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1、抗肝癌新药德氮吡格衍生物的设计与合成研究肝癌是一种慢性非传染性疾病,全球肝癌患病数呈逐年上升的趋势。现有抗肝癌药物在杀伤肝癌细胞时也影响正常细胞的生理功能,例如,可产生骨髓抑制、肝毒性、肾毒性和心脏毒性等副作用,加之耐药性等问题现已成为限制抗肝癌药物临床应用的主要原因。德氮吡格(Tetrazanbigen,TNBG)是具有创新构型的氮杂甾烷类非细胞毒性抗肝癌新药,于2001年获得中国发明专利授权。本课题组前期体外实验研究表明,TNBG寸实体肝癌瘤细胞具有良好的抗肝癌活性；体内实验也证实TNBdg显著延长荷瘤小鼠和荷瘤兔生存期,尽管TNB#内外药效学实验都显示TNBGi有良好的发展前景,然而由于
2、TNBG勺水溶Tt较差,不易制成口服或静脉制剂，降低化合物暴露量,影响药效发挥,限制了其成药性。本文以基于脂毒性的抗肝癌化合物TNBG?先导化合物,在TNBG的上引入亲水性的基团,并进行构效关系研究,期望得到高效、低毒、具有良好成药性的抗肝癌候选分子。现将本文研究工作总结如下:1.以对甲氧基苯乙胺为起始原料,经酰化、烃化、环合、还原和肼解五步合成对甲氧基ATIQ;以邻苯二胺与草酸为起始原料，经环合、氯代两步合成DCQXt甲氧基ATIQ与DCQ却合得到对甲氧基TNBG(衍生物T-1)。以对甲氧基TNBGJ原料，经脱甲基、取代得到4个新的TNBG为生物，即衍生物T-1、T-2、T-5和T-6。2.采用紫外分光光度法，检测衍生物的溶解度，筛选出了具有良好溶解度的T-6。3.采用CCK-8法检测目标分子的体外抗肿瘤活性，计算相应的IC50值。测定不同剂量下，目标分子对月中瘤细胞的抑制率，筛选出了具有良好药理活性的T-6。综上所述,本文以对甲氧基苯乙胺和邻苯二胺为起始原料,合成了4个新的TNBG为生物，结构经过1H-NMR13C-NMRMS1证。其中,T-6的理化性质优于德氮吡格,并且具有良好的药理活性和溶解度,为德氮吡格的临床前研究打下坚实基础。
抗肝癌新药德氮吡格衍生物的设计与合成研究
