溶出度指导原则

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1、普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则(2015-11-09 16:15:30)转载分类：仿制药质量一致性评价工作方案普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则一、概述为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评 价工作的开展，根据国务院关于改革药品医疗器械审评审 批制度的意见(国发201544号)要求，制定本指导原 则。本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服 固体制剂溶由曲线测定方法的建立和溶由曲线相似性的比 较。二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中 的溶生或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗 透等，因此，药物的体内溶生和溶解对吸收具有重要影响

2、。体外溶生试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批 内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗 效的一致性等。普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体 外多条溶由曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶由曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降 低两者由现临床疗效差异的风险。三、溶生试验方法的建立溶生试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏 度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、 渗透性、 pKa常数等理化性质，考察溶由装置、介质、搅拌速率和取 样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。（一）溶生仪溶生仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及 性能验

3、证试验。必要时，可对溶生仪进行适当改装，但需充 分评价其必要性和可行性。溶由试验推荐使用桨法、 篮法，一般桨法选择5075转 /分钟，篮法选择50100转/分钟。在溶生试验方法建立的 过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超由上述规定应 提供充分说明。（二）溶生介质溶生介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体 内的环境，选择多种溶生介质进行，必要时可考虑加入适量 表面活性剂、酶等添加物。1 .介质的选择应考察药物在不同pH值溶生介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶生介质进行溶由曲线考察， 如选择pH值、

4、和的溶生介质。对于溶解度受pH值影响大的 药物，可能需在更多种 pH值的溶生介质中进行考察。推荐 使用的各种pH值溶生介质的制备方法见附件1。当采用以上溶由介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶生介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。2 .介质体积推荐选择 500ml、900ml 或 1000m1。(三)溶由曲线的测定1 .溶由曲线测定时间点的选择取样时间点可为 5和/或10、15和/或20、30、45、60、 90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。2 .溶由曲线考察截止时间点的选择以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依 据。(1)连续两点溶生量均达

5、 85%以上，且差值在5%以内。a. 一般在酸性溶生介质中考察时间不超过2小时。（2）在其他各pH值溶由介质中考察时间不超过6小时。（四）溶生条件的优化在截止时间内，药物在所有溶生介质中平均溶生量均达不 到85%时，可优化溶生条件，直至由现一种溶生介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等 添加物。表面活性剂浓度推荐在%（W/V）范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶生介质可使用人 工胃液和人工肠液。（五）溶由方法的验证方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、 专属性、线性、范围和耐用性等。四、溶由曲线相似性的比较溶由曲线相似性的比较，多采用非

6、模型依赖法中的相似 因子（f2）法。该法溶由曲线相似性的比较是将受试样品的 平均溶生量与参比样品的平均溶生量进行比较。平均溶生量 应为12片（粒）的均值。计算公式：R为t时间参比样品平均溶生量;Tt为t时间受试样品平均溶生量；n为取样时间点的个数。（一）采用相似因子（f2）法比较溶由曲线相似性的要 求相似因子（f2）法最适合采用34个或更多取样点且应 满足下列条件：1 .应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶生 曲线进行测定。2 .两条溶由曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可 能以溶生量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶生量超过 85%的时间点不超过1个。3 .第1个时间点溶由结果的相

7、对标准偏差不得过20%,自第2个时间点至最后时间点溶由结果的相对标准偏差不得过 10%。（二）溶由曲线相似性判定标准1 .采用相似因子（f2）法比较溶由曲线相似性时，一般 情况下，当两条溶由曲线相似因子（f2）数值不小于50时, 可认为溶由曲线相似。2 .当受试样品和参比样品在 15分钟的平均溶生量均不 低于85%时，可认为溶由曲线相似。五、其他（一）溶由曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的 制剂。（二）当溶由曲线不能采用相似因子（f2）法比较时, 可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。附：溶由介质制备方法附溶出介质制备方法一、盐酸溶液取表1中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml

8、,摇匀，即得。表1盐酸溶液的配制pH值盐酸（ml）二、醋酸盐缓冲液取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至 1000ml,摇匀, 即得。表2醋酸盐缓冲溶液的配制pH值醋酸钠取样量（g）2mol/L醋酸溶液取样量（ml）2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸（114ml）用水稀释至1000ml,摇匀, 即得。三、磷酸盐缓冲液取L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的L氢氧化钠溶液混 合，用水稀释至1000ml,摇匀，即得。表3磷酸盐缓冲液pH值L氢氧化钠溶液（ml）0pH值L氢氧化钠溶液（ml）L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾，加水溶解并稀释至1000mlL氢氧化钠溶液：取氢氧化钠，加水溶解并稀释至 1000ml。以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根 据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。