胱氨酸_谷氨酸反向转运体的研究进展

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1、胱 氨 酸 / 谷氨酸反向转运体的研究进展 毛庆祥1，2杨天德1( 1 第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037; 2 第三军医大学大坪医院麻醉科，重庆 400042)摘要 胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体( System Xc ) 可摄取胱氨酸、排出谷氨酸，既为胞内谷胱甘肽合 成提供原料，又参与胞外谷氨酸浓度调控。该转运体可发挥抗氧化应激和调控神经信号传递等作 用，与中枢神经系统疾病、肿瘤生长与耐药性形成等多种疾病密切相关。本文对 System Xc 在生物 学特征、生理和病理功能、转运活性调控以及相关发病机制中作用的研究进展作一综述，这些研究 为相关疾病的诊治提供有益的线索。关键词 胱氨

2、酸 / 谷氨酸反向转运体; 活性氧; 氧化还原; 肿瘤; 突触中图分类号Q71胱 氨 酸 / 谷 氨 酸 反 向 转 运 体 ( cystine / glutamateantiporter) ，又称 System Xc ，是一种跨膜氨基 酸 转 运体，可 1 1 摄 取 胱 氨 酸、排 出 谷 氨 酸1。System Xc 摄入的胱氨酸被还原为半胱氨酸后，参与谷 胱 甘肽( GSH) 合 成，此 外 System Xc 可 释 放 谷 氨 酸， 调控胞外谷氨酸浓度1。研究发现2，System Xc 不仅与机体氧化还原平衡、神经信号传递等生理功 能关系密切，还参与中枢神经系统疾病、肿瘤生长与 耐

3、药性形成等多种疾病的病理生理过程，这些发现 对认识疾病以及发展相应的药物防治措施具有重大 意义。本文拟对 System Xc 近年来的研究现状作一 综述。一、胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体的生物学特征System Xc 属于异二聚氨基酸转运体家族( het- erodimeric amino acid transporter，HAT) ，由 1 条轻链 xCT( SLC7A11 基因) 和 1 条重链 4F2hc( SLC3A2 基 因) 以 二硫键连接而 成3。xCT 负 责 氨 基 酸 转 运，4F2hc 又 称 CD98，负 责 xCT 的 胞 内 运 输 和 胞 膜 表 达。研究发现34

4、F2hc 表达对 System Xc 活性影响xCT 的转 录 物 有 多 种 长 度，其 中 2 5kb、3 5kb和 12kb 较多。不同长度的 xCT mNA 具有组织分 布特异性，12kb mNA 多见于脑和脑膜组织，2 5kb 和 3 5kb mNA 多见于巨噬细胞2。人类不同组织 来源的 xCT mNA 也有几种不同长度的 3 非 翻 译 区，这些不同的 mNA 是否与 xCT 表达调控有关还 不是很清楚。系统进化 分 析 发 现2，后 口 动 物 超 门 ( 棘 皮 动 物门、半索动 物 门 和 脊 索 动 物) 成 员 表 达 xCT 同 源 物，其中表达 xCT 的 最 原

5、始 动 物是紫色球海胆，而 原口动物超门 ( 包 括 昆 虫) 成 员 均 不 表 达 xCT 同 源 物，因此推测 xCT 可能是较新的进化产物。纳入该 研究的所有脊椎动物均表达 xCT，提 示 xCT 在 脊 椎 动物的氨基酸代谢中有重要作用。正常情况下，System Xc 的体内表达具有组织 特异性2。啮齿类动物研究发现，脑组织有 xCT 高 表达，其中星形胶质细胞的转运活性最高，但成熟神 经元内没有 表 达; 胸 腺 和 脾 脏 内 xCT 水 平 更 高，另 外眼内也有 xCT 表达，而肺脏、心脏、肝脏和肾脏内 几乎没有 xCT 表达。人体研究发现，脑和脊髓内有 xCT 高表达，胰

6、腺 内 也 有 xCT 表 达，但 是 外 周 白 细 胞、脾脏、胸 腺 和淋巴内几乎没有 xCT 表 达。但 是 多种人类肿瘤如乳腺癌、淋巴瘤等均发现有 xCT 表达。体外 实 验 发 现2，不同组织来源的原 代 细 胞 ( 包 括未成熟的神经元 ) 大多数可诱导出 System Xc 表达，这可能与培养环境中较高的氧分压有关， 而成纤维细 胞 在 低氧环境下长时间培养后，System Xc 活性降低 5 倍。二、胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体的功能特征( 一) 转运动力学特征 System Xc 转运活动具 有非 Na + 依赖性、Cl 依赖性和电中性等特点。Sys-不大，此 外HAT家族中

7、其它多个成员也含有 4F2hc，因此 xCT 代表 System Xc 的特异性。System Xc 可转运 谷 氨 酸，属于酸性氨基酸转 运体。其转 运 方 向受胞膜两侧氨基酸浓度梯度驱 动，不受 Na + 电化学势梯度影响，因此它也是非 Na + 依赖性转运体1。xCT 蛋 白 由 501 个 氨 基 酸 组 成，有 12 个 跨 膜 区，N 端和 C 端位于细胞内，第 2 和第 3 胞内环之间 有一个折返结构，HAT 家族其他成员的轻链也有这 种折返结构2。4F2hc 为 N-糖基化型膜蛋白，由529 个氨基酸组成，只有一个跨膜螺旋，三维结构呈 圆桶状，含有 8 个 链3。生理科学进展

8、2014 年第 45 卷第 6 期435tem Xc 的转运方向受底物浓度驱动，谷氨酸和胱氨酸分别是对方的转运抑制剂。脑内总谷氨酸浓度约 为1 0 mM ，脑脊液内谷氨酸浓度仅为 2 9 M2 ， 相 差 近1 0 0 0 倍的细胞内外浓度梯度基本 决 定 了 System Xc 的 转 运 方 向 。脑脊液内胱氨酸浓度为 0 1 0 5M，而摄入胞内的胱氨酸迅速被还原为半 胱氨酸，因此其胞内外浓度均不及谷氨酸3。虽然 脑脊液内 谷 氨 酸 比胱氨酸浓度高 10 倍，但 System Xc 对胱氨酸的亲和力比对谷氨酸亲和力高 5 倍， 因此对大鼠 肝 癌 改 造 细胞系的研究发 现2，Syst

9、em Xc 转运谷氨酸和胱氨酸的 Km 值 接 近 ( 谷 氨 酸 为78M; 胱氨酸为 45M) ，谷氨酸抑制胱氨酸摄取的Ki 是 150M，而胱 氨 酸 抑 制 谷 氨 酸 摄 取 的 Ki 值 是33M。是依靠兴奋性氨基酸转运体 ( EAAT) 家族将其重摄入细胞内，降低胞外浓度。EAAT 家族有 5 个亚型， 其中 EAAT1 和 2 主要表达于星形胶质细胞，它们在 控制胞外谷氨酸浓度中发挥关键作用6; EAAT3 主 要表达于神经元，它可以摄取半胱氨酸，但是对谷氨 酸亲和力比半胱氨酸高 10 倍; EAAT4 主 要 表 达 于 小脑的浦肯野细胞; EAAT5 表达于视网膜视杆细胞

10、和双极细胞2。为维持正常的神经信号传递，细胞内外的谷氨 酸浓度均 需 精 确 调 控。EAATs 摄取谷氨酸理论上 可使谷氨酸胞外浓度达到 2nM，是脑脊液内浓度的1 /10007。研究发 现1 纹 状 体 内 60% 的 突 触 外 谷 氨酸( 1 3M) 来 自 System Xc 释 放，给 予 System Xc 抑制剂或敲除 xCT 基因均可使纹状体和海马突 触外谷氨酸浓度降低8，提示 System Xc 是胞外谷 氨酸的重 要 来 源。然而根据脑脊液内胱氨酸浓度 ( 0 1 0 5M) 和大鼠肝癌改造细胞内 System Xc 摄取胱氨酸的 Km 值 ( 50 100M) 推 算，

11、似 乎 Sys- tem Xc 在调 控 胞 外 谷氨酸浓度中的作用不 大2， 不过用35 S 标记胱氨酸测定伏核切片内 System Xc 摄取胱氨酸的 Km 值却为 2 4M3，而大鼠原代星 形胶质细胞经双丁酰环腺苷酸诱导分化后的研究发 现，System Xc 转 运 谷 氨 酸 的 Km 值 比 其 它 胶 质 细 胞系低 2 5 倍9。这些结果提示 System Xc 释放 谷氨酸在不同的细胞或神经回路中作用不一致。神经元突触外胞膜上含有谷氨酸代谢型受体 ( mGlu) 和离子型受体，它们对突触前膜的谷氨酸 囊泡释放具有调节作用，System Xc 可通过这 些 受 体，调控神 经 信

12、 号 传 递。研 究 发 现30 1 0 3M 胱氨酸可引起 System Xc 介导的谷氨酸外流，激活 突触前 mGlu2，进而降低突触前膜谷氨酸释放。在 小脑和海马切片上进行的研究也发现 System Xc 释 放 的 谷 氨 酸 可 以 激 活 AMPA 、kainate 和 NMDA 受体。( 四) 胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体与谷氨酸神经 毒性 胞外谷氨酸是 System Xc 摄取胱氨酸的抑制 剂，胞外谷氨酸浓度过高可通过减少胞内胱氨酸摄 入，抑制 GSH 合成，导致细胞氧化损伤甚至死亡，称 为氧化性谷氨酸毒性( oxidative glutamate toxicity) 或 氧化

13、毒性( oxytosis) 7。该效应首先在表达 xCT，但 无 NMDA 受体表达的未成熟神经元上发现，虽然中 枢神经系统内成熟神经元并不表达 xCT，但 是 高 浓 度谷氨酸仍可通过影响胶质细胞的 GSH 合成，进而 对神经元产生氧化损伤。谷氨酸氧化毒性不同于兴被 System Xc 摄 入 的( 二) 抗氧 化 应 激 作 用胱氨酸被还原为半胱氨酸后，参与谷胱甘肽 ( GSH)合成。GSH 是哺乳类动物体内最重要 的 广 谱 抗 氧 化物，可以酶促( 谷胱甘肽过氧化物酶) 或非酶促形 式还原活性 氧 和 活 性 氮。目 前 认 为，System Xc 摄 取胱氨酸是 GSH 合成的限速步

14、骤4。细胞合 成 的 GSH 可经多药耐药相关蛋白 1( MP-1) 释放至胞外，其中部分被 -谷氨酰转肽酶 和氨肽酶 N 分 别 降 解 后，生 成 半 胱 氨 酸，参 与 调 控 胞外半胱氨酸 水 平; 胞 外 GSH 通过二硫化物交换， 也可生成半胱氨酸。另外细胞内半胱氨酸还可经中 性氨基酸转运体( 如 System ASC) 直接释放至胞外。 在中枢神经系统内，在体神经元不表达 System Xc ，主要通过 EAAT3 摄 取 半 胱 氨 酸 进 行 GSH 合 成5。 胞外半胱氨酸可被氧化为胱氨酸，再被 System Xc 摄入细 胞，形 成 胱 氨 酸 / 半 胱 氨 酸 循 环

15、3。该 循 环 在机体维持细胞外环境还原状态中发挥重要作用， 衰老、吸烟和肥胖等疾病均发现血浆中半胱氨酸 / 胱 氨酸组合处于氧化状态2。xCT 敲除小鼠血浆内半 胱氨酸 / 胱氨酸组合处于氧化状态，也 说 明 System Xc 在维持胞外半胱氨酸浓度中发挥重要作 用2。 因此 System Xc 在机体的抗氧化应激中发挥关键 作用。( 三) 对中 枢 神 经系统内胞外谷氨酸浓度的调 控 谷氨酸是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递 质，约 80% 突触内含有谷氨酸。除神经元突触释放 外，胞外谷氨酸还可能来自星形胶质细胞的囊泡释放，System Xc 转运，容量敏感性有机阴离子通道释 放，以及

16、N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸和谷氨酰胺水解 等途径1。谷氨酸在胞外不能进行降解代谢，主要436生理科学进展 2014 年第 45 卷第 6 期奋性毒性，后者是由于高浓度谷氨酸兴奋 NMDA 受体，引 起 钙 超 载 损 伤 ( 24 小 时 1 周 ) 或 者 兴 奋 非 NMDA 受体( AMPA 和 kainate 受体) ，致 Na + 大量内 流，引起细胞急性渗透性肿胀损伤 ( 数 小 时 内) 4。 因此 System Xc 的活性改变具有“双刃剑”效应，活 性上调时，可增加 GSH 合成，但增加谷氨酸释放( 兴 奋性毒性) ; 活性下调时虽然兴奋性中毒风险减小， 但氧化中毒风险增加。谷

17、氨酸的氧化毒性已有较深入的研究。研究发 现7高浓度谷氨酸( 5mM) 处理海马 HT22 细胞 ( 表 达 System Xc 的 神 经 元) 6 小 时 后，GSH 浓 度 降 至20% ，氧自由基增加 5 10 倍，氧自由基本身不能直 接杀死细胞，而 是通过激活信号通路致细胞死亡。 GSH 耗竭后，出现 12 /15 脂氧合酶 ( 12 /15 LOX) 激 活。12 /15 LOX 激活可能与 GSH 依赖性过氧化酶 4 活性受抑制和过氧化氢脂质清除减少有关，也有研究认为2是由于谷氨酸引起神经节苷脂 GM3 上调，促使 12-LOX 向 GM3 富集膜微区移位并激活。12 /15-LO

18、X 可直接破坏线 粒 体，导致线粒体去极化，随 后氧自由基 浓 度 ( 主要来自线粒体复合体 ) 呈 指 数上升( 200 400 倍) 。12-LOX 产生的类花生酸类 ( 12-和 15-羟 廿 碳 四 烯 酸 ) ，还可激活鸟苷 酸 环 化 酶，引起细胞内 cGMP 增加，导致非特异性钙通道开 放，胞内钙浓 度 增 高。谷氨酸处理海马 HT22 细 胞10 12 小时 后，细 胞 内 活 性氧和钙浓度达到峰值， 促凋亡 Bcl-2 ( B-cell lymphoma-2 ) 家 族 成 员 BH3 结 构域凋亡诱导蛋白( Bid) 移入线粒体，富含 Bid 的线 粒体开始在细胞核周围聚集

19、，线粒体膜完整性丧失。 然后凋亡诱 导 因 子 ( AIF) 从 线 粒 体 转 移 到 细 胞 核， 诱导细胞核凝聚以及非 caspase 依赖性细胞死亡。 虽然 HT22 细胞内 caspase-3 激活，但 caspase 抑制剂 不能阻止细胞死 亡。 大分子合成抑制剂可缓解 HT22 细胞的氧化中毒，可见 NA 和蛋白合成对于 执行细胞死亡程序十分重要。最 近 研 究 显 示10，p53 介 导 的 GADD45 ( growth arrest and DNA-dam- age-inducible protein 45 alpha) 合成在谷氨酸介导的 HT22 细胞死亡中发挥关键作用

20、。谷氨酸氧化毒性引起的细胞死亡具有凋亡的一 些特性( 需要蛋白合成) ，但是 没 有 细 胞 核、DNA 碎 裂，染色质凝聚等凋亡表现。有人认为氧化中毒与 坏死性凋亡( necroptosis) 类似2。坏死性凋亡是坏 死的一种变化形式，主要是由线粒体复合体 产生 活性氧，诱导 caspase 非 依 赖 性、AIF 介 导 的 细 胞 死 亡。研究发现2，坏死性凋亡的特异性抑制剂( Ne-crostain-1) 可抑制谷氨酸对 HT22 细胞的氧化毒性，部分预防 AIF 向细胞核内转移。但也有人认为，氧 化毒 性是兼有经典凋亡 ( PCD ) 和 程 序 性 坏 死 ( PCD) 特点的一种

21、细胞程序性死亡 ( program cell death，PCD) 模式7。三、胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体的活性调控( 一) pH 值对转运活性的影 响 System Xc 只 能摄取阴离子形式的谷氨酸和胱氨酸，因此其转运 活性具有 pH 值依赖性1。生理 pH 变化对谷氨酸 电离平衡的影响极小，因此谷氨酸摄取几乎不受 pH 值 影 响2 。胱氨酸两个氨基基团的 pK 值 分 别 是7 48 和 9 02，生 理 pH 下，胱 氨 酸 以 中 性 ( 胱 氨 酸 ) 和带一个负电荷的阴离子 ( 胱 氨 酸 ) 形 式 为 主。pH 下降可使胱氨酸( System Xc 底物) 减少， 因此酸

22、性环境不利于胱氨酸摄取。重症疾病、糖尿 病等疾病患 者 体内均存在酸血症和氧化应激，Sys- tem Xc 活性改变可能参与它们的发病过程。( 二) 基因表达对活性的影响 System Xc 易诱 导表 达，21% 氧气即可在不同的细胞系中诱 导 出 System Xc 活性2。轻链 xCT 的表达对转运活性的 影响 比 重 链 4F2hc 大，体 外 实 验 证 实1，仅 xCT 表 达上调也可增加 System Xc 活性。体外实验 发 现7，致 氧 化 损 伤 药 物 ( 马 来 酸 二 乙酯、百枯草、丁硫氨酸亚矾胺) ，亲电子药物( 丁基 苯氢醌) 以 及 头孢曲松钠可通过 Nrf2-

23、AE 信 号 通 路上调 System Xc 表 达。Nrf2 是 一 种 CNC ( Cap n Collar) 家族亮氨酸拉链转录激活因子，它与抗 氧 化 剂应答元件( AE) 结合并调控 AE 介导的靶基因 表达。在小鼠 xCT 基因的启动子区域已鉴定至少 4 种 AE 基序。氧化应激或亲电子药物通过多种通 路( PKC、PI3K、PEK、JNK、EK、p38MAPK) 磷酸化 Nrf2，然后进入细胞核发挥作用。然而 Nrf2 基因敲除细胞仍可诱导出 System Xc 活性，提示还存在其 他调控途径2。体外实验发现11，培养基内缺乏胱氨酸或其它氨 基 酸 可 通 过 eIF2 ( eu

24、karyoticinitiation factor2) / ATF4( activating transcription factor-4) 通路上调xCT。该通路首先是由自由 tNAs 激活 GCN2 ( gen- eral control nonderepressible 2 ) ，随后磷酸化翻译起 始因子 eIF2。eIF2 磷 酸 化 后 抑 制 cap-依 赖 性 翻 译，而 ATF4 优先翻译。ATF4 与 CCAAT / 增强子 结 合蛋白和 AP1 ( activator protein 1 ) 家 族 成 员 形 成 异 二聚体后，与氨基酸反应元 件 ( AAE ) 结 合，

25、激 活 xCT 转录。xCT 的近端启动子含有两个串联 AAE，生理科学进展 2014 年第 45 卷第 6 期437协同介导 xCT 启动子激活，其中靠近 5 端的 AAE与 ATF4 结 合。动 物 和 人 类 xCT 的 5 侧 翼 十 分 保 守，提 示该通路在不同种系中均十分重要。重 链4F2c 的表达是否与该通路有关仍有待证实。eIF2 磷酸 化 对 于 维 持 System Xc 基础活性十分重要， eIF2 磷酸化位点突变纯合子小鼠的胚胎成纤维细 胞内几乎没有 ATF4 表达，也没有 xCT 启动 子 活 性 或者 System Xc 活 性12。除 GCN2 外，蛋 白 激

26、酶 、血 红 素 调 控 eIF2 激 酶 和 PK 样 激 酶 也 是 eIF2 激 酶，但尚不清楚这些激酶是否也参与 xCT 的诱导表达。炎症刺激如 LPS 和 TNF 也可诱导细胞内 Sys- tem Xc 上调2。LPS 与 TL4 ( Toll-like receptor 4) 结合可激活 NF-kB 等多个信号通路，已发现鼠 xCT 基因 5侧 翼 区 有 NF-kB 结 合 位 点。但 LPS 在 低 于NF-kB 激 活 浓 度 时，也能引起巨噬细胞强烈表 达 xCT，因此 LPS 诱 导 xCT 表 达 的信号通路还有待于 进一步证实。TNF 上调 System Xc 表达的

27、机制也 不是很清楚。成纤维细胞生长因子 2 可诱导星形胶 质细胞内 xCT 表达，可能与 MEK / EK 和 PI3K 信号 通路有关13。其他诱导 xCT 表达的因子如红细胞 生成素和 IL-1 也没有明确其胞内信号通路。另外 转录 后调控机制也参与调控 xCT mNA，比 如 mi- croNA-26b 可以直接下调 xCT 转录表达2。( 三) 蛋白修 饰 和运输调控对活性的影响 粘 附分子 CD44v ( 表 达 于 肿 瘤 干 细 胞 ) 可 影 响 System Xc 嵌入胞膜和转运活性14。有人发现2，视网膜 muller 胶质细 胞 给 予 氧 化 应 激 后，xCT 免 疫

28、 阳 性 的40kD 蛋白从胞内移至胞膜 区，而胞膜嵌入区内 50kD 蛋白( 量较大) 无显著改变，40kD 蛋白的胞内 转移与 System Xc 活性增加有关。尚不清楚 Muller 细胞 内 两 种 xCT 的胞内转运调控是否也存在 于 其 他细胞。激活 mGlu2 可 下 调 System Xc 活 性，该 受 体 激活后 可 抑 制 cAMP 合 成 和 PKA 激 活。人 类 xCT 有两个 PKA 磷 酸 化 位 点，但是还没有通过磷酸化 xCT 调控其转运活性或胞膜嵌入的相关研究报道。四、胱氨酸 / 谷氨酸转运体的相关疾病细胞或星形胶质细胞时，需要在培养基内添加抗氧化剂才能维

29、持细胞生长。另 外 xCT-/ - 小 鼠 ( C57BL 系) 的大脑无明显改变，而 481 和 280bp 敲除的 sut / sut 小鼠( C3H / HeSnJ 系) 有 显 著 脑 萎 缩，有 人 认 为 可能是由于小鼠品系不同，也可能是由于两种模型 xCT 缺失的分子基础不同。( 二) System Xc 在中枢神经系统疾病中的作用 阿尔茨海默病、帕金森、癫痫和脑缺血等中枢神经系统疾病 与谷氨酸增多和 GSH 减 少 密 切 相 关1。 这些疾病的动物模型脑内 xCT 表达上调，多发性硬 化症和阿尔茨海默病患者也有类似表现。体外实验 和动物模型均证实，敲除或抑制 System X

30、c 活性可 减少神经元 凋 亡，缓 解 症 状。System Xc 的 活 性 增 高( GSH 合成增 加) 未能表现出神经保护作用的原 因可能是谷氨酸释放引起的兴奋性毒性，掩盖其抗 氧化应 激 效 应2; 另 外中枢神经系统疾病多伴有 EAATs 下调，可加重谷氨酸兴奋性毒性1。研究发 现 System Xc 上调的抗氧化应激作用在无兴奋性毒 性的组织内更为显著，比如敲除 xCT 可以加重缺血 性肾脏损伤2。因此对上述疾病而言，抑制 System Xc 虽有 助 于谷氨酸释放与摄取 ( EAATs 表 达 下 调) 再平衡，但削弱了中枢神经系统的抗氧化应激 能力; 而如果同 时 诱 导 x

31、CT 和 EAATs 表 达 上 调，则 既增强中枢神经系统抗氧化能力，又可减 少 System Xc 的兴奋性毒性。System Xc 对细胞外谷氨酸浓度的调控必然会 对中枢神经功能产生影响。年 轻 xCT 敲 除 小 鼠 可 有空间工作记忆能力减弱，但这种差异随着年龄增 加而消失15。研究发现精神分裂症动物模型伴有 System Xc-活性降低，似乎可以解释之前关于精神分 裂症病人谷氨酸能神经活动的矛盾报道，一方面脑功能性成像 与 EAAT 活 动 密 切 相 关，System Xc 活 性降低致 EAAT 清除谷氨酸减少，表现为 脑 活 动 水 平减 低; 同 时 System Xc 低

32、 活 性致谷氨酸释放和 GSH 合成减少，可直接和间接引起 NMDA 受体活性 降低1。另一方面 System Xc 释放谷氨酸减少，对 mGlu2 和 3 激活减少( mGlu2 和 3 可抑制谷氨酸 和多巴胺释放) ，最终表现为突触谷氨酸释放增加。 精神分裂症病 人 脑 内 mGlu2 和 3 表 达 增 加，可 能 是长期低刺激的代偿反应。药物成瘾可伴有皮质纹状体通路活性改变，研 究发现大鼠长期给予可卡因后 System Xc 表达和活 性均降低，伏核内胞外谷氨酸水平也降 低，给 予 N-乙酰半胱氨酸可恢复 System Xc 活性和胞外谷氨酸( 一) xCT 缺 失 小 鼠总 结 三

33、种 xCT 缺 失 小 鼠( sut / sut、xCTmu / mu 和 xCT-/ -) 研 究 报 道 发 现15，缺 少xCT 的小鼠可以生存，但 -谷氨酰半胱氨酸连接酶 ( GSH 合成) 敲除小鼠胚胎早期就死亡，说明小鼠体 内可能存在胱氨酸摄取或其 他抗氧化应激代偿机 制。但原代培养 xCT 缺失小鼠的成纤维细胞、黑素438生理科学进展 2014 年第 45 卷第 6 期浓度，预防可卡因寻求行为复 发1。System Xc 参与药 物 成 瘾 形 成，可能与它释放谷氨 酸 对 mGlu2 和 3 的 激 活 有 关。 研究发现可卡因戒断 大 鼠 mGlu2 和 3 的强直激活减少，

34、N-乙酰半胱氨酸激活 System Xc ，可减少前额皮质投射至横核的突 触 谷 氨酸释放，表 现 为可卡因寻求行为减弱，该 作 用 被 mGlu2 和 3 拮 抗 剂 预 处 理 阻 断。Amen 等 ( 2011 ) 在临床试验中发现，System Xc 是治疗可卡因 成 瘾 的一个新靶点。( 三) System Xc 在肿瘤和抗肿瘤药物耐受中的 作用 研究发现淋巴 瘤、胶质瘤和胰腺癌内 xCT mNA 表达 上 调，System Xc 活 性 受 多 个 致 癌 信 号 通路影响。CD44v( CD44 的一个变异亚型) 可 以 稳 定 xCT，增 加 转 运 活 性，帮助肿瘤细胞抵御活

35、性 氧14。Padmanabhan 等( 2006) 发现 KEAP1 ( Kelch- like ECH-associated protein 1) 突变可引起 Nrf2 蛋白 增加，ATF4 在不同的癌症内也有表达上调。体外实 验证实，System Xc 的抑制剂可以抑制胶质瘤，淋巴 瘤，乳腺、前列腺、肺和胰腺癌细胞的生长; 沉默 xCT 基因或使用抑制剂可减少食道癌细胞的浸润2。System Xc 是恶性 胶 质 肿 瘤 生 长、生 存 和 扩 散 的重要参与者3。胶质瘤有高度表达的 xCT，胱 氨 酸摄入与肿瘤的 GSH 需求相对应，特别是在生长速 度超过其血供增长时 ( 缺氧易引起

36、OS 增加) 。从 耐药角度看，GSH 增加意味着胶质瘤抵抗放疗和化疗的能力增强。System Xc 释放的谷氨酸可引起兴 奋性毒性导致神经元死亡，为肿瘤扩张提供空间，另 外过度激活谷氨酸受体可能是胶质瘤早期癫痫发作 的原 因 之 一3。 释放的谷氨酸还 可 激 活 胶 质 瘤 AMPA 受体增强肿瘤迁徙能力。五、结语System Xc 可释放谷氨酸，激活谷氨酸受体，影 响神经信号传递，同时摄取胱氨酸，调控胶质细胞内 GSH 合成，还可通过胱氨酸 / 半胱氨酸循环，调控细 胞外氧化还原环境，因此它在维持机体尤其是中枢 神经系统的生理功能，以及疾病的发病机制中发挥重要作用。然而 System X

37、c 具有抗氧化和兴奋性毒 性双重作用，多个信号通路也可以调控其表达，需要 对它在不同疾病模型中的具 体作用进一步深入研 究，为神经退行性变、成瘾、肿瘤等疾病的临床治疗 奠定基础。参 考 文 献cleft to understand synaptic activity: contribution of the cys-tine-glutamate antiporter ( system xc-) to normal and patho- logical glutamatergic signaling Pharmacol ev，2012，64780 802Lewerenz J，Hewett SJ，

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