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1、1 概述冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后， 进行冷冻干燥而制成的注射 用粉末。 其制剂工艺特点： 对制剂的无菌要求非常高； 药物中的溶剂是在低 温(-50C 30C)低压(610Pa)从固态不经过液态而直接升华为气态而除去的。 由于冻干粉针剂含水量低， 干燥又在低温真空中进行， 故不易被氧化， 有利于药 品的长期贮存， 特别适用于性质不稳定， 不耐热等药物的生产制备。 但是该生产 工艺对无菌条件要求非常高，需要在硬件设施和生产管理等各个方面严格控制。 最大限度地减少各种污染可能， 确保产品的无菌要求。 通过多年的工程设计经验 积累和对 GMP 的不断学习，针对冻干粉针车间的工艺设计，笔
2、者有以下几点感 受提出来与大家共同商榷。2 工艺布局厂房是药品生产的根本条件，在 GMP认证检查中占据重要的位置。 WHO 的 GMP 对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操 作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标， 为的 是避免交又污染。避免对产品质量有任何不良影响。 药品生产质量管理规范 (1998年修订) (以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁 净级别进行合理布局” 。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序， 做到物 顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序， 以最短的路线传递， 避免往返交叉。 工作人员
3、上岗路线尽量短， 不穿岗， 避免迂回曲折。 最大限度地减少差错和交叉 污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也 不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能 源消耗和建设成本。3 设备选型与布置GMP 第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品 质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：(1) 所选设备要符合药品生产和工艺要求。结构简单、表面光洁，便于操作 和维护保养。(2) 与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸 附物料的材质。内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无
4、菌药品的设备、 容器具等宜采用优质低碳不锈钢， 材质选择应严格控 制。(3) 设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却 剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。(4) 优先选择配有在线清洗(GIP)、在线灭菌(SIP)系统的设备。一般清洗灭菌 的设备应易拆装。(5) 注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按GMP的要求局部采 用 100级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。(6) 应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。(7) 设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点控 制计数部位出现不合格或性能故障时，
5、应有调整或显示功能。(8) 设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表 面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。另外，在设备布置时应做到便于操作管理， 利于安全， 不碍清洗和检修。 设 备与墙壁之间的距离， 设备与设备之间的距离， 尤其是机械运行设备应符合安全 距离。室内顶棚高度也应满足操作和检修要求。 同时应考虑设备运入或搬出车间 的方法及所经通道。4 工程实例图 1 是一冻干粉针车间工艺平面布置图，这里从以下几个方面进行探讨。4.1洁净级别的设置冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂， GMP 附录规定：非最终灭菌无菌 制剂的灌封、 压塞和直接接触药
6、品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为 1 00 级或 10000级背景下局部 100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次 清洗的最低要求为 100000级。这里把灌封间设计为 100 级，洗瓶和洗胶塞间设 计为 100000 级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为 10000 级。把轧盖间放在 10 000级洁净区内，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌 设备清洗灭菌后进入轧盖间， 不会引入外来污染； 在净化通风设计中， 保证轧 盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压， 减少对洁净区的污染； 可以节省一 套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。4.2 辅助功能间的设置4.2.
7、1器具清洗和器具存放间(1) 由于冻干粉针生产中使用的钦棒，滤器，称料桶以及盛放胶塞的容器等 都需要清洗、 处理，所以器具清洗间面积不能太小， 以便在器具清洗间内待清洁 容器和已清洁容器的分区管理。(2) 为了满足冻干粉针的无菌要求，用于除菌的终端过滤器和灌封间使用的 各种容器具都要保证无菌， 所以器具清洗间尽可能布置在灌封间隔壁。 在器具清 洗间和灌封间之间设一双扉脉动真空灭菌柜和一传递窗。 灌封间使用过的各种器 具由传递窗传入器具清洗间， 清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后进入灌封间。 无需灭 菌的器具清洗后放入器具存放间。(3) 器具清洗和器具存放间要尽量靠近配制间。因为配液用滤器及称料容器 都
8、需要清洗， 其中脱炭用滤器和配炭用容器使用后会附着大量活性炭， 容易对洁 净环境造成污染，要尽量缩短其在洁净区内的输送距离，减少污染。4.2.2 废弃物的专用出口 在冻干粉针生产过程中会产生一些容易污染环境的物料，譬如废弃的活性 炭、废胶塞、废铝盖、原辅料内包材、碎玻璃等，尤其是废弃的活性炭如果与原 辅料共用一个出入日， 很容易造成污染。 所以在以上工艺平面中十万级区和万级 区分别设置了专用废弃物出口。4.2.3 原辅料净化程序中的缓冲措施原辅料在净皮间清除浮沉、 脱去外包后， 建议通过传递柜或传递窗送进备料 间，因为大部分冻干粉针品种原料投料量不太大， 适当尺寸的传递柜或传递窗不 仅能满足物
9、料传递的要求，还能节省占地面积，方便洁净车间的净化管理。4.2.4 备料称量间备料称量间要尽量靠近配制间， 以缩短物料在洁净区内的传送距离。 称炭间 与其它原辅料称量间最好分开设置， 并且加设前室，称量间与前室保持相对负压。 称量工作台上方加捕尘罩，防止粉尘扩散。减少对净化区的污染。4.2.5 洗衣房的布置这个冻干粉针车间的设计中， 洗万级洁净衣的房间安排在二更后缓冲间的隔 壁，并且把洗衣间的门开在缓冲与洗衣间之间， 洗衣间的另一侧又紧挨着通往百 级区的无菌更衣室，并在洗衣间和无菌更衣室之间设置一双扉脉动真空灭菌柜。 这样万级区的洁净衣清洗合格后可以通过缓冲间直接送入二次更衣室， 无菌工作 服清洗完通过双扉灭菌柜灭菌后直接进入通往百级区的无菌更衣室， 减少了洁净 工作服传递过程中二次污染的机会，既方便又实用。5 结束语 由于冻干粉针生产工艺特殊， 属于无菌要求较高的非最终灭菌制剂。 要想生 产出合格的产品， 不仅要在硬件设施方面精心设计、 谨慎选型。 还要在其无菌工 艺技术和生产管理方面严格控制，只有操作人员严格按照工艺技术要求进行作 业，才能最终保证产品质量。
冻干粉针车间工艺设计探讨
