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1、2015AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明慢性肾脏病CKD患者容易出现急性冠脉综合征ACS，近期，美国国家心血管 资料注册系统一急性冠脉综合征治疗和干预结果网络NCDR-ACTIO N的数据显示，30.5%的 ST段抬高型心肌梗死STEMI患者合并CKD肌酐去除率CrCI 90mL/min/1.73m2有肾损伤的证据，如蛋白尿；2期：60 eGFR90mL/min/1.73m2有肾损伤的证据，如蛋白尿；3 期：30 eGFR60mL/min/1.73m24 期：15 eGFR30mL/min/1.73m25 期：eGFR15mL/min/1.73m2随后，进一步的修正版将 3期细
2、分为3a期eGFR 45- 59 mL/min/1.73m2丨期和3b 期eGFR30 - 44 mL/min/1.73m2。最近，基于蛋白尿与 CKD进展、心血管死亡率 和再死亡率增加的逐步回归关系，KDIGO建议将白蛋白排泄率纳入 CKD的分类表。随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加，与 eGFF60mL/min/1.73m2 的患者相比，eGFR 15-29 mL/min/1.73m2 患者的校正后死 亡风险增加了 3倍，eGFR15mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了近 6倍。因此，有学者建议将慢性肾脏病以“冠心病等危症看待。对全美健康与
3、营养调查 和阿尔伯特肾脏病网络数据库 2003-2006的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的 患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。二、CKD患者出现ACS的特异临床特征1. 胸痛发生频率和心电图的不同慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着eGFR勺的降低，胸痛的频率如此逐级递减。USRD研究和NRMI研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并CKD的心梗患者，包括2390例透析患者、29319例终末期肾脏病血肌酐2.5 mg/dL患者和274777 例非CKD患者。与无CKD的患者61.6
4、%相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更 不容易出现胸痛分别为 40.4%和 41.1%。SWEDEHEARf究所得出的结果与上述研究类似，但 2/3 CKD 4期和5期患者出现胸 痛。USRDS-NRMff究也发现，与无 CKC的患者25.8%相比，合并终末期肾脏病44%或透析治疗47.7%的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠 脉综合征；与无CKD的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现 ST段抬高32.5% VS 15.9%，更有可能以心力衰竭为表现15.9% VS 32.5%，住院死亡率也增加12.6% VS 23%。此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐
5、恶化，STEMI越来越少，但NSTEM和和左束支传导阻滞如此越来越多。2. 心肌标志物的不同诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床 稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导 致。尽管慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但CKD患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用 于心肌梗死的诊断。指南与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出 现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意 义。这也是
6、人们非常关注的话题一CKD患者承受循证治疗较少。不仅 CKD合并ACS 的患者不太可能承受循证治疗，就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断 为急性冠脉综合征，更不用说适宜的治疗干预。三、如何根据肾功能调整药物剂量尽管肾脏病饮食改良MDRD方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾 功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault CG方程仍是最常用的方程。尽管这些方 程都各有局限，且CG和MDR在估算肾小球滤过率GFR时具有良好的关联性，但 二者在药物推荐剂量上仍存在差异。对CRUSAD研究的分析显示，CG和MDR方程对CKD分类的差异达20%二者根据肾 小球滤过率分期CKD时仍存
7、在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比 例方面存在明显差异。过去数10年来，在抗栓药物的随机对照试验中， 通过评估肾 功能进展药物剂量调整时，CG方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了 MDRD 方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用 CG方程用于心血管药物 剂量的调整详见表1。表1 :非口服抗栓药物剂量四、CKD患者出现ACS的药物治疗1溶栓治疗在近期美国心脏病学会ACC /美国心脏协会AHA STEMI指南中，如果预估直接 经皮冠状动脉介入治疗PCI不能在120分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状 12小时内进展溶栓治疗I级推荐。尽管直接PCI是STEMI患者优
8、先选择的再灌 注策略，但近期从NCDR-ACTIO研究的数据显示，约10%勺美国患者承受溶栓治疗 作为初始再灌注策略。由于初始的随机对照试验并未评估CKD患者承受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这局部患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并 CKD的ACS患者承受溶栓治疗后的转归。TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II研究的聚集分析评估了基线肾功能对 溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅 内出血率随着肾功能下降逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损 的颅内出血率分别为 0.6%、0.8%、
9、1.8%和3.0%。在一项评估基线SCr对352例STEMI患者溶栓治疗预后影响的研究中，基线 SCr与 溶栓治疗后TIMI血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。 加 拿大一项平均随访5.6年的研究发现，中-重度慢性肾脏病eGFR60 mL/min和CrCl60 mL/min禾口 CrCl60 mL/min患者主要复合终点的危害比 HF分别为0.90 和0.77 ;两组不同肾功能患者大出血事件的 HR分别为1.08和1.07。因此，不论是 肾功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均优于氯吡格雷。氯吡格雷用于ACS合并CKD患者的主要试验数据来源于未承受早期侵入治疗或
10、直接PCI的患者，这局部患者可以考虑使用氯吡格雷。此外，尽管观察到氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯吡格雷并不会明显增加 ACS 合并CKD患者的出血风险。不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效 性高于氯吡格雷，如果 CKD患者的出血风险不是高危，可以考虑使用这些药物。2 3.血小板糖蛋白lib / IIIa受体拮抗剂对给予普通肝素并承受直接 PCI治疗的STEM患者，近期指南对血小板糖蛋白 llb/llla受体拮抗剂的推荐级别为Ila级。对拟择期行初次侵入治疗的中高危UA/NSTEM患者，近期的指南推荐早期启动或在PCl开
11、始时使用这类药物。此外，指南倾向于早期使用的择期策略，而由于出血风险过高，不推荐三联抗抗血小板疗 法。依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏去除率，替罗非班在CrCI 60 mL/min时需要调整使用剂量，依替巴肽如此为CrCl50 mL/min组患者使用剂量为2 口 g/kg/min， CrCI50 mL/min组患者使用剂量为1 口 g/kg/min，研究发现，在 CrCI 50 mL/min 患者中，早期使用并不能降低96小时或30天缺血复合终点；而在CrCI 50 mL/min 中，早期使用明显增加非冠脉旁路移植相关的大出血和GUST中重度出血风险。总的来看，血小板糖蛋白llb / Ill
12、a受体拮抗剂可以降低合并 CKD勺ACS患者缺血 事件，但也会增加出血风险。近期的一项研究更是发现早期使用血小板糖蛋白 llb / Illa受体拮抗剂不仅不能降低 CKD患者缺血事件的风险，还可增加了出血风险。3. 抗凝治疗3 1.普通肝素过去几十年来，普通肝素一直是 ACS台疗的主要药物。近期指南推荐将普通肝素作 为ACS抗凝的选择之一。普通肝素的主要去除途径为网状内皮系统，肾脏去除只占 很小局部。尽管对CKD合并ACS患者的随机安慰剂研究较少，但普通肝素经常作为 标准抗凝与新型药物比拟，因此，CKD患者中普通肝素的相关数据在下文中将会提 与。3 2.低分子肝素：依诺肝素依诺肝素是ACS中研
13、究最广泛的低分子肝素LMWH。近期的指南推荐，依诺肝素 可以作为UA/NSTEM患者侵入治疗I级推荐或保守治疗I级推荐的抗凝选择， 而在STEMI患者中，依诺肝素可以作为溶栓治疗的辅助抗凝选择I级推荐。依诺肝素主要经肾脏去除，一次剂量约有40%S肾小球去除。FDA对CrCI30 mL/min 的ACS患者的推荐剂量为1 mg/kg，皮下注射，每24小时一次。由于CrCl 30 mL/min 的患者通常未参与 ACS患者有关依诺肝素的随机试验，因此，有关这局部人群使用 依诺肝素的随机对照试验数据有限。TIMI 11A试验的分析发现，CrCl是影响依诺肝素药代动力学和药效参数的最大影响 因素，Cr
14、Cl 40 mL/min患者更容易出现大出血事件。对 CKD患者的聚集分析显示，依诺肝素和普通肝素对CrCl 30 mL/min患者大出血7.5% VS 5.8%和主要复合终点18.8% VS 32.4%的影响并无明显的统计学差 异。对GRTAC研究的一项分析也显示，与普通肝素相比，低分子肝素与30天死亡率和住院大出血降低有关，但死亡率和住院大出血率的获益在CrCl 60 mL/mi n组患者主要复合终点事件死亡 和非致命性心梗的风险，但 CrCl 60 mL/min的患者没有获益，并且可增加这局 部患者大出血风险。ACS患者使用依诺肝素需要根据肌酐去除率进展剂量调整，这也是临床实践中需要 应
15、对的挑战。一项对33094例非ST段抬高型ACS患者的研究发现，40%勺患者使用 依诺肝素，而其中只有20%勺患者根据肾功能承受推荐剂量治疗，过量治疗患者的 大出血和住院死亡率高于推荐剂量治疗的患者。3 3.凝血Xa因子抑制剂：磺达肝癸钠磺达肝癸钠是一种凝血Xa因子间接抑制剂。指南推荐磺达肝癸钠可作为 UA/ NSTEMI 患者侵入治疗I级推荐或保守治疗I级推荐的抗凝选择，也可用于 STEMI 患者溶栓治疗的辅助抗凝I级推荐。此外，指南认为磺达肝癸钠应作为出血风 险增加且选择保守治疗的 UA/ NSTE M患者的首选抗凝药。磺达肝癸钠主要以原型经 肾脏排泄，在美国禁用于严重 CKD的患者CrC
16、I60 mL/mi n的患者中，比伐卢定的药代动力学呈线性，去除的半衰期为25分钟；而在中重度肾功能受损CrCl 10-59 mL/min的患者中为34-57分钟；在需透析治疗的 肾衰竭患者中约为3.5个小时。在该药物的说明书中，比伐卢定的首次剂量不需要 根据肾功能调整，但静滴剂量需要减量，肾功能不全患者需要监测抗凝状态。4. 抗缺血治疗4 1. B受体阻滞剂所有的ACS患者均应承受B受体阻滞剂治疗，除非存在禁忌症。阿替洛尔经肾脏去除，CrCl35 mL/min的肾功能不全患者使用时须调整剂量，CrCl 15 - 35 mL/min患者调整剂量为50 mg每日一次；CrCl 15 mL/min
17、患者调整剂量为25 mg,每日一 次。普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要经肝脏代谢，只有5沖下的口服剂量在尿液中以原型排出，肾功能不全的患者不需要调整剂量。总的来看，在没有禁忌症的情况下，来自随机研究和观察性研究的支持合并CKD勺ACS患者常规使用B受体阻滞剂。4 2.血管紧X素阻滞剂指南认为ACS患者在发病开始应服用血管紧 X素转换酶ACE抑制剂，而所有左室 射血分数1.4 mg/dL丨初始使用ACE抑 制剂2个月可使肾脏病进展的风险减少 55%-75%从临床上来看，CKD患者可以考虑一直使用ACE抑制和ARBs只要患者的血肌酐不 超过SCr1.4 mg/dL、血钾v 5.5mmol/L。长期
18、透析治疗患者使用 ACE抑制和ARBs 与高钾血症风险的增加有关，尽管局部研究未发现这种风险。对这类药物的研究的参与者主要为心梗后左室功能不全的患者，一般不纳入终末期 肾脏病患者血肌酐2-3.4mg/dL。尽管如此，不应忽略这类药物可预防心室扩大， 并且可降低心功能受损患者的死亡率。FOSIDIAL研究评估了福辛普利对终末期肾脏病患者心血管事件的影响，尽管符合方案集分析显示福辛普利可能有益，但意向性治疗分析并未发现福辛普利可降低复合 心血管事件的风险。然而，也有研究显示，对于左室射血分数下降的ACS患者，合并肾功能不全的患者使用 ACE抑制或ARBs的获益更多。从总的数据来看，ACE或 ARB
19、s可改善心梗后左室功能不全且合并 CKD患者的临床转 归，但在开始使用时需注意监测血肌酐和血钾。4 3.醛固酮受体拮抗剂根据AHA/ACC指南的推荐，心梗后承受ACE抑制剂和卩受体阻滞剂、射血分数2.5 mg/dL或血钾5.0 mmol/L 的患者。与安慰剂相比3.9% ,5.5%的患者出现了严重的高钾血症 6.0 mmol/L; 而在CrCl2.5 mg/dL 或女性2.0 mg/dL或高钾血症血钾5.0 mmol/L存在的情况下使用醛固酮受体 拮抗剂。此外，在对EPHESU试验中ACS患者的事后分析发现，依普利酮组患者的eGFR安慰 剂组明显下降，这种作用在第 1个月就出现，并且维持到24
20、个月的随访期。但对 eGFR2 mg/dL的患者。在对CKD患者的随机试验中，早期的试验发现他汀类药物对CKD患者大局部承受透析治疗无获益，但近期的 SHARPS验发现，辛伐他汀联合依折麦布可降低CKD患者主要动脉粥样硬化性事件的风险。在观察性研究中，韩国的 KAMIR研究发现，未服用他汀类药物的肾功能不全患者eGFR60 mL/min/1.73m2的住院风险、30天主要心血管不良事件和 1年心血管 死亡风险明显增加，在严重肾功能不全患者eGFR30mL/min/1.73m2丨中也观察到 类似现象。对CURES究中CrCl 75 mL/min患者的亚组分析显示，普伐他汀可使 心梗患者的冠心病死
21、亡或症状性非致命性心梗的风险降低28%综合考虑，对合并CKD勺ACS患者，现有的数据显示他汀治疗可降低这局部患者的 心血管事件，支持这局部患者常规使用他汀类药物。但有关他汀使用剂量与其药物 副作用的相关研究仍然较少，这一问题非常重要，因为CKD患者出现肌肉相关副作用的风险可能更高，尽管对 CKD患者的随机试验认为中等剂量他汀一般不会出现肌 肉相关副作用。表2: CKD患者出现ACS的循证药物治疗五、结语ACS患者的肾功能降低与死亡、心肌梗死和出血事件的风险增加有关。尽管这局部 患者出现不良事件的风险非常咼，但CKD患者经常很少甚至未纳入有关 ACS的随机试验中。现有的数据显示，CKD患者一样能从所有ACS患者适用的循证药物中获益详见表2，但在降低损害的同时应最大化获益。这就需要临床医生仔细评估患者的肾功能，使用有效的方程进展药物的剂量调整，防止使用CKD4期或5期患者禁忌使用的药物，防止或限制使用尚未在 CKD患者中正式研究的新兴药物。
2015AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明
