白三平儿科科会

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1、哮喘炎症发展过程及治疗慢 性 炎 症结 构 改 变-气道重塑急性炎症 Steroidresponse时间Barnes PJ速效2-激动剂激素吸入型激素/白三烯调节剂、茶碱激素长效B2激动剂/白三烯调节剂第1页/共31页第一页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三烯在气道炎症中扮演重要角色嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩粘液分泌增加第2页/共31页第二页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三烯受体拮抗剂的作用途径花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 CysLTsLTA4 CysLTR白三平CysLTR拮抗剂PLA2磷酸二酯酶水解酶双肽酶GGTGGL5-脂氧

2、化酶第3页/共31页第三页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平 药理作用白三平是强效的选择性的白三烯受体拮抗剂新一代的非激素类抗炎药白三烯导致血管通透性增加气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛抑制变应原激发的气道高反应有效预防和抑制第4页/共31页第四页，编辑于星期三：十二点 五十三分。常见白三烯增高的疾病过敏性皮炎慢性咳嗽感冒咳嗽阿司匹林及运动介导的哮喘过敏性鼻炎白三烯增高高危婴幼儿呼吸道病毒感染后哮喘哮喘/过敏性鼻炎第5页/共31页第五页，编辑于星期三：十二点 五十三分。哮喘治疗的药物分两大类 GINA认可推荐的药物吸入型糖皮质激素吸入型长效激动剂白三烯调节剂缓释茶碱二代抗组胺药全身型糖皮质

3、激素速效激动剂M-受体阻滞剂短效氨茶碱全身糖皮质激素长期控制药快速缓解药第6页/共31页第六页，编辑于星期三：十二点 五十三分。GINA:基于控制目标的哮喘管理方案哮喘教育 环境控制低剂量ICS加缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调节剂A抗IgE治疗白三烯调节剂A中/高剂量ICS白三烯调节剂A（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长效2-激动剂低剂量ICS加长效2-激动剂 低剂量ICS(吸入型糖皮质激素）加用一种或多种加用一种或多种选择一种选择一种可选择控制药物按需使用速效2-激动剂按需使用速效2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS: 吸入糖皮

4、质激素LABA: 长效2-激动剂2010年不建议规律使用短效或长效2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素第7页/共31页第七页，编辑于星期三：十二点 五十三分。GINA2009年：5岁及以下儿童哮喘控制方案哮喘教育、环境控制、按需使用速效哮喘教育、环境控制、按需使用速效2-2-受体激动剂受体激动剂控制控制部分控制部分控制未控制或仅部分控制未控制或仅部分控制（按需使用速效（按需使用速效2-2-受受体激动剂情况下）体激动剂情况下）（按需使用速效（按需使用速效2-2-受体受体激动剂情况下）激动剂情况下）（低剂量吸入糖皮质激（低剂量吸入糖皮质激素情况下）素情况下）控制药物选择控制药物选择继续按需使

5、用速效继续按需使用速效2-2-受体激动剂受体激动剂低剂量吸入糖皮质激素低剂量吸入糖皮质激素双倍低剂量吸入糖皮质双倍低剂量吸入糖皮质激素激素白三烯调节剂白三烯调节剂低剂量吸入糖皮质激素低剂量吸入糖皮质激素+ +白三平白三平白三烯调节剂白三烯调节剂 白三平白三平第8页/共31页第八页，编辑于星期三：十二点 五十三分。PRACTALL：儿童哮喘诊治专家共识第一份由儿科专家为儿科临床医生制定的儿童哮喘诊断和治疗的指南，以指导儿科医生规范诊治儿童哮喘。第9页/共31页第九页，编辑于星期三：十二点 五十三分。02岁哮喘儿童药物治疗推荐第10页/共31页第十页，编辑于星期三：十二点 五十三分。11Bacha

6、rier LB et al. A PRACTALL consensus report, Allergy 2008; 63:5-34PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告抗炎治疗有两种选择：白三烯调节剂-白三平或低剂量的ICS；如果哮喘控制不佳可以白三平+低剂量的ICS第11页/共31页第十一页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平-儿童剂型临床应用单独治疗： 运动诱发哮喘 轻度持续哮喘-尤其是怕吸激素者 过敏性鼻炎。联合治疗替代治疗第12页/共31页第十二页，编辑于星期三：十二点 五十三分。孟鲁司特钠有效预防儿童运动诱发哮喘在一项双盲、多中心对照研究中，27例6-14岁运动性

7、支气管收缩的患儿连续2天每日服用孟鲁司特钠5MG或安慰剂 Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428 孟鲁司特钠对照剂P0.05运动后时间-分FEV1%变化率（平均值）第13页/共31页第十三页，编辑于星期三：十二点 五十三分。在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百

8、分比衡量，孟鲁司特钠与氟替卡松同样有效。p=NS调整的治疗意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟鲁司特 5 mg （n=482）氟替卡松 200 mg （n=484）平均哮喘无急救天数比例（%）轻度持续哮喘：对比孟鲁司特钠与吸入性氟替卡松对614岁儿童哮喘的控制作用孟鲁司特钠可替代低剂量的ICS第14页/共31页第十四页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平-儿童剂型临床应用单独治疗 联合治疗吸ICS不稳定者+白三平用ICSLABA控制哮喘达良好控制者，特别是症状消失而肺功能不达标（Pre80） 慢性咳嗽。替代治疗第15页/共31页第十五页，编辑于星期三：十二点 五

9、十三分。Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11. Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients阻断对激素敏感的通路阻断白三烯通路吸入激素孟鲁司特钠对激素敏感的炎性介质在哮喘中发挥重要作用半胱氨酰白三烯在哮喘中发挥重要作用哮喘炎症的双通道机制孟鲁司特钠和激素针对哮喘的双通道炎症机制进行抗炎治疗

10、提高哮喘的控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在气道的形成第16页/共31页第十六页，编辑于星期三：十二点 五十三分。*p0.05 对比倍氯米松Adapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868. 0.120.100.080.060.040.020血 嗜酸性粒细胞的数目(基线上的变化 103/l)Placebo对照组Beclomethasone倍氯米松ICS200g2次/日Montelukast+ beclomethasoneMontelukast孟鲁斯特钠10mg*Treatment group

11、孟鲁司特钠加用ICS能够进一步减少炎症的发生针对产生炎症的双重途径的联合治疗能够提供更好的控制炎症的效果*第17页/共31页第十七页，编辑于星期三：十二点 五十三分。孟鲁司特钠与激素联用效果更好（1 1） 一项包括279例6-12岁儿童的研究显示，一日吸入400ug布地奈德，疗程六周，哮喘未能完全控制加用孟鲁司特钠一日5mg后，与单独吸入糖皮质激素的患者相比：Simons FE, Villa JR et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-bli

12、nd,crossover study. J Pediatr 2001.138(5) 694-698 其2受体激动剂的用量减少 哮喘恶化天数减少 FEV1上升及外周血嗜酸粒细胞降低第18页/共31页第十八页，编辑于星期三：十二点 五十三分。10%20%30%40%50%60%02%4%6% 8%10%12%治疗组对照组白天改善率夜晚改善率吸入2受体激动剂减少量肺功能改善情况孟鲁司特钠与激素联用效果更好（2 2）88例4-14岁，中、重度哮喘患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组（n=52）在吸入激素的基础上加用孟鲁司特钠，对照组（n=36）吸入糖皮质激素，疗程6周 P 0.001 P 0.01 治疗

13、组对照组第19页/共31页第十九页，编辑于星期三：十二点 五十三分。孟鲁司特钠可以减少50%ICS用量 有研究显示，对于需要大剂量糖皮质激素有研究显示，对于需要大剂量糖皮质激素治疗的患者，加用孟鲁司特钠可使患者对糖皮治疗的患者，加用孟鲁司特钠可使患者对糖皮质质激素的需求量激素的需求量减少减少50%50%。Tohda Y, Fujimura M, Taniguchi H, et al. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining th

14、e clinical stability of asthmatic patients. Clin Exp Allergy,2002,32(8):1180-1186第20页/共31页第二十页，编辑于星期三：十二点 五十三分。关注真实世界的实际疗效实际效果 = = 疗效 依从性口服 vs 吸入使用次数副作用花费病人受教育程度起效速度吸入技术依从性是影响药物实际疗效的重要因素。第21页/共31页第二十一页，编辑于星期三：十二点 五十三分。2个月中反复培训后正确使用吸入装置的正确率Correct rate%陈荣昌 广州呼吸病研究所吸入剂型说明书：吸入剂型适用于6岁以上的儿童小儿使用吸入剂型的局限第22

15、页/共31页第二十二页，编辑于星期三：十二点 五十三分。偏好研究延伸试验：孟鲁司特钠与吸入倍氯米松比较 明显口服的依从性更好 *One chewable tablet once daily at bedtime *Two 50 g puffs three times dailyFEVFEV1 1的改变05101520Mean + SEchangefrom baseline(% predicted)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)BaselineEnd primary study136Month of extension6-

16、Month Extension Study in 124 Children98837580859095100依从性(%)Montelukast 5 mg* (n=83)Beclomethasone 300 g* (n=40)p0.001依从性(主要研究结果)平均+基础改变标准误差(% 改善)口服孟鲁司特钠比ICS依从性更好第23页/共31页第二十三页，编辑于星期三：十二点 五十三分。人体生物利用度及生物等效性试验 方法：LC-MS（液相色谱-质谱联用法）国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室结果表明：白三平与进口孟鲁司特钠具有生物等效性 将所得的主要药动学参数

17、对数转换后，进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和（1-2a）置信区间法进行生物等效性评价。试验目的：用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平（孟鲁司特钠片）与杭州默沙东生产的顺尔宁片生物等效性试验第24页/共31页第二十四页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平比ICS更安全产品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生长发育影响NOYES骨质疏松及椎骨压迫性骨折NOYES激动、失眠、情感改变+ + + +白内障和青光眼NOYES第25页/共31页第二十五页，编辑于星期三：十二点 五十三分。孟鲁司特钠10mg/天（n=1955）安慰剂（n=1955）头痛18.418.1流感4.23.9腹痛

18、2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平提供了优越的安全性 不良反应发生率与安慰剂相似第26页/共31页第二十六页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平包装此部分为1mg5mg5片 10mg5片5mg7片10mg7片第27页/共31页第二十七页，编辑于星期三：十二点 五十三分。白三平用法用量 15岁及以上成年人：10mg，每天一次 25岁儿童：4mg,每天一次 614岁儿童：5mg,每天一次 老年患者、肾功能不全及轻至中度肝损害患者及不同性别患者无需调整剂量 哮喘患者至少服用36个月此部分为1mg第28页/共31页第二十八页，编辑于星期三：十二点 五十三分。Woolcock. ERS 2000年天月改善 (%)没有夜间症状清晨PEF FEV1气道高反应性未使用速效2激动剂周100 对哮喘病情的估计，患者和医生皆比实际轻 对哮喘病情的控制，患者和医生的要求皆较低导致用药不足、停药太快、太早能在3小时达到Cmax，24小时内起效，3天内达稳态血药浓度长期控制：第29页/共31页第二十九页，编辑于星期三：十二点 五十三分。第30页/共31页第三十页，编辑于星期三：十二点 五十三分。感谢您的观看。第31页/共31页第三十一页，编辑于星期三：十二点 五十三分。