH2OalcoholEase of dehydrohalogenayionof alkyl halides 3o2o1o+Examples:CH3CH2CH2CH2Cln-Butyl chloride1-ButeneKOH(al

33、cohol)CH3CH2HCCH2KOH(alcohol)CH3CH2CHClCH32-Butene80%1-Butene20%CH3CH2HCCH2CH3HCCHCH3sec-Butyl chloride2. Dehydration of alcoholsCHCOHCCH2O+acidEase ofdehydrogenationof alcohols3o2o1oExamples:2-ButeneCH3HCCHCH3acidCH3CH2CH2CH2OHn-Butyl alcohol1-ButeneCH3CH2HCCH2Chief productacidChief productCH3CH2CH

34、OHCH32-Butene1-ButeneCH3CH2HCCH2CH3HCCHCH3sec-Butyl alcohol3. Dehalogenation of vicinal dihalides Example:CH3CHBrCHBrCH32-ButeneCH3HCCHCH32,3-DibromobutaneZn4. Reduction of alkynes -Preparation of Alcohol-1. Oxymercuration-Demercuration2. Hydroboration-Oxidation3. GrignardSynthesis4. Hydrolysis of A

35、lkyl Halides5. Hydroxylation of Alkenes-Preparation of Alcohol-1. Oxymercuration-demercurataion2. Hydroboration-Oxidation3. Grignard synthesis4.Hydrolysis of alkyl halidesExamples:5. Hydroxylation of alkenes 6. Aldol condensation7. Reduction of carbonyl compounds8. Reduction of acid and esters-Prepa

36、ration of Halide-1. From Alcohols2. Halogenationof Certain hydrocarbons3. Addition of Hydrogen Halide to Alkenes4. Addition of Halogen to Alkenes and Alkynes5. Halide Exchange-Preparation of Halide-1. From alcohols Examples:2. Halogenation of certain hydrocarbons Examples:3. Addition of hydrogen hal

37、ide to alkenes 4. Addition of halogen to alkenes and alkenes 5. Halide exchange-Preparation of Ether-1. Williamson Synthesis2. Alkoxymercuration-Demercuration-Preparation of Ether-1. Williamson synthesisExamples:2. Alkoxymer curation-demercuration-Preparation of Alkylbenzene-1. Friedel-Crafts Alkyla

38、tion2. Conversion of Side Chain-Preparation of Alkylbenzene-1. Friedel-Crafts alkylationExamples:2. Conversion of side chain -Preparation of Phenol-1. Hydrolysis of Diazonium Salts2. Alkli Fusion of Sulfonates-Preparation of Phenol-1. Hydrolysis of diazonium salts ArN2+H2O+N2H+ArOHExample:2. Alkali

39、fusion of sulfonates -Preparation of Amine-1. Reduction of Nitro Compounds2. Reaction of Halides with ammonia or Amines3. Reductive Amination4. Reduction of Nitriles5. Hofmann Degradation of Amides-Preparation of Amine-1. Reduction of nitro compounds Ar-NO2orR-NO2Ar-NH2orR-NH2chiefly for aromatic am

40、ineNitro compounds1oaminemetal,H+or H2, cat.Examples:Fe,HCl1-Nitropropanen-propylamineCH3CH2CH2NO2CH3CH2CH2NH22. Reaction of halides with ammonia or amines Examples:NH3RXNNH2NHNRRRRRRRRRRXRXRXRXRX must be alkyl or aryl with electron-withdrawing substituentsNH3NCH3HCH3CH2CH3CH2ClCH3CH2NH2CH3ClEthyl c

41、hlorideEthyl amineEthylmethylamineCH2NH2NH3Benzyl chlorideBenzyl amineBenzyldimethylamine2CH3ICH2NCH2ClCH3CH3N(CH3)2N,N-dimethylanilinePhenyltrimethylammonium iodideCH3IN(CH3)3I2,4-DinitrochlorobenzeneN-Methyl-2,4-dinitroanilineClNHCH3NO2NO2NO2NO2CH3NH23. Reductive amination CONH3RNH2R2NH2+H2, Nior

42、NaBH3CN1oamine2oamine3oamineCH NH2CH NR2CH NHR+H2, Nior NaBH3CNH2, Nior NaBH3CNExamples:NH31oamine+H2, NiOH3CH3CCH NH2H3CH3CAcetoneIsopropylamine(CH3)2CHCOHNH22oamine+NHCH2CH(CH3)2IsobutylaldehydeAnilineN-Isobutylaniline NaBH3CN3oamine+H2, NiCH3CHO(CH3)2NHCH3CH2NCH3CH3AcetaldehydeDimethylethylamineD

43、imethylamine4. Reduction of nitriles CNRRCH2NH22H2,Cat.Examples:CH2ClBenzy chlorideBenzylnitrile2-PhenylethylamineCH2CNCH2CH2NH2NaCNH2,Ni,140oCNaCNH2,Ni,ClCH2(CH2)2CH2ClNC(CH2)4CNH2NCH2(CH2)4CH2NH21,4-DichlorobutaneAdiponitrileHexamethylenediamine(1,6-Diaminohexane)5. Hofmann degradation of amides +

44、R-CONH2Ar-CONH2OBr-1o AmineCO32-R-NH2Ar-NH2Examples:CH3(CH2)4CONH21o AmineCH3(CH2)4NH2Caproamide(Hexanamide)n-PentylamineKOBr1o AmineKOBrBrCONH2m-Bromobenzamidem-BromoanilineBrNH2-Reaction of Diazonium-1. Replacement of Nitrogen2. Coupling1. Replacement of nitrogen -Reaction of Diazonium-a) Replacem

45、ent by -Cl, -Br, -CNArN2+Z:-ArZN2+ArN2+ArXN2+CuXExamples:CH3NH2CH3N2+Cl-CH3N2+HSO4CH3ClCH3BrCH3CNo-Toluidineo-Methylanilineo-Aminotolueneo-Toluenediazoniumchlorideo-Chlorotolueneo-Bromotolueneo-tolunitrileo-CyanotolueneNaNO2HClH2SO4CuClCuBrCuCNCH3N2+Cl-NaNO2HClNaNO2b) Replacement by -I Example:ArN2+

46、ArIN2+KIc) Replacement by -FKINH2H2SO4NaNO2AnilineIodobenzeneN2+HSO4-IArN2+BF4-ArFN2BF3+heatExamples:N2HClNaNO2BF3+heatNH2N2+BF4-FN2+Cl-HBF4benzenediazonium chloridebenzenediazonium fluoroborateFluorobenzened) Replacement by -OHArN2+ArOHN2+H2OH+NH2CH3OHCH3N2+HSO4-CH3o-Toluidineo-CresolH2O,H+H2SO4NaN

47、O2heatExample:e) Replacement by -HArN2+ArOHN2+H3PO2H2O+H3PO3+Example:ClNH2H2SO4HNO3H3PO3Cl2,4-Dichloroanilinem-DichlorobenzeneClN2+HSO4-ClClCl2. CouplingArN2+X-+GGNAr-NG must be strongly electron-releasinggroup:OH,NR2,NH2,NH2Example:+OHNNOHN2+Cl-Benzenediazonium chloridep-Hydroxyazabenzenep-(phenyla

48、zo)phenol-Preparation of Aldehyde & Ketone-Aldehyde1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Methylbenzene3. Reduction of Acid chlorideKetone1. Oxidation of Secondary Alcohols2. Friedel-Crafts Acylation-Preparation of Aldehyde & Ketone-1. Oxidation of primary alcoholsExample:Pyridinium chloroc

49、hromateCOHCH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2OHn-Butyl alcohol1-Butanoln-ButylaldehydeButanal2. Oxidation of methylbenzeneCl2 , heatCrO3/Ac2OAr-CHCl2Ar-CH(OOCCH3)2Ar-CHOAr-CH3H2OExamples:H2OBrCH3BrCHCl2BrCHOCl2,heat, hvp-Bromotoluenep-BromobenzaldehydeCrO3/Ac2OH2ONO2CHONO2CH3NO2CH(OAc)2p-Nitrotoluenep-Nitrobenzal

50、dehyde3. Reduction of acid chlorideR-COCl or Ar-COClLiH(OBu-n)3R-CHO or Ar-CHOExample:NO2COClLiH(OBu-n)3NO2CHO1. Oxidation of secondary alcohols2oalcoholKetoneR CH ROHCORRCrO3 or K2Cr2O7Example:CH3HOHCHH3CCH3K2Cr2O7 H2SO4CH3CHH3CCH3O2. Friedel-Crafts acylation+R-COClR-CO-ArLewis acidAr-HExamples:+n-

51、C5H11COCln-C5H11COCaproyl chloriden-pentyl phenyl ketoneAlCl3+AlCl3COClCOBenzoyl chlorideBenzophenone(Diphenyl ketone)-Reactions of Aldehyde & Ketone-1. Oxidation2. Reduction3. Addition of Cyanide4. Addition Derivatives of ammonia5. Addition of Alcohols6. Cannizzaro Reaction7. Addition of Grignard R

52、eagent-Reactions of Aldehyde & Ketone-1. Oxidationa) AldehydesR-CHOorAr-CHOR-COOHorAr-COOHUsed chieflyfor detectionof aldehydeKMnO4K2Cr2O7Ag(NH3)2+Example:+2Ag(NH3)2+CH3CHO3OH-CH3COO-2Ag4NH42H2OTollens test+b) Methyl ketonesExamples:COCH3C CHCH3CH3COOHC CHCH3CH34-Methyl-3-penten-2-one3-Methyl-2-bute

53、noic acidKOClH2SO4COCH3ROX-COCH3ArCOCX3RCOCX3ArCOO-RCOO-ArH2OHaloformreaction+COCH3C2H5COO-C2H53OI-CHI32OH-Iodoform2. Reductiona) Reduction to alcoholsH2/ Ni,Pt,PdLiAlH4 or NaBH4, then H+COCOHHExamples:OHOHH2, NiCyclopentanoneCyclopentanolCCH3OLiAlH4Acetophenonea-phenylethyl alcoholCCH3OHHb) Reducti

54、on to hydrocarbonsCOCHHZn(Hg), conc. HClN2H4, BaseClemmensen reductionfor compounds sensitive to baseWolff-Kishner reductionfor compounds sensitive to acidN2H4, BaseOHHCyclopentanoneCyclopentaneExamples:CCH2CH2CH3On-ButyrophenoneCH3CH2CH2COCln-ButylbenzeneZn(Hg), conc. HClCH2CH2CH2CH3AlCl33. Additio

55、n of cyanide+COCCNH CN-CyanohydrinExamples:CCOHOHCNCHOHCOOHBenzaldehydeMandelonitrileMandelic acidNaCNNaHSO4H2OH2SO4HCH3CCH3COCH3OHCNCH3CCH3OHCOOHNaCNNaHSO4H2OH2SO4CH3acetonecyanohydrinMethacrylic acidCH2CCH3COOH4. Addition derivatives of ammonia+COH2NGCNGUsed for identificaitonNH2NH2NH2NHC6H5NH2NHC

56、ONH2HydroxylamineHydrazinePhenylhydrazineSemicarbazideOximeHydrazonePhenylhydrazoneSemicarbazoneCNCNNH2CNNHC6H5CNNHCONH2OHNH2OHBenzaldehyde phehylhydrazoneAcetaldoximeCNCNNHC6H5OHHH3CHC6H55. Addition of alcohols+CO2ROHH+CORORExample:+H+COCH2CH3OCH2CH32 CH3CH2OHCH3COHHCH36. Cannizzaro reaction+COH2st

57、rong baseCH2OHCOO-Examples:+HCOH2CH3OHHCOO-50% NaOH+250% NaOHCHOClCOO-ClCH2OHCl+HCOO-50% NaOHCHOOCH3CH2OHOCH3OCH3OCH3CH2O+7. Addition of Grignard reaction8. OthersRMgXHCOHRHHCOHRRRCOHRRCOHHCOHRCORR1o2o3o-Reaction of Carbanion-1. Halogenation of ketones2. Nucleophilic Additon to Carbonyl Compounds3.

58、Nucleophilic Acyl Substitution1. Halogenation of ketones-Reaction of Carbanion-CCOHKetonea-Halo ketoneX2=Cl2, Br2, I2X2H+ or OH-CCOX+Examples:+Cyclohexanone2-BromocyclohexanoneBr2HBrH+HOBrOH3CCCOCH3CH3CH3H3CCCOCI3CH3CH3H3CCCOCOO-CH3CH3I2, OH-tert-Butyl methyl ketoneTrimethylacetate ironOH-2. Nucleop

59、hilic addition to carbonyl compoundsa) Aldol condensationCCOHbase or acidCCCOHOHAldolCO+Examples:CH3COHCH2COHHCH2COHCH3CHOHCH3CCHCOHH+H+NaHSO4heatAcetaldehyde3-Hydroxybutanal2-ButenalCH3COCH3CH2COCH3HCH2COCH3CH3CHOHCH3CCCH3COHCH3+H+NaHSO4heatAcetone4-Hydroxy-4-methyl-2-pentanone4-Methyl-3-penten-2-o

60、neCH2CCH3O+COHHCCHCCH3HOBenzalacetoneb) Wittig reaction+COPh3PCRRCCRRPh3POExample:+Ph3PCH2Ph3POOCH2MethylenetriphenylphosphoraneMethylenecyclohexane3. Nucleophilic acyl substitutiona) Claisen condensationOCOROCCORCCCOROOHC2H5O-3-Keto ester+Examples:OCCH3OC2H5OCCH2OC2H5CH3C CH2COC2H5OOHC2H5O-+Ethyl a

61、cetateEthyl acetoacetateOCCH3OC2H5C2H5O-+Ethyl acetateCOOC2H5COCH2COC2H5Ethyl benzoylacetateO-Substitution on Aromatic Ring-1. Nitration2. Sulfonation3. Halogenation4. Friedel-Crafts Alkylation5. Friedel-Crafts Acylation6. Protonation-Substitution on Aromatic Ring-1. Nitration2. Sulfonation3. Haloge

62、nation+ArHHOSO3ArSO3HH2OArylsulfonic acid+ArHHONO2ArNO2H2ONitrocompounds+ArHArClHClCl2Aryl chlorideFe+ArHArBrHBrBr2Aryl bromideFe4. Friedel-Crafts alkylation5. Friedel-Crafts acylation6. Protonation7. Other special reactions+ArHArRHClRClAlCl3Alkylbenzene+ArHHClRCOClAlCl3ArCORketoneacyl chlorideArSO3

63、HH+ArHH2SO4Desulfonation+H2O-Preparation of Acid-1. Oxidation of Primary Alcohols2. Oxidation of Alkylbenzene3. Carbonation of Grignard Reagent4. Hydrolysis of Nitriles-Preparation of Acid-1. Oxidation of primary alcoholsCH2OHRKMnO4COOHRExamples:CH3CHCH2CH2OHCH3CH3CHCH2COOHCH3KMnO4Isobutyl alcoholIs

64、obutyric acidCH3CH2CHCH2OHCH3CH3CH2CHCOOHCH32-Methyl-1-butanol2-Methylbutanoic acidKMnO42. Oxidation of alkylbenzenesAr-RAr-COOHKMnO4, or K2Cr2O7CH3O2Np-Nitrotoluenep-Nitrobenzoic acidCOOHO2NK2Cr2O7, H2SO4Examples:CH3KMnO4, OH-o-Bromotolueneo-Bromobenzoic acidBrCOOHBr3. Carbonation of Grignard reage

65、ntsR-MgXR-XR-COOMgXR-COOHMgCO2H+Ar-COOHor Ar-XExamples:CHOCH3CCH3Hp-Bromo-iso-propylbenzenep-Iso-propylbenzoic acidCOOMgBrCH3CCH3HCOOHCH3CCH3HMgBrCH3CCH3HMgCO2H+MgCO2H+C2H5CCH3ClCH3C2H5CCH3MgClCH3C2H5CCH3COOHCH3tert-Pentylchloride2,2-Dimethylbutanoic acid4. Hydrolysis of nitrilesR-CNorAr-CNR-COOHorA

66、r-COOHacid or base NH3H2O+Examples:n-C4H9BrNaCNaq.alc.NaOHH+n-C4H9CNn-C4H9COOHNaCN70%, H2SO4PhenylacetylnitrilePhenylacetic acidBenzyl chlorideCH2ClCH2CNCH2COOH第第3章章 基于金属有机试剂的基于金属有机试剂的碳碳-碳键碳键形成方法形成方法 了解有机金属试剂了解有机金属试剂 明确有机金属试剂的反应性明确有机金属试剂的反应性 掌握重要有机金属试剂的制备及其掌握重要有机金属试剂的制备及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【基本要求】【基本要求】 重要有机金属试剂的制备及其重要有机金属试剂的制备及其 在有机合成中的应用在有机合成中的应用【重点难点】【重点难点】CC C +C 碳碳亲亲电电体体碳碳亲亲核核体体离离子子型型切切断断碳碳- -碳键碳键第第3章章 基于金属有机试剂的基于金属有机试剂的碳碳-碳键碳键形成方法形成方法 +CL + CCL +C + H+COR(H)RCO R(H)RCCO R(H)RCC 碳亲核体碳亲核体碳碳负负