我国乙肝疫苗现状及存在的问题

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1、我国乙肝疫苗现状及存在的问题我国乙肝疫苗现状及存在的问题 梁争论梁争论中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所 2005年年9月月10日日内内 容容一、国内乙肝疫苗生产和质量管理概况一、国内乙肝疫苗生产和质量管理概况二、不同种类二、不同种类乙肝疫苗免疫原性和效果比较乙肝疫苗免疫原性和效果比较三、三、影响乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素影响乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素四、影响乙肝疫苗实际免疫效果的主要因素四、影响乙肝疫苗实际免疫效果的主要因素五、乙肝疫苗与不良反应五、乙肝疫苗与不良反应六、目前乙肝疫苗存在的问题六、目前乙肝疫苗存在的问题 一、国内乙肝疫苗生产和质量管理概况一、国内乙肝疫苗

2、生产和质量管理概况1 预防性疫苗种类和剂量预防性疫苗种类和剂量酿酒酵母酿酒酵母 5g/剂剂/0.5ml 、10g/剂剂/1.0ml汉逊酵母汉逊酵母 10g/剂剂/1.0ml,CHO疫苗疫苗 10g/剂剂/1.0ml、20g/剂剂/1.0ml进口疫苗进口疫苗: GSK 10g/剂剂/0.5ml、20g/剂剂/1.0ml联合疫苗：联合疫苗： GSK、北京科兴、北京科兴问题：种类多；但缺乏应用于特殊人群问题：种类多；但缺乏应用于特殊人群的剂型和加免程序（的剂型和加免程序（如肾透析病人的剂如肾透析病人的剂量量等）等） 2、国内上市前疫苗、国内上市前疫苗预防性疫苗：预防性疫苗：1.含前含前-S1CHO乙

3、肝疫苗乙肝疫苗 临床前临床前2.汉逊酵母改变工艺疫苗汉逊酵母改变工艺疫苗 完成临床完成临床3.进口注册疫苗进口注册疫苗: 韩国绿十字公司汉逊酵母疫苗韩国绿十字公司汉逊酵母疫苗 临床前临床前治疗性疫苗：治疗性疫苗：免疫复合物疫苗免疫复合物疫苗 60 g/剂剂/1.0ml II期期多肽疫苗多肽疫苗 II期期高剂量疫苗高剂量疫苗 60g/剂剂/1.0ml II期期表表 我国乙肝疫苗生产厂家一览表我国乙肝疫苗生产厂家一览表名称名称地址地址种类种类北京天坛生物制品股份有限公司北京天坛生物制品股份有限公司酿酒酵母疫苗酿酒酵母疫苗北京市朝阳区北京市朝阳区3 3间房间房深圳康泰生物制品股份有限公司深圳康泰生物

4、制品股份有限公司酿酒酵母疫苗酿酒酵母疫苗深圳市南头科技工业园区深圳市南头科技工业园区大连高新生物制药有限公司大连高新生物制药有限公司汉逊酵母疫苗汉逊酵母疫苗大连经济技术开发区铁山西路大连经济技术开发区铁山西路1717号号长春生物制品研究所长春生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗长春市人民大街长春市人民大街14851485号号兰州生物制品研究所兰州生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗兰州市盐场路兰州市盐场路118118号号武汉生物制品研究所武汉生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗武汉市临江路武汉市临江路1111号号成都生物制品研究所成都生物制品研究所CHOCHO疫苗疫苗成都外东包江桥成都外东包江桥华尔

5、盾生物技术有限公司华尔盾生物技术有限公司CHOCHO疫苗疫苗北京市海淀区上地开拓路北京市海淀区上地开拓路5 5号号华北制药金坦生物技术股份有限公司华北制药金坦生物技术股份有限公司CHOCHO疫苗疫苗石家庄国家高新技术开发区天山大石家庄国家高新技术开发区天山大街街106106号号问题：厂家多、规模小、竞争降价、不利于质量保证问题：厂家多、规模小、竞争降价、不利于质量保证3 3、生产厂家和品种、生产厂家和品种4 4、乙肝疫苗生产和质量管理、乙肝疫苗生产和质量管理生产生产: : 2004 2004年度年度共共生产乙肝疫苗生产乙肝疫苗186186批，其中酵母疫苗批，其中酵母疫苗 147 147 批，批

6、，1 1亿亿568568万支；万支； CHOCHO疫苗疫苗 3939批批 13441344万万支支。该年度我国生产的疫苗。该年度我国生产的疫苗88.88.7272%为酵母乙肝为酵母乙肝疫苗。疫苗。 质量管理：国家一级管理质量管理：国家一级管理 疫苗批签发：疫苗批签发： 起始时间起始时间: 2002: 2002年年1 1月月 范围范围: : 国内及进口注册的每一批乙肝疫苗国内及进口注册的每一批乙肝疫苗( (用于上市销售用于上市销售) ) 内容内容: : 资料审核资料审核+ +部分检验部分检验 监督检验：监督检验：成品全检成品全检二、不同种类二、不同种类乙肝疫苗免疫原性和乙肝疫苗免疫原性和效果比较

7、效果比较疫苗种类疫苗种类 抗体反应抗体反应 母婴阻断母婴阻断 动物动物 人体人体 酵母酵母 + + + + +CHO + + +CHO + + +血源血源 + + + + + ? ? ? ? ? ? 表表. .不同乙肝抗原免疫动物抗体反应不同乙肝抗原免疫动物抗体反应 抗原抗原 EDED5050 g g 稀释度稀释度 酵母酵母 1.0-1.5 6.7-10.01.0-1.5 6.7-10.0 血源血源 0.2-0.3 33.3-50.00.2-0.3 33.3-50.0 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0 动物抗体应答动物抗体应答 图图 . .

8、 儿童免后抗体阳转率随访比较儿童免后抗体阳转率随访比较 020406080100120T3T7T12T24T36T48T60T72T84MYDVAYDV931262393126451379203921101921102血源疫苗抗体阳转率显著优于血源疫苗抗体阳转率显著优于5g5g酵母疫苗酵母疫苗050100150200250300350400450500T3T7T12T24T36T48T60T72T84MYDVAYDV931262393126451379203921101921102血源疫苗抗体滴度显著优于血源疫苗抗体滴度显著优于5 g5 g酵母疫苗酵母疫苗图图 . .儿童免后儿童免后 抗体抗体

9、GMTGMT随访比较随访比较人体抗体应答人体抗体应答不同种类疫苗母婴传播效果比较 母婴阻断效果母婴阻断效果三、三、影响乙肝疫苗免疫原性和效果的影响乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素主要因素 1 1 抗原特性抗原特性 单克隆抗体表位不同单克隆抗体表位不同 糖基化程度不同糖基化程度不同 2 2 诱导细胞免疫反应不同诱导细胞免疫反应不同 作为第一及唯一成功的基因工程疫苗作为第一及唯一成功的基因工程疫苗, ,对乙肝疫苗结构与免疫对乙肝疫苗结构与免疫原性进行比较原性进行比较, ,对其他种类疫苗的研制具有一定意义对其他种类疫苗的研制具有一定意义( (一一). ). 抗原表位抗原表位单抗表位分析方法的建立单抗

10、表位分析方法的建立 1.1.自行制备自行制备5 5株单克隆抗体：株单克隆抗体：A1A1， B6B6，B9B9，B12B12及及B13B13，其中，其中A1A1，B13B13与与P24P24和和GP27GP27均结合均结合B6B6，B9B9，B12B12仅与仅与P24P24单体结合，其中单体结合，其中B6B6与酵母结合亲和力最强。与酵母结合亲和力最强。2.2.应用二抗标记法放免检测乙肝抗原表位应用二抗标记法放免检测乙肝抗原表位3.3.统计方法：统计方法：A%= Acpm /A%= Acpm /（Acpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+EcpmAcpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+Ecpm） 不

11、同种类抗原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较 表表. . 血源抗原表位密度分析血源抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 单抗单抗 稀释度稀释度 A1 B6 B9 B12 B13A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 4 42 2 19.6 18.9 25.3 15.5 20.719.6 18.9 25.3 15.5 20.7 4 43 3 19.8 19.5 26.4 14.9 19.519.8 19.5 26.4 14.9 19.5 4 44 4 19.1 20.5 25.4 15

12、.9 19.119.1 20.5 25.4 15.9 19.1 均值（均值（% %）19.5 19.5 25.4 15.6 20.019.5 19.5 25.4 15.6 20.0不同稀释度结果稳定，证明方法的可靠性不同稀释度结果稳定，证明方法的可靠性 表表. CHO. CHO抗原表位密度分析抗原表位密度分析 表面抗原表面抗原 单抗单抗 稀释度稀释度 A1 B6 B9 B12 B13A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 20.6 19.1 25.2 15.6 19.5 4 42 2 20.0 19.0 25.6 15.8 19.220

13、.0 19.0 25.6 15.8 19.2 4 43 3 20.0 20.0 25.7 15.6 18.920.0 20.0 25.7 15.6 18.9 4 44 4 19.8 19.8 25.7 15.5 19.019.8 19.8 25.7 15.5 19.0 均值均值（% %）20.1 19.5 25.6 15.6 19.220.1 19.5 25.6 15.6 19.2不同种类抗原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较 表表. . 酵母抗原（菲力普公司）表位密度分析酵母抗原（菲力普公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 单抗单抗 稀释度稀释度 A1 B6 B9 B12 B13A1

14、B6 B9 B12 B13 4 41 1 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 16.4 30.9 16.6 16.6 19.5 4 42 2 16.7 32.3 16.9 15.3 18.916.7 32.3 16.9 15.3 18.9 4 43 3 16.2 33.0 16.5 15.0 19.316.2 33.0 16.5 15.0 19.3 4 44 4 16.5 33.8 15.6 15.1 19.116.5 33.8 15.6 15.1 19.1 均值（均值（%）16.5 32.5 16.4 15.5 19.216.5 32.5 16.4 15.5 19.2不同种类抗

15、原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较 表表. . 酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析酵母抗原（阿姆因公司）表位密度分析 表面抗原表面抗原 单抗单抗 稀释度稀释度 A1 B6 B9 B12 B13A1 B6 B9 B12 B13 4 41 1 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 16.0 31.7 16.8 15.7 19.8 4 42 2 17.0 33.0 15.7 15.1 19.217.0 33.0 15.7 15.1 19.2 4 43 3 16.4 33.0 16.5 14.9 19.216.4 33.0 16.5 14.9 19.2 4 44 4 16.0 33

16、.7 16.3 14.8 19.316.0 33.7 16.3 14.8 19.3 均值（均值（% %）16.0 32.9 16.3 15.1 19.416.0 32.9 16.3 15.1 19.4不同种类抗原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较表表. .不同种类乙肝抗原表位密度分析不同种类乙肝抗原表位密度分析表面表面 单抗单抗抗原抗原 A1 B6 B9 B12 B13A1 B6 B9 B12 B13血源血源 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 CHOCHO 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2 20.1 19.

17、5 25.6 15.6 19.2酵母（酵母（P P） 16.5 32.5 16.416.5 32.5 16.4 15.5 19.2 15.5 19.2酵母（酵母（A A） 16.0 32.9 16.316.0 32.9 16.3 15.1 19.4 15.1 19.4A1A1、B6B6、B9B9单抗结合密度，酵母抗原与单抗结合密度，酵母抗原与CHOCHO、血源抗、血源抗原显著不同。酵母抗原与原显著不同。酵母抗原与B6B6亲和力强。亲和力强。不同种类抗原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较05101520253035表位密度A1B6B9B12B13单抗血源抗原CHO抗原酵母（P ）酵母（A

18、） 图图 不同种类乙肝抗原表位密度分析不同种类乙肝抗原表位密度分析不同来源抗原的表位密度有差异，影响疫苗的免疫原性，来源于相同基因不同来源抗原的表位密度有差异，影响疫苗的免疫原性，来源于相同基因的乙肝抗原，因表达系统和后处理工艺不同，免疫原性和效果有所不同。的乙肝抗原，因表达系统和后处理工艺不同，免疫原性和效果有所不同。不同种类抗原表位密度的比较不同种类抗原表位密度的比较 ( (二二). ). 糖基化程度糖基化程度1.1.不同种类疫苗糖基化程度不同不同种类疫苗糖基化程度不同 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 1). 去糖基化 通过基因点突变方法，将编码通过基因点突变方法

19、，将编码148148位苏氨酸的密码子转位苏氨酸的密码子转化为编码甘氨酸的密码，将改造后的基因转染到化为编码甘氨酸的密码，将改造后的基因转染到CHOCHO细胞中，筛选出表达乙肝抗原的细胞株，得到细胞中，筛选出表达乙肝抗原的细胞株，得到CHOCHO去去糖基化疫苗，糖基化疫苗，SDS-PAGESDS-PAGE电泳结果为与酵母抗原相同的电泳结果为与酵母抗原相同的一条一条P24P24带。带。2).去糖基化前后表位密度的改变 表. CHO 抗原与5株单克隆抗体结合率比较 单抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 20.02 20.31 20.93 21.94 20.80 a5 18.

20、52 19.35 18.82 15.23 17.98 a11 20.39 20.20 20.20 20.24 20.16 B9 21.52 20.40 20.40 22.85 21.29 B12 20.00 20.00 19.88 19.74 19.90 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改变 表. 去糖基化CHO 抗原与5株单克隆抗体结合率比较 单抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 25.35 27.76 28.61 29.48 27.80 a5 2.56 2.15 1.65 1.00 1.84 a11 28.17

21、28.01 29.44 29.67 28.82 B9 29.71 29.53 30.81 35.84 31.47 B12 14.21 12.55 9.49 4.05 10.08 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究 表. 酵母 抗原与5株单克隆抗体结合率比较 单抗 800 400 200 50 12.5 （） 均值 a1 30.48 30.91 36.77 37.94 34.02 a5 6.67 6.49 8.82 6.74 7.18 a11 40.00 41.82 40.22 44.33 41.59 B9 16.43 15.58 7.74 7.80 11.89 B12 6

22、.43 5.19 6.45 3.20 5.32 2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改变图. CHO抗原去糖基化表位密度比较表位结合百分率（%）CHOCHO抗原去糖基化后抗原去糖基化后, ,表位密度发生改变表位密度发生改变, ,与与a11a11结合密度增高，与酵母抗结合密度增高，与酵母抗原类似。原类似。2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究2).去糖基化前后表位密度的改变图.不同糖基化程度抗原免疫小鼠细胞免疫比较 去糖基化后细胞免疫增强去糖基化后细胞免疫增强2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究图.不同糖基化程

23、度抗原免疫小鼠ED50（稀释度）比较去糖基化后体液免疫下降去糖基化后体液免疫下降2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究图.不同糖基化程度HBsAg热加速抗原性比较2537去糖基化影响抗原表位、细胞免疫和体液免疫，增强细胞免疫活性去糖基化影响抗原表位、细胞免疫和体液免疫，增强细胞免疫活性, ,但但降低疫苗的抗体水平和稳定性。降低疫苗的抗体水平和稳定性。2.CHO 2.CHO 抗原去糖基化研究抗原去糖基化研究图 不同来源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同时间脾细胞诱生不同来源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同时间脾细胞诱生IL-2比较 Merck Merck 酵母乙肝抗原诱导酵母乙肝抗原诱导

24、IL-2IL-2产生早产生早050100150200250300350400510152025DaysIL-2(pg/ml)ControlHAMSSKCHOPlasma( (三三). ).不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同 图 .不同来源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同时间脾细胞诱生IFN-r比较 多种抗原、多时间点细胞免疫研究表明多种抗原、多时间点细胞免疫研究表明: :不同来源的乙肝抗原所诱导的细胞免疫类型不同，不同来源的乙肝抗原所诱导的细胞免疫类型不同，酵母疫苗诱导细胞免疫尤其酵母疫苗诱导细胞免疫尤其Th1Th1类细胞反应的能力强且时间早，可解释该类疫苗母婴传播类

25、细胞反应的能力强且时间早，可解释该类疫苗母婴传播阻断保护率高的特点阻断保护率高的特点。0100200300400500600510152025DaysIFN-( pg/ml)ControlHAMSSKCHOPlasma( (三三). ).不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同HBsAgXSD（SI）510152025（天）对照NDND6.261.678.932.7711.541.70血源7.183.1125.033.026.230.8779.5317.82*78.9233.81*CHO15.543.638.624.247.331.9766.3627.75*25.291

26、1.36Merck12.551.489.286.2014.995.4637.9818.40*42.9928.54汉逊27.9016.01*14.938.6211.882.83ND68.509.19史克29.627.4410.619.4728.072.8030.6710.9933.0610.06( (三三). ).不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同表. ConA诱导不同来源免疫小鼠脾细胞的HBsAg体外增殖试验结果比较表表. . 不同种类乙肝疫苗应用不同种类乙肝疫苗应用ConA SIConA SI比较比较疫苗疫苗 免后天数免后天数 1 3 5 1 3 5 Yeast

27、 0.95 Yeast 0.95 8.65 8.65 5.44 5.44 HP 1.29 HP 1.29 4.58 4.58 2.97 2.97 CHO 0.82 1.00 0.38 CHO 0.82 1.00 0.38 注注: :对照为对照为1 1所得比值所得比值 ( (三三). ).不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同不同种类疫苗诱导细胞免疫特点不同 酵母疫苗（酵母疫苗（MerckMerck工艺）工艺）CHOCHO疫苗疫苗 血源疫苗血源疫苗 汉逊疫苗汉逊疫苗糖基化程度糖基化程度 无无 高高 低低 无无动物抗体反应动物抗体反应 低低 中中 高高 中中抗体持久性抗体持久性 差差 中中 好好 -细胞

28、免疫细胞免疫 以以Th1Th1为主为主 晚晚 晚晚 以以Th1Th1为主为主母婴传播阻断母婴传播阻断 90% 74% 54% 95%90% 74% 54% 95%不同种类乙肝疫苗的特点总结不同种类乙肝疫苗的特点总结1.1.酵母疫苗母婴传播阻断率高酵母疫苗母婴传播阻断率高 早期诱导特异性细胞免疫早期诱导特异性细胞免疫2.CHO 2.CHO 疫苗稳定性好疫苗稳定性好 糖基化程度高糖基化程度高3.3.血源疫苗母婴传播阻断率低血源疫苗母婴传播阻断率低 可能与人体的耐受有关可能与人体的耐受有关四、影响乙肝疫苗实际免疫效果的主要因素影响乙肝疫苗实际免疫效果的主要因素1.影响因素: 技术层面技术层面: :

29、变异变异/ /细胞免疫细胞免疫/ /剂量剂量/ /加免和再免加免和再免/ /无、低应答无、低应答 管理层面管理层面: :领导领导/ /政策政策/ /资金资金/ /宣传宣传/ /首针及时率和覆盖率首针及时率和覆盖率2.问题: 疫苗实际应用中抗体阳转率低、病毒感染和携带率（除大、中城疫苗实际应用中抗体阳转率低、病毒感染和携带率（除大、中城市外）未见明显下降。市外）未见明显下降。 3.对策： 1)1)疫苗专项检查疫苗专项检查, ,全国抽检全国抽检3131批疫苗批疫苗(SFDA)(SFDA)2)2)分析及时接种率、全程接种率分析及时接种率、全程接种率 城市：城市：80-90%80-90%；平原农村：；

30、平原农村：50%50%；山区：低于；山区：低于30%30% 乙肝疫苗效力与效果的区别乙肝疫苗效力与效果的区别疫苗效力：疫苗效力： 阻断双阳性阻断双阳性90%90% 其他人群其他人群 95%95%以上以上 疫苗效果：疫苗效果： 疫苗效果疫苗效果= =疫苗效力疫苗效力X X覆盖率覆盖率乙肝疫苗特点：首针及时率乙肝疫苗特点：首针及时率疫苗效果与覆盖率的关系疫苗效果与覆盖率的关系Effectiveness=Efficacy X 疫苗覆盖率疫苗覆盖率城市城市: 疫苗效果疫苗效果=95%X80%=76.00%乡镇乡镇: 疫苗效果疫苗效果=95%X50%=47.50%农村农村: 疫苗效果疫苗效果=95%X3

31、0%=28.50% 平原平原 =95%X35%=33.25% 丘陵丘陵=95%X18%=17.10% 山区山区=95%X7%=6.65%疫苗效果与覆盖率的关系疫苗效果与覆盖率的关系五、与疫苗有关的不良反应五、与疫苗有关的不良反应(术语定义)SFDA：不良反应：不良反应：在按规定剂量和程序接种疫苗过程中，产生非预期或有害的反应在按规定剂量和程序接种疫苗过程中，产生非预期或有害的反应，通常与疫苗接种有关。，通常与疫苗接种有关。不良事件（不良事件（AE）：）：是指临床试验中受试者产生的非预期医疗事件，它与疫苗是指临床试验中受试者产生的非预期医疗事件，它与疫苗/接种疫苗不一定有因果联系。接种疫苗不一定

32、有因果联系。严重不良事件（严重不良事件（SAE）：）：是指与死亡、入院治疗、住院期延长、持续性残疾是指与死亡、入院治疗、住院期延长、持续性残疾或无自理能力等与临床试验有关的有生命危险的事件。或无自理能力等与临床试验有关的有生命危险的事件。卫生部：卫生部：预防接种一般反应：是指在免疫接种后发生的，由疫苗本身所固有的特性引预防接种一般反应：是指在免疫接种后发生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，主要由发热和局部红肿起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，主要由发热和局部红肿，同时可能伴有全身不适、倦怠、食欲不振、乏力等综合症状。，同时可能伴有全身不适、倦

33、怠、食欲不振、乏力等综合症状。预防接种异常反应：是指使用合格疫苗在实施规范接种过程中，或实施规范预防接种异常反应：是指使用合格疫苗在实施规范接种过程中，或实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错误的药品不接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错误的药品不良反应。良反应。WHO疫苗接种后不良反应的分类 类型类型 分类及举例分类及举例 疫苗反应疫苗反应 接种疫苗时引起或诱发。由疫苗固有性质引起接种疫苗时引起或诱发。由疫苗固有性质引起 的反应的反应实施差错实施差错 由疫苗准备、处理或接种差错引起的反应由疫苗准备、处理或接种差错引起的反应偶合症偶合症 预防接种后

34、发生、但并非由疫苗本质引起的疾病预防接种后发生、但并非由疫苗本质引起的疾病 或症状或症状注射反应注射反应 由注射本身或注射疫苗焦虑引起，而非疫苗本由注射本身或注射疫苗焦虑引起，而非疫苗本 质引起的反应质引起的反应原因不明原因不明 反应原因不能确定反应原因不能确定中国计划免疫，2004；10（5）：315与疫苗有关的不良反应与疫苗有关的不良反应1.1.乙肝疫苗接种后常见不良反应包括：乙肝疫苗接种后常见不良反应包括： 注射部位红肿注射部位红肿 、疼痛、疼痛 以及乏力、发热等系统症以及乏力、发热等系统症状，罕见的严重不良反应有过敏性休克、脱髓鞘状，罕见的严重不良反应有过敏性休克、脱髓鞘等，严重的不良

35、反应发生率约为等，严重的不良反应发生率约为1/6001/600，000000。2.2.我国乙肝疫苗评价缺乏上市后评价系统和病列对我国乙肝疫苗评价缺乏上市后评价系统和病列对照研究疫苗的系统资料。照研究疫苗的系统资料。 不良反应事件不良反应事件报道百分率（报道百分率（%）过敏性休克过敏性休克41.03（16/39）过敏性皮疹过敏性皮疹23.08（9/39）血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜15.38（6/39）神经系统疾病神经系统疾病7.69（3/39）急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎2.56%（1/39）肝肾疾病肝肾疾病2.56（1/39） 国内国内1994-20031994-2003年间涉及乙肝疫苗

36、不良反应的年间涉及乙肝疫苗不良反应的 3939篇报道均为罕见的严重不良反应事件；篇报道均为罕见的严重不良反应事件；个案报告资料不够全面、详细（约个案报告资料不够全面、详细（约1/31/3的报道未说明疫苗生产厂家、种类和免疫针次），的报道未说明疫苗生产厂家、种类和免疫针次），且所有报道均未表明不良反应是否得到相关机构的鉴别、反馈等。且所有报道均未表明不良反应是否得到相关机构的鉴别、反馈等。 与疫苗有关的不良反应与疫苗有关的不良反应不良反应管理制度亟待完善不良反应管理制度亟待完善 CDC/接种单位，人员 预防接种异常反应报告卡县级卫生行政部门县级药管局 市级卫生 行政部门市级药管局 省级卫生 行政

37、部门卫生部省级药管局SFDA核实/处理核实/处理突发公共卫生事件应急条例药品不良反应监测报告制度预防接种异常预防接种异常反应报告、鉴别、反馈管理图反应报告、鉴别、反馈管理图重大事件调查/处理监测/评价六、现有乙肝疫苗存在的问题六、现有乙肝疫苗存在的问题( (一一). ). 现有疫苗剂量和免疫策略函待改进现有疫苗剂量和免疫策略函待改进( (二二). ). 临床试验不规范临床试验不规范( (三三). ). 首针及时率和全程覆盖率急待提高首针及时率和全程覆盖率急待提高( (四四). ). 疫苗企业注册标准和说明书存在的问题疫苗企业注册标准和说明书存在的问题( (五五). ). 不良反应不良反应(SA

38、E)(SAE)无有效的报告、无有效的报告、 鉴别、鉴别、处理以及处理以及反馈制反馈制 度；度；( (网络网络) )( (六六). ). 加强科研加强科研（一）（一）.现有疫苗剂量和免疫策略函待改进现有疫苗剂量和免疫策略函待改进1.疫苗剂量偏低疫苗剂量偏低:包括母婴阻断、新生儿、成人等包括母婴阻断、新生儿、成人等2.未制定加强免疫和再免策略未制定加强免疫和再免策略3.应加强计划免疫外人群的疫苗接种应加强计划免疫外人群的疫苗接种4 缺少国家层面的成本效益分析缺少国家层面的成本效益分析图.成人5g/剂国产酵母疫苗免疫效果(检定所)应增加生产高剂量酵母乙肝疫苗以满足成人需要应增加生产高剂量酵母乙肝疫苗

39、以满足成人需要成人乙肝疫苗免疫效成人乙肝疫苗免疫效果果3.应加强计划免疫外人群的疫苗接种应加强计划免疫外人群的疫苗接种成人与儿童乙肝疫苗免疫持久性比较成人与儿童乙肝疫苗免疫持久性比较 乙肝疫苗免疫后抗乙肝疫苗免疫后抗HBsHBs阳转率与年龄的关系阳转率与年龄的关系 免后免后 儿童儿童 成人成人 时间时间 阳转率（阳转率（%） 阳转率（阳转率（%） 7 97.34 83.37 97.34 83.3 12 12 90.00 69.690.00 69.6 24 24 77.99 32.777.99 32.7 36 36 71.44 20.871.44 20.8 48 65.69 48 65.69 6

40、0 64.54 60 64.54中华计划免疫杂志，2003；9（6）中国公共卫生杂志, 2003; 19 (12)成人乙肝疫苗免疫效果成人乙肝疫苗免疫效果 乙肝疫苗免疫后抗乙肝疫苗免疫后抗HBs阳转率与年龄的关系阳转率与年龄的关系 免疫后 35岁 35岁 时间（月）人数 阳转数（%） 人数 阳转数（%） 3 63 23 36.5 57 19 33.3 7 61 54 88.5 53 41 77.4 12 62 52 83.9 54 28 51.9* 24 54 21 38.9 53 14 26.4 36 50 14 28.0 46 6 13.0中华预防医学杂志，2002；36（6）（二）（二）

41、.临床试验不规范临床试验不规范1.试验设计试验设计2.试剂质量水平低试剂质量水平低,统计分析方法不规范统计分析方法不规范3.操作不规范操作不规范4.未进行真正意义上的未进行真正意义上的IV期临床试验期临床试验 解决方法：解决方法：疫苗临床试验指导原则疫苗临床试验指导原则2004年年10月执行月执行（三）三）. .计免疫苗首针及时率和全程覆盖率急待提高计免疫苗首针及时率和全程覆盖率急待提高 管理、宣传、组织管理、宣传、组织 新型减少针刺、缓释、控释疫苗及联合疫苗的研发和推广新型减少针刺、缓释、控释疫苗及联合疫苗的研发和推广（四）（四）. 疫苗企业注册标准和说明书存在的问题疫苗企业注册标准和说明书

42、存在的问题 目前的企业标准以国家标准为最高标准目前的企业标准以国家标准为最高标准 使用说明书缺乏信息使用说明书缺乏信息 ( (五）五）. .不良反应管理制度亟待完善不良反应管理制度亟待完善（六）、加强科研（六）、加强科研1. 函待深入研究病毒与宿主的相互作用机制；函待深入研究病毒与宿主的相互作用机制；2. 病毒感染后的自然史；病毒感染后的自然史；3. 病毒变异和基因型与临床转归和疫苗效果的关系；病毒变异和基因型与临床转归和疫苗效果的关系；4. 影响现有乙肝疫苗效果因素分析影响现有乙肝疫苗效果因素分析; 病毒体液免疫病毒体液免疫;细胞免疫位点变异的影响细胞免疫位点变异的影响;无应答人群无应答人群 的遗传背景研究；的遗传背景研究；5. 研究新型佐剂和控释系统，开发研制新型减少针次的研究新型佐剂和控释系统，开发研制新型减少针次的 预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗和治疗性疫苗。 050100150200保护率阳转率T9阳转率T12GMTT7GMTT12GSK疫苗免疫原性应在中国进行该疫苗的IV期临床研究