化疗药物的不良反应李雷

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1、化疗药物的不良反应化疗药物的不良反应北京协和医院妇产科北京协和医院妇产科 李雷李雷多余的话：工作两年来的体会多余的话：工作两年来的体会n“这就是挣饭吃的工作这就是挣饭吃的工作”p疲倦疲倦很多很多坦诚的交流和有效的讨论坦诚的交流和有效的讨论p收入收入中等中等对我来说仍然是专业教育对我来说仍然是专业教育p热情热情有点有点的热烈追求和努力方向，的热烈追求和努力方向，p进步进步没有没有对此充满热情、没有倦怠对此充满热情、没有倦怠n事业的庄重和广阔，疾病的哀苦和无助事业的庄重和广阔，疾病的哀苦和无助n生活在一般意义上的悲剧空间和喜剧情境生活在一般意义上的悲剧空间和喜剧情境临床观察（临床观察（1）n对患者

2、的个体化评价和个体化用药对患者的个体化评价和个体化用药p不良反应多与违反临床规范及指南有关不良反应多与违反临床规范及指南有关p不良反应多与忽视患者一般情况有关不良反应多与忽视患者一般情况有关n不良反应几乎都可以反映在症状、体征和检查指标上不良反应几乎都可以反映在症状、体征和检查指标上n故临床上严密谨慎的观察、监测、分析及评估最为基本，故临床上严密谨慎的观察、监测、分析及评估最为基本，但也最难做到但也最难做到p每日核对剂量、化验单以求稳妥每日核对剂量、化验单以求稳妥p书面记录主要不良反应以示郑重书面记录主要不良反应以示郑重临床观察（临床观察（2）n骨髓抑制骨髓抑制CTX，IFO，Carbo，MT

3、X，VP16而而5-FU，KSM， Ara-c所致骨髓抑制程度较轻所致骨髓抑制程度较轻n口腔溃疡口腔溃疡MTX，5-FU（FUDR）n消化道反应消化道反应DDPn心脏毒性心脏毒性ADMn肺纤维化肺纤维化BLMn肾脏毒性肾脏毒性DDPn出血性膀胱炎出血性膀胱炎CTX，IFOn腹泻腹泻5-FU （FUDR）n外周神经炎外周神经炎DDP，VCRn耳毒性耳毒性DDPn外周血管刺激外周血管刺激DDP，ADM，KSM，Taxol，VCRn过敏反应过敏反应Taxol对药物的认识对药物的认识n药物效应动力学药物效应动力学p药物作用机制药物作用机制合理选择用药；临床症状与体征合理选择用药；临床症状与体征p剂量与

4、效应剂量与效应安全窗安全窗p药物与受体药物与受体合作（加强）与拮抗（解救）合作（加强）与拮抗（解救）n药物代谢动力学药物代谢动力学p药物在体内的经过过程药物在体内的经过过程主要脏器功能的评估与保护主要脏器功能的评估与保护p体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程 药物使用方案药物使用方案p药物分布及消除的动力学药物分布及消除的动力学 合理选择用药；不良反应的转归合理选择用药；不良反应的转归各种化疗药物的作用机制各种化疗药物的作用机制个药分析：个药分析：MethotrexateTo see a world in a grain of sandAnd a heaven in a wild fl

5、ower Hold infinity in the palm of your hand And eternity in an hourby William Blake 叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂药效学药效学n细胞周期特异性药物，作用于细胞周期特异性药物，作用于S期，对期，对G1/S期有延缓作用，对期有延缓作用，对G1期期细胞作用较弱细胞作用较弱p细胞增殖率高的组织对其敏感，如肿瘤细胞，骨髓，胚胎，上皮，口咽细胞增殖率高的组织对其敏感，如肿瘤细胞，骨髓，胚胎，上皮，口咽部及小肠粘膜，膀胱粘膜，精原细胞部及小肠粘膜，膀胱粘膜，精原细胞n作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸无作为

6、一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸无法还原成具有生理活性的四氢叶酸（重要的辅酶），从而使嘌呤核苷法还原成具有生理活性的四氢叶酸（重要的辅酶），从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成中一碳基团转移作用受阻，抑制酸和嘧啶核苷酸的生物合成中一碳基团转移作用受阻，抑制DNA的生的生物合成。对胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用，但抑制物合成。对胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用，但抑制RNA及蛋白质的及蛋白质的作用较弱作用较弱n剂量在剂量在30 mg/m2，MTX生物利用度为生物利用度为60；剂量超过；剂量超过80 mg/m2，效，效应明显下降应明显下降MTX及及THF在细在细胞内的作用机制胞内

7、的作用机制与合成产物与合成产物药代学药代学n血药浓度达峰血药浓度达峰p口服口服 15小时小时p肌注肌注0.51小时小时n终止作用时间终止作用时间p小剂量小剂量310小时小时p大剂量大剂量815小时小时n透过透过BBB的量微弱，但鞘注后有相当量可达全身循环的量微弱，但鞘注后有相当量可达全身循环n主要以原形药的形式经肾排泄主要以原形药的形式经肾排泄n小量小量MTX及其产物可储存于肝脏、肾脏中，有时长达数月及其产物可储存于肝脏、肾脏中，有时长达数月n在有胸腔及腹腔积液情况下，清除速度明显延迟在有胸腔及腹腔积液情况下，清除速度明显延迟MTX的不良反应（的不良反应（1）n皮肤皮肤全身性斑丘疹（静脉滴注）

8、全身性斑丘疹（静脉滴注）中毒性表皮坏死松解综合征中毒性表皮坏死松解综合征n消化道消化道口腔白斑、红斑、糜烂和溃疡口腔白斑、红斑、糜烂和溃疡食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻严重时可引起胃肠道出血、肠梗阻及肠坏死等严重时可引起胃肠道出血、肠梗阻及肠坏死等n肝脏肝脏一过性肝功异常一过性肝功异常n肾脏肾脏造成尿路阻塞并损伤肾小管（大剂量）造成尿路阻塞并损伤肾小管（大剂量）严重时可出现急性肾功能衰竭严重时可出现急性肾功能衰竭MTX的不良反应（的不良反应（2）n骨髓骨髓全血细胞减少全血细胞减少n肺脏肺脏过敏性肺炎（高热、干咳、气急）过敏性肺炎（高热、干咳、气急） 严重时可出

9、现呼吸衰竭严重时可出现呼吸衰竭n神经神经鞘内注射鞘内注射MTX 及阿糖胞苷可引起化学性蛛网膜及阿糖胞苷可引起化学性蛛网膜炎炎,出现脑膜刺激症状，出现脑膜刺激症状，57n其他其他诱发肿瘤诱发肿瘤导致流产导致流产导致胎儿畸形（导致胎儿畸形（D类药物）类药物）病人的监护病人的监护n体征与症状体征与症状p口腔溃疡口腔溃疡n辅助检查辅助检查pBUN，CCR或或SCrpALT，LDH，BIL，UAp对于大剂量使用的患者还要注意对于大剂量使用的患者还要注意MTX的血药浓度的血药浓度甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙(CF) 解救解救n不同说法不同说法pCitrovorum Factor (CVF)pLeucovo

10、rumpFolinic acid 或或THF nCF进入体内后转变为亚甲基四氢叶酸和进入体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲酰四氢叶酸，甲酰四氢叶酸，参与胸腺嘧啶核苷酸及嘌呤的生物合成参与胸腺嘧啶核苷酸及嘌呤的生物合成, 可以从旁路越过可以从旁路越过MTX 所阻断的代谢途径而起解救作用所阻断的代谢途径而起解救作用nCF在降低在降低MTX 毒性同时毒性同时, 还可加强还可加强MTX 的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用n1525 mg/m2MTX及及THF在细在细胞内的作用机制胞内的作用机制与合成产物与合成产物其他保护性措施其他保护性措施n口腔护理口腔护理n保肝治疗保肝治疗n监测肾功能监测肾功能p尿尿2-

11、微球蛋白含量测定对微球蛋白含量测定对MTX引起的肾小管损害似乎更敏感引起的肾小管损害似乎更敏感n充分水化、碱化充分水化、碱化p尿液尿液pH 57 饱和溶解度饱和溶解度 48 g/Lp尿液尿液pH 8.1 饱和溶解度饱和溶解度 400 g/Lp尿量保持尿量保持60100 mL/hrn氨茶碱可以减轻氨茶碱可以减轻MTX的神经系统毒性反应的神经系统毒性反应过量的治疗过量的治疗n时间越长，时间越长，CF治疗的效果越差，最好在治疗的效果越差，最好在1小时内给药小时内给药n大剂量的大剂量的CF、碱化、利尿、快速抽出部分、碱化、利尿、快速抽出部分CSF对过量鞘对过量鞘注注MTX十分必要十分必要n透析对过量的治疗无效透析对过量的治疗无效