吡格列酮改善糖尿病前期患者血管内皮细胞功能的研究

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1、吡格列酮改善糖尿病前期患者血管内皮细胞功能的研究 作者：于雪梅 冯萍 丁萍 金慧英 樊锦秀 【摘要】 目的 观察吡格列酮治疗糖尿病前期患者血管内皮细胞功能的变化及其可能的机制。 方法 41名年龄3559岁的初诊糖尿病前期患者（6.1mmol/L FPG<7.0mmol/L和/或7.8mmol/L (2hPG<11.1mmol/L）患者，经改变生活方式1个月后，仍未达到或超过以上最低基线者，随机分为两组，分别给予吡格列酮15mg/d或安慰剂，疗程12周。观察治疗前后肱动脉血流、血管顺应性、血一氧化氮（NO）水平、血压、心率、体重指数、简化葡萄糖耐量试验、血胰岛素和血脂水平的变化。 结

2、果 吡格列酮组治疗后血糖、胰岛素水平明显降低，血管顺应性改善，肱动脉血流和血NO明显增加，TG亦明显降低。与安慰剂组治疗后比较，以上指标差异均有显著性。血压、体重指数、TC和LDL等指标两组治疗前后以及组间比较差异均无显著性。 结论 吡格列酮治疗糖尿病前期患者，不但降低血糖改善胰岛素抵抗，而且改善内皮细胞功能，可能与NO合成增加有关。另外，TG亦明显降低。 【关键词】 糖尿病前期 内皮功能 吡格列酮【Abstract】 Objective To study whether pioglitazone therapy ameliorates endothelial dysfunction in p

3、re-diabetic patients and the mechanism of it. Methods 41 pre-diabetic patients were divided into two groups randomly. One group received pioglitazone 15mg/d for 12 weeks and the other was control group. Endothelial function was assessed by brachial artery diameter changes as endothelium-dependent an

4、d endathelian-independent vasodilation (EDV and EIV). Blood nitric oxide (NO), blood pressure, heart rate, body mass index, glucose tolerance test, blood insulin and lipid were also measured. Results After pioglitazone treatment, blood glucose, insulin and TG were decreased and EDV and NO were incre

5、ased significantly. Compared with control group, these index changes were also significant. Conclusion Pioglitazone therapy not only decreases blood glucose, TG and increases insulin sensitivity, but also ameliorates endothelial dysfunction by NO release probably.【Key wors】 Pre-diabetes Endothelium

6、function Pioglitazone糖尿病大血管病变如冠心病、脑梗死和周围血管病变是2型糖尿病患者致死、致残的主要原因，动脉粥样硬化是这些大血管病变的病理基础。动脉粥样硬化早期，血管内皮细胞功能异常及其合成、释放的一氧化氮（NO）等在其发生和发展中扮演了至关重要的角色。研究表明，血糖正常的糖尿病高危人群和糖尿病前期患者，包括糖耐量异常（impairment of glucose tolerance, IGT）和空腹血糖异常（impairment of fasting glucose, IFG），均存在内皮细胞功能异常。胰岛素抵抗是这些群体的共同特征。研究表明，胰岛素抵抗是内皮细胞功能异常

7、的重要相关因素，并且独立于年龄、性别、吸烟、体重指数、体脂含量、血脂等因素。噻唑烷二酮类通过改善胰岛素抵抗，预防糖尿病的发生，已有多项研究。最近的研究发现，噻唑烷二酮类治疗2型糖尿病，不但降低血糖，改善胰岛素抵抗和胰岛细胞功能，而且改善内皮细胞功能。但噻唑烷二酮类是否能够同时纠正糖尿病前期患者内皮细胞功能异常，调节NO合成和释放，达到早期预防动脉粥样硬化的目的，仍需要研究。1 对象与方法1.1 研究对象 41例患者选自2003年1月至2004年10月在本院内分泌科门诊就诊或健康查体发现血糖升高者，年龄3559岁，均初发IGT和IFG或原已诊断本病未加注意或停药3个月以上，进行简化口服75g葡萄

8、糖耐量试验和胰岛素（空腹和服糖后2 h）检查，并检查一般临床项目（身高、体重、血压和心率）、肱动脉血流、血管反应性、血NO及其他生化检查（血脂、肝肾功能和血尿常规），已排除患有糖尿病、冠心病、中风、原发性高血压、慢性阻塞性肺病、肝肾功能不全或已经进行药物治疗者。改变生活方式1个月后，重复以上检查，并且符合以下条件：（1）5.6mmol/LFPG7.0mmol/L和/或7.8mmol/L2hPG<11.1mmol/L；（2）BP140/90mmHg；（3）TG4.5 mmol/L，TC7.0 mmol/L；（4）BMI<28kg/m2。1.2 研究方法 采用随机双盲前瞻性临床研究。入

9、选对象41例随机分为两组：治疗组男10例，女10例，年龄(487)岁；对照组男12例，女9例，年龄(509)岁。两组患者性别、年龄及BMI、血压等差异无显著性。治疗组给予吡格列酮（艾汀）15mg/d，对照组给予药物赋形剂。每月随访1次，观察治疗反应及副作用，并进行健康知识教育。每半月电话随访1次，确保患者饮食合理和进行规定的活动量，提高患者的依从性；记录漏服药量，设法补足，疗程12周。结束时重复以上检查。计算体重指数（BMI）、胰岛素敏感指数（ISI），采用1/空腹血糖空腹胰岛素，取自然对数进行统计学分析。内皮依赖性（EDV）与非依赖性血管舒张功能（EIV）检测：彩色多普勒超声（ACUSON

10、SEQUOIA 512，SIEMENS）测量患者休息时、反应性充血前后和含服硝酸甘油前后肱动脉内径。测试前戒烟1周，女性患者在月经周期第17天内检查，空腹812h，仰卧，休息1015min，选择肘上215cm的一段肱动脉，在同步心电图显示R波时（心室舒张末期）分别测量基础状态、反应性充血和含服硝酸甘油前后肱动脉内径，分别测量3个心动周期，取平均值，计算肱动脉内径的最大变化百分率反映EDV和EIV。血NO测定采用硝酸还原酶法（南京聚力生物医学工程研究所提供试剂）。胰岛素测定采用拜耳公司全自动化学发光系统（ACS180 SE），生化检查采用罗氏公司modular生化分析仪，血常规采用Coulter

11、公司STKS全血细胞分析仪，生化检查采用罗氏公司试剂盒、胰岛素测定采用拜耳公司试剂盒。1.3 统计学分析 采用配对t检验比较同组治疗前后各项指标的变化，组间采用成组t检验，所有数据以(xs)表示。2 结果2.1 两组治疗前后各项观察指标的变化 见表1。治疗组治疗前后比较血糖、胰岛素和TG均降低，NO和EDV明显升高，差异有显著性。两组治疗后比较，治疗组空腹血糖和2h血糖降低更明显，差异有非常显著性(P0.01)，空腹胰岛素和2h胰岛素降低，差异有非常显著性（P<0.01），TG降低，差异有显著性（P<0.05），NO和EDV升高，差异有显著性(P0.05)。两组血压、BMI、ISI

12、、EIV、TC和LDL治疗前后比较及同组治疗前后比较，差异均无显著性(P0.05)。2.2 不良反应 两组均未见明显不良反应，治疗前后肝肾功能、血尿常规均无明显变化。表1 两组患者治疗前后各项指标的比较（略）注：同组治疗前后以及两组治疗前和后的比较，*P<0.05,*P<0.013 讨论 随着糖尿病研究的日渐深入，治疗方案不断改进，但对于糖尿病大血管病变引起的死亡、残废仍改善不大。因此，目前主张在糖尿病前期预防糖尿病大血管病变的发生，预防方法包括生活方式干预和用噻唑烷二酮类、二甲双胍和拜糖平治疗。但是预防糖尿病是否同时预防大血管病变的发生，尚不清楚。由于大血管病变与胰岛素抵抗密切相

13、关，近年的研究表明，改善胰岛素抵抗能够明显改善内皮细胞功能，而糖尿病前期患者已经存在胰岛素抵抗和内皮细胞功能异常。多项长期临床研究表明，不论IGT还是IFG，均是心血管病死亡的重要危险因素。因此，在预防糖尿病的同时，如果能够同时预防动脉粥样硬化的发生和发展、降低心血管病的发生率和死亡风险，则意义重大。目前，内皮细胞功能异常是临床上最早能够检测到的动脉粥样硬化的表现。内皮细胞在血管动态平衡、紧张度调节、平滑肌细胞增生、白细胞移行、血栓形成和溶解平衡中发挥重要作用。在各种机械和化学因素的刺激下，内皮细胞合成和释放一系列血管活性物质、生长调节因子等调节以上功能。内皮细胞功能异常时则出现这些动态平衡的

14、部分或全部丧失，包括血管收缩和舒张因子、生长促进和抑制因子、致动脉粥样硬化因子和抗动脉粥样硬化因子、致血栓形成和抗血栓形成因子之间。内皮细胞合成和释放的NO对于保持血管健康和血管疾病的发生发展至关重要。NO通过一系列酶促反应不但引起血管扩张，而且发挥抑制血管平滑肌细胞增生、移行、血小板聚集和血栓形成、单核和巨噬细胞粘附和炎症等有益于血管健康的作用。本资料选择糖尿病前期病人，在生活方式改变的同时，给予噻唑烷二酮类药物治疗，并与安慰剂对照，结果吡格列酮能够改善糖尿病前期患者胰岛素抵抗、控制血糖，这与其它研究结果基本一致。吡格列酮治疗后EDV 改善、血NO水平升高，提示吡格列酮改善EDV可能通过内皮

15、细胞合成NO增加所致。 研究证明，生活方式干预、二甲双胍、拜糖平和噻唑烷二酮类治疗均为糖尿病前期患者预防糖尿病的有效方法。但是，本研究中发现，单纯生活方式干预收效甚微，可能与投入健康教育方面的人力、物力太少有关，另外，也可能与我国中小城市和乡村民众文化层次较低有关；另一方面，二甲双胍和拜糖平也是预防糖尿病的有效方法，已有研究表明，二甲双胍能够改善胰岛素敏感性和内皮细胞功能。因此，开展生活方式干预、二甲双胍、拜糖平和噻唑烷二酮类治疗糖尿病前期患者的大规模、多中心临床研究，观察内皮细胞功能变化，确定在我国采用哪种治疗方案既能预防糖尿病，又能改善内皮细胞功能，从而预防动脉粥样硬化的发生和发展，将指导

16、我国糖尿病前期患者的治疗。 本研究结果显示吡格列酮治疗糖尿病前期患者能够改善胰岛素抵抗，控制血糖，改善EDV，升高血NO水平。但是，毕竟样本量较小、研究时间短，对于药物的长期疗效、安全性、医疗费用等问题，无法自本研究作出结论。不但如此，改善内皮细胞功能，目的是预防动脉粥样硬化的发生和发展，降低心血管疾病终点事件的发生率，只有开展大规模、多中心长期临床研究，才能回答这一问题。【参考文献】 1 Caballero AC. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart d

17、isease. Obes Res, 2003，11：12781289.2 Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, et al. Endothelial dysfunction is detectable in young noemotentive first-degree relatives of subjects with type 2 dibetes in association with insulin resistance. Circulation, 2000, 101: 17801784.3 Sourij H, Zweiker R, Wasche

18、r TC. Effects of pioglitazone on endothelial function, insulin sensitivity and glucose control in subjects with coronary artery disease and new-onset type 2 diabetes Diabetes Care， 2006, 29：10391045.4 American diabetes association. National Institute of diabetes and digestive and kidney diseases. prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27: 4754.5 Brame L, Verma S, Anderson T, et al. Insulin resistance as a target for improved endothelial function : metformin. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol, 2004, 4: 5363.9 / 9文档可自由编辑打印