培美曲塞

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1、培美曲塞临床应用进展培美曲塞临床应用进展培美曲塞概述培美曲塞在NSCLC一线用药培美曲塞在NSCLC二线用药培美曲塞对NSCLC维持治疗主要内容主要内容培美曲塞概述培美曲塞概述通用化学名通用化学名 培美曲塞（培美曲塞（Pemetrexed），国产品名为），国产品名为普来乐，抗代谢类抗肿瘤化疗药物普来乐，抗代谢类抗肿瘤化疗药物美国美国FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤（批准用于恶性胸膜间皮瘤（2004年年2月）和晚月）和晚期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌欧洲欧洲2008年年6月批准用于晚期月批准用于晚期NSCLC一线治疗，一线治疗，09版版NCCN指南明确其在指南明确其在NSCLC中的一线治疗地位中的一线

2、治疗地位2005年年12月月17日在中国上海召开上市会日在中国上海召开上市会,国内批准用于国内批准用于恶性胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞是一种人工合成的多靶点抗代谢药物，是叶培美曲塞是一种人工合成的多靶点抗代谢药物，是叶酸类似物。通过还原型叶酸载体进入细胞后，在叶酸类似物。通过还原型叶酸载体进入细胞后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化有活性的多聚酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化有活性的多聚谷氨酸盐。谷氨酸盐。培美曲塞对叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷培美曲塞对叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺、甘氨酰

3、胺核苷酸转甲酰酶核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶酰转移酶(AICARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。GARFTRNA & DNA 合成合成AMPGMPDHFRTSDNA合成合成IMPPRPP + Gln10-CHO-FH45, 10-CH2-FH4FH4dUMPFH2dTMP培美曲塞培美曲塞细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜培美曲塞培美曲塞-Glun培美曲塞培美曲塞FPGS叶酸载体叶酸载体 (主要是主要是 RFC)培美曲塞: 作用机制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞培

4、美曲塞抑制抑制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞培美曲塞抑制抑制培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤合成培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤合成8培美曲塞：超强抑制活性培美曲塞：超强抑制活性p 培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长p 培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度p 多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加9培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，

5、正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。培美曲塞在NSCLC一线用药培美曲塞一线研究进展 20082008年年4 4月欧盟批准月欧盟批准培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLCNSCLC20092009年年NCCNNCCN指南明确了指南明确了培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗培美曲塞联合顺铂方案用于一线治疗NSCLCNSCLC培美曲塞在NSCLC二线用药 30 我们对疾病的认识在发生变化我们对疾病的认识

6、在发生变化 局限晚期患者的新辅助治疗局限晚期患者的新辅助治疗 辅助化疗辅助化疗 更多的患者接受一线化疗更多的患者接受一线化疗F更多更多PSPS评分较好的患者达到二线治疗评分较好的患者达到二线治疗的状况的状况FDA FDA 批准的批准的NSCLCNSCLC二线治疗选择二线治疗选择多西紫杉醇多西紫杉醇培美曲塞培美曲塞厄洛替尼厄洛替尼 二线治疗疗效考量二线治疗疗效考量生活质量生活质量生存生存 肿瘤应答肿瘤应答与与不良反应不良反应治疗治疗恶性肿瘤恶性肿瘤l生存期延长生存期延长OS, 1YS, etcl治疗毒性反应轻治疗毒性反应轻 l活得好活得好 症状改善症状改善 TTP延长延长 DCR 改善生活质量改

7、善生活质量评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好研究研究治疗治疗有效率有效率疾病稳定率疾病稳定率中位生存时间中位生存时间TAX 317多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m25.547.3%7.2TAX 320多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m28.0%36.0%5.7多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m28.8%46.4%7.90246810中位生存期中位生存期 (月月)多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m2多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m2多西紫杉醇多西紫杉醇 75 m q 21d多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m2多西紫杉醇多西紫杉醇 75 m q 21d多西紫杉醇多西紫杉

8、醇 33.3m w多西紫杉醇多西紫杉醇 36m w长春瑞滨长春瑞滨-异环磷酰胺异环磷酰胺培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 q 21dTax 317N=104 Tax 320N=248GridelliN=220 CampsN=254 JMEIN=571 BSC:最佳支持治疗BSC500 mg/m2 IV q3 w (n=283)叶酸 350-1,000 g d VB12 1,000 g q 9 weeks 地塞米松 4mg bid d-1,0.+1 75 mg/m2 IV q3 w (n=288)地塞米松 8 mg bid d-1,0,+1随随机机化化培美曲塞培美曲塞68.971.4半胱氨酸

9、12 m49.332.354.427.6组织类型腺癌鳞癌74.774.9EC IV87.688.6ECOG PS 0-157 (28-87)75.3/24.759 (22-81)68.6/31.4中位年龄(范围)性别: 男/女多西紫杉醇 (n=288)培美曲塞(n=283)89.992.6曾接受含铂方案27.825.8曾接受紫杉醇治疗48.151.950.449.6最后一次 CT的时间 3 月36.535.6原先化疗的缓解程度 （CR/PR）多西紫杉醇 (n=288)培美曲塞(n=283)%CI=5.9,13.2CI=5.7,12.80.000.250.500.751.000.02.55.07

10、.510.012.515.017.520.0月月培美曲塞培美曲塞 (n=283)% 进进展展 MPFS = 2.9 mosMPFS = 2.9 mos HR 0.97 95% CI of HR (0.82, 1.16)培美曲塞培美曲塞 (n=283)多多西紫杉醇西紫杉醇 (n=288)生生存率存率月月0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5中中位生存时间位生存时间 8.3 月月一一年生存率年生存率 29.7% HR 0.99 95% CI of HR (0.82-1.20)中中位生存时间位生存时间 7.9 月月一一年生存率

11、年生存率 29.7%中性粒细胞减少中性粒细胞减少 * Significant CTC G3-4 Toxicity Differences 培培美曲塞美曲塞 多多西紫杉醇西紫杉醇 (n=265) (n=276 ） p 因不良反应因不良反应住住院治疗院治疗 1年年 31.7%40.6%.032因因发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少住院住院治疗治疗 1.5%13.4%.001 粒粒细胞集落刺激因子细胞集落刺激因子/粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 2.6%19.2%.001促促红细胞生成素红细胞生成素6.8%10.1%.169输输注红细胞注红细胞 16.6%11.6%.0

12、850.25 (0.19, 0.34)0.74 (0.60, 0.90)0.77 (0.60, 0.97)表明: 二药不比一药好二药不比一药好多西紫杉醇多西紫杉醇75mg=75mg=培美曲塞培美曲塞500mg500mg联合靶向药物贝伐单抗联合靶向药物贝伐单抗/Zactima/Zactima多西紫杉醇多西紫杉醇和和培美曲塞培美曲塞疗效未被超越疗效未被超越增加剂量不改善疗效增加剂量不改善疗效毒性仍然是临床实践必须面对的问题毒性仍然是临床实践必须面对的问题培美曲塞联合治疗培美曲塞联合治疗培美曲塞与特罗凯联合研究The CAT study (Combination of Alimta and Tarc

13、eva) Weiss, et al. ESMO 2006一线治疗失败的晚期NSCLC (n=25)培美曲塞(n=16)贝伐单抗+ 培美曲塞(n=9)贝伐单抗在二线治疗中的地位未明确此为对比分析培美曲塞单药与培美曲塞联合贝伐单抗治疗一线失败的晚期NSCLC患者无进展生存与总生存时间的试验培美曲塞在NSCLC维持治疗培美曲塞联合培美曲塞联合BSC对照安慰剂对照安慰剂联合联合BSC维持治疗的维持治疗的III期临床研究期临床研究JMEN研究研究Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMEN研究设计研究设计Pow

14、er: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松研究目的：比较研究目的：比较培美曲塞培美曲塞和安慰剂对既往接受和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗周期含铂诱导化疗未进展未进展的的IIIB/IV期期NSCLC维持治疗的疗效和安全性维持治疗的疗效和安全性入组：入组：IIIB/IV期期NSCLC；既往；既往4周期化疗；分期、周期化疗；分期、ECOG PS评分、评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡随机随机(n=663

15、)培美曲塞培美曲塞500mg/m2 ，第，第1天天 + BSC每每3周周安慰剂安慰剂 + BSC每每3周周直到直到PDPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. JMEN研究基线条件研究基线条件培美曲塞培美曲塞组组 (n=441)安慰剂组安慰剂组 (n=222)中位年龄中位年龄 (岁岁)60.660.4男性男性 (%)7372.5PS0/1 (%)39.9/59.638.3/61.3组织学类型组织学类型腺腺/鳞鳞/大细胞大细胞/其他其他 (%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.

16、5诱导化疗疗效诱导化疗疗效CR/PR/SD (%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. JMEN研究结果：主要终点研究结果：主要终点 - PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位中位PFS显著提高显著提高死亡风险显著下降死亡风险显著下降Ciu

17、leanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. JMEN研究结果：次要终点研究结果：次要终点 - OSPemetrexed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位中位OS延长延长2.8个月，未达到统计学显著性差异个月，未达到统计学显著性差异Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 80

18、11. JMEN研究结果：维持治疗研究结果：维持治疗非鳞癌非鳞癌获益更多获益更多中位中位 PFS (月月)培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂P非鳞癌非鳞癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌腺癌 (n=329)4.72.60.00001大细胞癌大细胞癌 (n=20)3.52.10.109其他其他 (n=133)4.22.8 0.0002鳞癌鳞癌 (n=181)2.82.60.039所有患者所有患者 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. JMEN研究结果：维持治疗研究结果：维持治疗非

19、鳞癌非鳞癌获益更多获益更多CR+PR+SD*, % 培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂p非鳞癌非鳞癌 (n=482)57.732.70.001腺癌腺癌 (n=329)61.033.00.001大细胞癌大细胞癌 (n=20)45.533.30.670其他其他 (n=133)51.131.7 0.004鳞癌鳞癌 (n=181)34.834.81.000所有患者所有患者 51.733.30.001* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-trea

20、t population (49% vs 29%, p 50%。3个月存活率个月存活率75%，mTTP 7周；周；mOS 20周。周。评论：培美曲塞在评论：培美曲塞在GEM进进展后二线治疗展后二线治疗APC安全性好，安全性好，疗效有限。疗效有限。Annals of Oncology 2007 18(4):745-751蒽环或紫杉类治疗后进展的转移性乳腺癌蒽环或紫杉类治疗后进展的转移性乳腺癌 吉西他滨吉西他滨1250mg/m2 (iv d1 and 8) 培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 (iv d8) 21天为一个周期天为一个周期 RR 24%, mOS 10.3月月 1年生存率年生存率 4

21、9% mTTP 3.7月月Annals of Oncology 2006 17(2):226-231晚期胃癌晚期胃癌13例例I期试验，计划期试验，计划43例进入例进入II期试期试验。验。 培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 d1，奥沙利铂奥沙利铂 120mg/m2 d1,q21d,中位治疗中位治疗6周期。周期。 结果：结果：ORR 38.5%,SD 23.1%, DCR 61.6%。 3度粒细胞减少度粒细胞减少 30.8%，呕吐、肝，呕吐、肝毒性各毒性各7%。 作者认为作者认为PO方案治疗方案治疗AGC有效有效,耐受好。耐受好。FOLFIRI作为作为FOLFOX二线治疗二线治疗MCRC ORR

22、 10%-15%。作者应用。作者应用 培美曲塞培美曲塞 400mg/m2 d1, 伊立替伊立替康康 180mg/m2 d2, q2wks. 二线治疗二线治疗46例例MCRC。中位治疗中位治疗4.5周期。周期。 RR14%，SD41%，DCR 55%。3/4度粒细胞度粒细胞减少减少 19%，贫血，贫血9%，AST/ALT升高升高 10%，腹泻，腹泻16%，乏力，乏力20%。 TTP和和OS在随诊中。在随诊中。 作者认为培美曲塞联合伊立替康有效，可进一作者认为培美曲塞联合伊立替康有效，可进一步观察。步观察。培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期NSCLC疗效与疗效与GC相当，对非鳞癌尤佳；作为一线治疗稳定或相当，对非鳞癌尤佳；作为一线治疗稳定或有效者的维持治疗疗效肯定；有效者的维持治疗疗效肯定；培美曲塞作为晚期培美曲塞作为晚期NSCLC的二线化疗疗效与多西的二线化疗疗效与多西紫杉醇相似，耐受性好；紫杉醇相似，耐受性好；培美曲塞作为晚期培美曲塞作为晚期NSCLC的维持治疗中安全性与的维持治疗中安全性与耐受性均良好耐受性均良好培美曲塞用于其他肿瘤的试验仍在进行中。培美曲塞用于其他肿瘤的试验仍在进行中。