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1、体外循环中肝素涂层管道应用的进展 关键词体外循环 肝素 涂层 管道 综述 健康讯： 卢 蓉，范慧敏（综述），刘中民（审校）（同济大学附属东方医院心胸外科， 上海20XX20） 最好的血液相容表面莫过于血管内皮细胞。有研究表明，微 血管内皮细胞表面存在着肝素样分子和其他生物活性物质， 可防止局部血栓形成。 如能把肝素结合在人工材料的表面，有可能使人工材料部分模拟人体血管内皮功 能，避免血栓的形成，增加人工材料的生物相容性。 1963 年 Gott 等1首次 采用离子结合方式将肝素与合成材料结合，以增加人工血管的抗血栓特性。此后 人们发现肝素涂层材料可有效提高聚合材料的生物相容性，从而减轻术后全身
2、炎 症反应。1 肝素涂层材料的原理与构造 离子结合方式是利用肝素本身 含有大量负电荷，用阳离子表面活性剂或含有阳离子的聚合物涂抹于材料表面， 通过电荷来吸附肝素分子。目前市场上的 Duraflo II 表面（Baxter Healthcare Corp， Bentley Laboratories Divition ，Irvine,Calif. ）即是采用离子结合方 式。 共价结合方式 是通过特殊共价键使肝素分子结合于材料表面。 使用 碳化二亚胺把肝素连接到水解聚甲基丙烯酸甲酯上； 肝素再通过戊二醛以共价键 结合在聚乙烯醇上。共价键结合需要特殊的化学反应，把肝素结合到聚合材料表 面。对CPB 用
3、品来说，每个部分材料的表面均需独立地进行肝素涂层。此种方法 可使肝素活性降低，随使用时间延长逐渐损耗，在某些情况下可能导致设备表面 物理性损害。其可能的原因是肝素作为一种粘多糖在共价键结合的过程中活性常 发生改变。目前市售 Carmeda 生物活性表面（Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Stockholm, Sweden CBA$即是采用共价结合方式。 物理结合 方式 是用肝素分子与聚合材料混合，在血液接触面缓慢释放肝素分子，达到抗 血栓形成的作用。 结合方式的评价 从现有的报道来看，共价键结合的材 料性能可能更好一些。研究发现，与 Duraflo II
4、相比，CBAS 能显著降低常温 CPB 中组织纤溶酶原激活物，补体及白细胞激活也明显减少2-40 Moen 等 3研 究了两种表面对血液激活的影响。 与 CBAS 组相比，Duraflo II 组乳铁蛋白及 MPO 的释放明显增加；且前者 TCC 形成及白细胞激活最少。关于肝素涂层管道 （hepari n-coated circuits, HCC ）对术后结果的影响，研究表明， Carmeda 组 在术后拔管时间、住院时间和节约费用方面都显著低于 Duraflo II 组5Ovrum 等报道6在常规冠状动脉搭桥术中减少全身肝素用量， 使用这两种类型管道， 均有良好临床效果，但两者相比并无明显差
5、异。2 肝素涂层管道的临床应用 初期临床应用中仅能在膜肺上涂抹肝素。单纯应用肝素涂层膜肺（ HCO 可减轻 纤维蛋白原、凝血因子 XII 和高分子激肽原消耗，减少血浆补体 C3a 和游离血红 蛋白水平，并且不影响气体交换7。目前已有完全肝素涂层的 CPB 管道、氧合 器、过滤器、插管等，使得正确评价和临床应用肝素涂层管道成为可能。 人 们最初使用 HCC 主要是为了减少肝素用量以便于减少术后失血及需血量。研究表 明肝素本身可以引起纤溶和血小板的功能障碍 8,这些副作用是剂量依赖性的； 肝素-鱼精蛋白复合物可以通过经典途径激活补体9。应用肝素涂敷管道是减 少肝素用量的唯一方法，从而有效地减少肝素
6、和鱼精蛋白带来的副作用。对于 HCC 时肝素减量问题，目前尚无统一意见，然而多数作者认为使用 HCCC 寸减少全 身肝素用量是安全的。 肝素用量关于采用小剂量全身肝素化的肝素涂层 管道（LSH-HCC 时的肝素用量及 ACT 寸间，各家报道不一。肝素剂量在 1/kg 之间，ACT 时间在 150 280s 之间10-15 。 qvrum 等12 在 CPB 中所用 标准为：（1） LSH-HCC 肝素：100IU/kg ; ACT250s； （2）全剂量全身肝素化的 肝素涂层管道（FSH-HCC：肝素：400IU/kg ； ACT480s Seggesser 等16， 17所用的标准为：（1）
7、 FSH-HCC 体内肝素用量为 300IU/mg；预充液内为 5000IU/L ； ACT480s （2） LSH-HCC 体内肝素用量为 100IU/mg；预充液内为 1000IU/L ； ACT180s 临床研究 研究结果表明，肝素涂层管道可减少病 人术后失血和库血用量16,18 ，缩短拔管时间30，在减少肝素用量时更明 显15-17。应用小剂量肝素化的 HCC 时，能抑制补体激活11,13 ，使粒细胞 激活减少19，对纤维蛋白原、D-二聚体、b-TG 及血小板计数等方面的影响与 FSH 无差异18；并能明显减少心律失常发生率32, 33。病人在 ICU 停留时 间及住院时间缩短，住院费
8、用减少15。从而抵消了使用 HCC 增加的费用。在 儿童，HCC 寸病人术后中心体温明显下降29,与减少 IL-6 与循环中补体水平， 降低炎症反应有关34。也有报道肝素涂层管道可减轻冠脉搭桥对病人术后认 知能力的损害，可能因为减少白细胞粘附聚集于脑血管床 37。Ranuci 等38 比较了鼓泡式氧合肺、常规膜肺和肝素涂沫膜肺的效果。结果表明，肝素涂沫膜 肺可以减轻肺的功能失常。Hamade 等43报道冠状动脉搭桥手术中肝素管道 与去白细胞滤器同时使用能减轻炎症反应和肺功能的损害。 Jansen 42研究 认为，抑肽酶预充的 HCCt道明显减少病人在 ICU 停留时间，降低并发症的发生 率，减
9、少住院费用。 qvrum 等14观察到 LSH-HCCA 的B -TG 及 TAT 复合 物在 CPB 结束时明显低于标准剂量组，PF1,2、纤维蛋白原、D-二聚体及血浆纤 溶酶-抗纤溶酶复合体各组无差别；认为与 FSH-HC（相比，LSH-HC（并不增加血 栓形成的机会，小剂量全身肝素化的 HCC 是安全的。对于凝血酶来说，目前所用 小剂量肝素在允许的范围内；标准剂量肝素对凝血系统没有任何有益的影响。 有学者对高危病人术中使用 HCC 进行评价40。并以 ICU 停留时间、术后住院 时间及是否出现严重并发症作为评价术后病人整体情况的指标。 从全组病人或 MV组病人来看， HCC均明显改善了这
10、些指标。McCarthy 41探讨再次心脏手术 病人使用 HCC 能否改善临床结局。结果表明，使用 HCC 没有出现任何副作用；需 要大量输血的病人明显减少，再次换瓣病人在 ICU 需血量明显减少。对急、重症 病人，抗凝禁忌症的患者、不能脱机的病人需要长期机械性循环辅助者及使用 ECM 者，可考虑使用肝素涂层管道，减少甚至不使用肝素进行转流，有望获得 成功20,25。 也有临床效果不明显的报道14,35,36 。不同肝素涂层管 道对临床影响并无差异6,12 0 Steinberg 研究发现 HCC 寸 QS/Qt 没有影响， 可能的原因是预充液中加了蛋白质，后者在 CPB 之前可以冲刷掉大部分
11、包被的肝 素。也有报道认为再次手术 HCC 寸并不能改善临床进程。并指出为使 HCCg 有利， 需采取以下措施：减少肝素用量，避免心包积血回输 28 o 一些学者批评 减少肝素用量，认为这可以增加凝血酶形成和纤维蛋白微栓的危险 26 o Cheung 等27报道 HCC 时使用 1mg/kg 的肝素可见心内凝块形成。Muehrcke 等28 在不进行全身肝素化而使用 HCC 行生命支持时，也发现心内普遍有血凝块形成。 很明显需要进一步研究以确定使用 HCC 的最安全措施。 LSH-HCC 时应注意 的事项许多的研究表明，在临床上应用小剂量肝素 HCC 是有效的和安全的。然 而应当注意其局限性31。应当确认那些 ATIII 缺乏和血液呈高凝状态者，术 中避免血液瘀滞，避免应用那些对凝血机制的平衡有影响的药物， 所有这些对避 免术后出现并发症是非常重要的。 Segesser 16, 17等指出，小剂量肝素 应用指征为病人在标准肝素化有危险时， 此时必须有合适的外科技术和严格的灌 注条件方能保证手术的安全。小剂量肝素化的 HCC 寸，要注意以下三种情况： 全流量： 2L/min，连续数 h 仍安全； 低流量：1 2L/min，短时间（数分 钟）内是安全的，如果需要延长低流量时间，应同时延长 ACT 时间； 微流量：
体外循环中肝素涂层管道应用的进展
