β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展

《β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展（9页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、3肾上腺素能受体基因多态性研究进展【关键词】肾上腺【关键词】3肾上腺素能受体；基因；肥胖；糖尿病肥胖己被认为是影响人类健康和生存质量的一种主要慢性疾病，其受到遗传和环境因素的共同影响。3肾上腺素能受体(3-adrenergicreceptor，3-AR)是一种G蛋白耦联的膜表面受体，具有调节脂肪分解和能量消耗的重要作用。3肾上腺素能受体基因第64位密码子点突变可致机体内脂肪分解下降、生热作用减弱，而成为肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病的病因之一。本文就3肾上腺素能受体近年来的有关研究进展作一综述。13肾上腺素能受体基因的特性与功能1989年Emorine等首先从人体脂肪细胞中获得了3肾上腺素能受体

2、的克隆，并提出了该受体的概念。目前已经在7个种属（人、恒河猴、奶牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗）中克隆并测序出了3受体，仓鼠和猪中进行了部分测序，研究较多的是人和鼠。3肾上腺素能受体属于G蛋白耦联受体超家族的成员，其克隆基因编码氨基酸长度，人类为408个，大鼠和小鼠均为400个。人和鼠的3肾上腺素能受体基因均位于8号染色体，其中人的位于8q11-q12，鼠的位于8A2-4，与1、2受体基因不同的是，人与鼠的3受体基因结构中均含有内含子。人3肾上腺素能受体基因包括两个外显子和一个内含子，小鼠的3肾上腺素能受体基因结构有3个外显子和2个内含子。3肾上腺素能受体是横跨细胞膜7次的鸟嘌呤核苷酸蛋白质，有7个

3、-螺旋跨膜区构成6个环，细胞膜内外各有3个，细胞膜外氨基酸N端区的糖基化构成了儿茶酚胺的结合位点，而细胞膜内氨基酸C端区可能为蛋白激酶磷酸化的部位，该位置可能与3肾上腺素能受体的脱敏作用有关。3受体mRNA组织分布具有明显的种属特异性，在啮齿动物，mRNA表达的主要位点在棕色和白色脂肪组织，3受体mRNA也在脑、胃、小肠、大肠、胆囊、膀胱和前列腺中检测出。人的3受体主要表达在脂肪细胞，尤其在内脏脂肪细胞。儿茶酚胺与3受体结合后，与之耦联的G蛋白上的腺苷酸环化酶被激活，cAMP合成增加，cAMP作为第二信使使蛋白激酶磷酸化产生生物效应，如脂肪细胞和骨骼肌的分解以及脂肪酸向门静脉的运输，同时产生热

4、量调节基础代谢率。1995年Walston等首次在印度Pima人中发现3-AR基因存在错义突变，3-AR基因在细胞内侧第一个氨基酸环处位于外显子190位核苷酸的胸腺嘧啶核苷酸(T)被胞嘧啶核苷酸(C)所代替，引起64位上的色氨酸密码子(TGG)被精氨酸密码子(CGG)置换，引起该基因变异，形成Trp64Arg等位基因导致3-AR活性下降。一项日本的调查显示3-AR基因错义突变导致静息代谢率每天减少200kCal，而且此突变与肥胖、产热功能异常、X综合征(腹型肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和高血压)、随年龄增长的体重增加和糖尿病早发有关。该基因突变可能是内脏型肥胖和胰岛素抵抗综合征的遗传标志。不同的种

5、族基因突变频率不同，阿拉斯加爱斯基摩人和印度Pima人有较高的Trp64Arg突变率，分别为038和03l，其次是日本人，突变率为021，是高加索人的23倍。最近有学者在鳟鱼身上发现了3-AR的两个亚型，3a-AR主要分布在鱼鳃和心脏，另外一种亚型3b-AR主要在红细胞膜，控制红细胞膜上Na+K+交换器活性，提示3-AR亚型在脊椎动物中新的作用。23-AR与肥胖和胰岛素抵抗的关系3-AR主要分布于脂肪组织，其介导的生物学效应主要是脂肪分解和能量消耗，3-AR基因变异造成活性下降，可降低内脏脂肪分解和能量产生，这可能是体重较快增加和基础代谢率降低的主要原因，表明肥胖与3-AR基因突变有关。与野生

6、型相比，携带3-ARTrp64Arg基因者在脂肪细胞中对儿茶酚胺刺激产生的cAMP明显减少，因此导致脂解作用减弱，由此通过减少产热和基础能量消耗使体重增加，已证实3-AR主要在成人内脏脂肪细胞中表达，因而推断3-ARTrp64Arg主要因增加内脏脂肪导致体重上升。遗传性肥胖的obob小鼠3-ARmRNA水平降低，瘦素治疗恢复了3-AR的表达，以高营养饲料制备肥胖大鼠模型，可明显抑制腹膜后脂肪组织中3-AR基因的mRNA表达，与遗传性肥胖模型如obob小鼠研究中所观察到的结论一致，提示3-AR基因表达下调与肥胖发生关系密切。另外3-AR表达的选择性改变可能在肥胖中起一定作用。Arashiro等用

7、PCR-RFLP方法测定了105例日本肥胖儿童的基因变异，结果显示携带Trp64Arg突变基因的肥胖男孩BMI较高而血HDLapoAI和apoA水平较低，但在肥胖女孩中没有显著差异，3-AR基因作为肥胖候选基因，涉及肥胖相关表型，然而Arg64等位基因与体重的联系高度依赖于性别、年龄和其他的环境和遗传因素。Sakane等通过CT直接测定内脏脂肪面积，并观察了脂肪分布与受体基因变异关系，发现变异人群内脏脂肪面积明显高于无变异者，具有统计学意义。研究表明3-AR基因变异是内脏型肥胖的遗传标志。内脏型肥胖预示胰岛素抵抗，3-AR的基因变异可能与胰岛素抵抗相关，而胰岛素抵抗是2型糖尿病一个重要的预测因

8、子。Widen等报道，在芬兰糖尿病人群中，有Arg64等位基因的比无该基因型的人群糖尿病发病年龄早，在同胞兄妹配对的研究中，杂合子比正常纯合子的人群更肥胖，腰臀比也明显增高，在非糖尿病人群中，有3-AR基因突变的则存在胰岛素抵抗综合征腰臀比高、糖耐量高、高胰岛素血症、血压升高等。Walson等发现在Pima人群中，非糖尿病和糖尿病者Trp64Arg突变基因频率相近。然而突变纯合子2型糖尿病平均发病年龄比杂合子、正常纯合子显著低，并且突变受试者基础代谢率的调控能力也较低，提示3-AR基因变异明显影响内脏脂肪组织的能量代谢平衡，而加速2型糖尿病的发病。Shiwaku等对日本妇女的一项研究发现携带T

9、rp64Arg基因者在经过严格饮食控制和运动治疗后与对照组比较减重困难。Okumura等测定136例健康日本人的LDL颗粒大小与3-AR的基因型，发现TrpTrp71.3，Trp/Arg22.1，ArgArg66，Trp64等位基因频率082，Arg64基因频率0.18。基因型为Arg64者比正常纯合子有显著较高的空腹血浆胰岛素、甘油三酯、HOMA-IR和明显较小的LDL颗粒，Arg64等位基因频率与空腹胰岛素、BMI、甘油三酯、HbA1c和空腹血糖，与LDL颗粒大小呈负相关。携带Arg64基因者LDL小而密，这种LDL易与LDL受体结合粘附于动脉壁，较密的LDL表面更易受氧化修饰，促进动脉粥

10、样硬化症的发生，而且较小的LDL颗粒与胰岛素抵抗相关，3-ARTrp64Arg变异与LDL颗粒变小的联系取决于肥胖和胰岛素抵抗与LDL颗粒大小的关系。但是，也有研究表明，3-AR基因变异与肥胖、糖尿病缺乏相关性。Jessen等对荷兰人群的研究表明，3-AR基因突变与肥胖、糖耐量减低、2型糖尿病无显著相关。综上所述，3-AR基因多态性与糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖可能有一定关联，但由于2型糖尿病与多种遗传和环境因素有关，不同种族或地域的个体，其基因的遗传性、饮食习惯和生活方式都可能不同，3-AR基因突变的作用可能被上述因素所减弱，另外它也可能只是诸多遗传因素的候选基因之一。目前在肥胖的动物模型中使用

11、选择性3-AR激动剂，具有较好的抗肥胖、改善糖耐量的作用。此外有报道该药能增加瘦的非糖尿病鼠的白色脂肪组织和棕色脂肪组织的糖利用。有关3-AR激动剂对胰岛素抵抗和2型糖尿病的治疗有待进一步探讨。参考文献1EmorineL.Thehuman3-adrenoreceptor：thesearchforaphysiologicalfunctionTrendsPharmacolSci，1994，15：32EmorineLJ,MarulloS，Briend-SutrenMM,etalMolecularcharacterizationofthehuman3-adrenergicreceptorScience

12、，1989，245：11183JeromeG，BrainS，FranceP，etalSite-directedmutagenesisofthehuman3-adrehoceptorEurJBiochem，1998，25l：5904WalstonJ.Timeofonsetofnon-insulindependentdiabetesmellitusandgeneticvariationinthe3-adrenergicreceptorgeneNEnglJMed,1995,333：3435YoshidaT，SakaneN，UmekawaT,etalMutationof3-adrenergic-rec

13、eptorgeneandresdonsetotreatmentofobesityLancet，1995，346：14336SakaneN，YoshidaT，UmekawaT,etalEffectsofTrp64Argmutationinthe3-adrenergicreceptorgeneonweightloss，bodyfatdistribution，glycemiccontrol，andinsulinresistanceinobesetype2diabeticpatientsDiabetescare,1997，20：18877SakaneN，YoshidaT，UmekawaT,etal3-

14、Adrenergic-receptorpolymorphism：ageneticmarkerforvisceralfatobesityandtheinsulinresistance，syndromeDiabetologia1997，40：2008BieryAJ，EbbessonSo，ShuldinerAR，etal.The3-adrenergicreceptorTrp64ArgpolymorphimisnotamajorgeneticdeterminantofobesityandinAlaskaneskimosIntJobesRelatMatabDisord，1997，2l：11769Yuan

15、X，YanadaK，KoyamaK，etal3-adrenergicreceptorgenepolymorphismisnotamajorgeneticdeterminantofobesityanddiabetesinJapanesegeneralpopulationDiabetesResClinPract,1998,37：l10NickersonJ，DuganS，DrouinG，etalActivityoftheUniquebeta-adrenergicNa+H+exchangerintrouterythrocytesiscontrolledbyanovelbeta3-ARsubtypeAm

16、cJPhysiolRegulIntegrCompPhysio1，2003,285(3)：R5261l.KimuraK，SasakiN，Asano，etalMutatedhunan3-adrenericreceptor(Trp64Arg)lowerstheresponseto3-adrenergicagonistsintransfected3T3-LlpreadipocytesHormMetabRes,2000,32：9l12.BresiowMJ，AnY，BerkowitzDEBeta-3adrenoceptor(beta-3AR)expressioninleptintreatedobobmic

17、eLifeSci，1997，6l：5913.ArashiroR，KatsurenK，FukuyamaS，etalEffectofTrp64ArgmutationoftheBeta3-adrenergicreceptorgeneandC16lTsubstitutionoftheperoxisomeproliferatoractivatedreceptorgamageneonobesityinJapanesechildrenPediatrInt，2003，45(2)：13514.MartinBCRoleofglucoseandinsulinresistanceindevelopmentoftype

18、2diabetesmellitus：resultsofa25-yearfollow-upstudyLancet，1992，340：92515.WidenEAssociationofapolymorphisminthe3-adrenergic-receptorgenewithfeaturesoftheinsulinresistancesyndromeinfinnsNEnglJMed,1995,333:34816.ShiwakuK,NogiA,AnuuradE,etal.Difficultyinlosingweightby，behavioralinterventionforwomenwithTrp

19、64argpolymorphismofthebeta3-adrenergicreceptorgene.IntJObesRelatMetabDisord,2003,27(9)：102817.OkumuraMH,OgawaY.Thepolymorphismofthebeta3-adrenergic，receptorgeneisassociatedwithreducedlow-densitylipoproteinparticlesize.Metabolism,2003，52(3)：35618BeardCM,BarnardRJ,RobbinsDC,etal.Effectsofdietandexerci

20、seonqualitativeandquantitativemeasuresofLDLanditssusceptibilitytooxidationArteriosclerThrombVascBiol,1996,16：20119.ReavenGM,ChenYD,JeppesenJ,etalInsulinresistanceandhyperinsulinemiainindividualswithsmall，denselowdensitylipoproteinparticles.JC1inlnvest,1993,92：14120.JanssenJALackofassociationsbetweenserumleptin,apolymorphism1nthegeneforthebeta3-adrenergicreceptorandglucosetoleranceinthedutchpopulationChinEndocrinolOxf,1998,42：2299