银杏叶冻干粉项目可行性报告

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1、银杏叶冻干粉项目可行性报告 一、 项目提出的背景、投资的必要性及意义山东 xxx 制药有限公司是于 xxx 年 5 月在成功收购原郯城华银 制药厂的基础上组建而成的综合性制药企业。 前身为山东郯城华银制 药厂，始建于 xxx 年，生产的剂型为中成药片剂和中药提取物。 xxx 年 4 月又成功收购了破产企业烟台康泰制药有限公司，增加了15 个化学药品的片剂。目前公司已形成了包括中药、西药、抗生素、中 药提取物、保健食品口服液、生化药、食品七大系列共计40 多个品种的综合性制药企业，同时正在研发的 18 个新药和保健食品正在国 家局的审批中。年实现工业总产值 10500万元，销售收入 8500 多

2、万 元，利税 1600 多万元。山东 xxx 制药有限公司位于中国银杏之乡山东省郯城县境 内，西邻 205 国道和京沪高速，交通便利。郯城银杏资源占整个中国 银杏资源的三分之一以上，公司具有巨大的资源优势。公司注册资本 3832.44 万元，总资产 8000 多万元。公司全厂职 工 322人。其中在职职工 273人，从事生产人员 208 人，管理技术人 员 92 人。技术人员占职工总数的 32%，其中高级职称 6 人，中级职 称 26 人，初级职称 44 人。为适应企业发展需要， xxx 年 1 月开始投资 3000 多万元，对公 司进行了全面的GMP改造,包括新建了 1600平米的包括片剂、

3、胶囊剂、 颗粒剂的新建固体制剂车间，严格按照GMP要求对办公区、综合仓库、质检楼、前处理车间及提取车间精干包的改造、 中药材库、净药材库、 空调主控室、配电室组成、锅炉及厂区地面进行了硬化等改造工作。 形成年产片剂 20亿片，胶囊剂 1 亿粒，颗粒剂 1000万袋，中药提取 物100吨，中药饮片500吨的生产能力。同时严格按保健食品GM繭 药品GMRE在改建的能生产10ml 口服液3600万支和100ml 口服液 300万瓶的口服液生产车间正在建设。目前，本公司形成了能够生产 包括中药、西药、抗生素、保健食品口服液、食品、中药提取物等的 综合性制药企业。公司占地面积 50980吊，其中预留面积

4、为8020吊， 绿化面积为9670吊，约占总面积31.2%,建筑面积为24000吊。其中 质量保证部为510吊，生产车间总计6200吊，仓库面积为2000nlxxx 至 xxx 年连续被评为临沂市医药系统先进单位, xxx 年 5 月一次性通过了国家局的 GMR认证，xxx年年底被认定为高新技术企 业, 2005 年被评为临沂市农业重点龙头企业。公司坚持以市场为中心, 以新产品研发为突破口, 坚持四个创新 和科学发展观, 积极创建先进的企业文化, 打造优秀的公司品牌和良 好的企业形象, 为建成现代化的企业管理制度并力争在 5年内把公司 建成鲁南地区产值、利税、 效益、知名度高第二位的大型企业集

5、团制 药企业。把公司建成一个集“产、学、研、销”于一体的“科、工、 贸”联合体,形成年产值 10 亿元,利税过亿元的规模,使之成为全 市医药行业的第二大知名品牌。1 银杏叶功效成分简述银杏叶具有丰富的活性成分和巨大的药用功效：概括的说：银杏树是目前发现的当今世界上最奇特、 对人类贡献最大的植物， 特别是银杏叶具有 五大成分五大功效 ，银杏叶将是世界上最有发展前景的中药 材，能够治疗世界上很多的疑难杂症：(1) . 黄酮苷类 ：对心脑血管疾病，高血脂，高血压，清除氧自由基具有显 著的疗效，是目前世界上治疗该类疾病最显著的药物。(2) .银杏内酯A、B、C、M类：是血小板活化因子(PAF拮抗剂，是

6、银杏 叶中最重要的活性成分，是治疗神经系统疾病的特效药物。(3) . 白果内酯类 ：白果内酯有很强的生物活性，为神经精神病药物，对因 年老的呆傻症有奇异的疗效， 它能抗神经末梢的衰老， 被誉为真正抗衰老化学物 质。( 4) . 银杏酚酸类 ：可促进胃液和胆汗的分泌；具有抗细菌和消炎的作用； 制成无残留农药；含有抗真菌物质，能够真正刺激神经中枢系统的作用。( 5). 聚异戊烯醇类 ：促进造血功能， 改善肝脏机能， 对再生障碍性贫血 (白 血病)，对各种肝病、糖尿病具有最显著的疗效，是治疗这类疾病最具有开发前 景的药物。1.1 银杏叶主要成分研究情况：自 20世纪 60年代开始，许多国家采用现代分

7、离技术对银杏叶的化学成分进 行研究，经药理实验和临床验证， 发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特定化 学成分有关。德国 Willamar Schwabe 首次注册了银杏叶的一种简单提取物，并 于 1972 年申请了专利( W Schwabe DE 176708和 DE 2117429)，定名为 EGb761， 将其用于治疗心脑血管疾病和神经系统疾病， 具有显著疗效， 且无毒副作用； 银 杏内酯类化合物( ginkgolides )具有显著疗效，且无毒副作用；银杏内酯类化 合物具有增强血小板活化因子( PAF) 拮抗的作用。将银杏制剂列为治疗药物 的国家有德国、 法国和中国， 其他国家均只将其用

8、为保健食品或非处方用药。 美 国开发出的银杏保健食品已经获得 FDA的批准，使人们对银杏叶的保健药用价值 更加重视， 对银杏叶化学成分研究也越来越深入。 最近不断从银杏叶中发现一些 新的生物活性成分。 迄今为止， 从银杏叶中已经发现了 100多种化学成分。 这些 化学成分主要有黄酮苷类 ( flavonoidglycosides )、萜内酯类 (terpenoids) 、聚 异 戊 烯 醇 类 (polyprenols) 、 6- 羟 基 犬 尿 喹 啉 酸 (6-hydroxykynurenicacid,6HKA) 、有机酸、银杏酚酸类 (phenolic acids) 及烷基酚、烷基酚酸(

9、又称 银杏酸，ginkgolicacids)、4 /-甲氧基吡哆醇(4 / -O-methypyridoxine) 等。黄酮类化合物：( 1)组成及结构银杏叶中黄酮类化合物 (flavonoids) 可分为黄酮、又黄酮和儿茶素等三类化 合物，共有 36 种，主要以苷的形式存在，是银杏叶的主要药理成分之一，含量 较高，在银杏叶中含量变化较大。 据作者对贵州等地 330 份样品及银杏叶生产发 育期间黄酮苷含量的检测分析表明：不同地区、各单株之间变化幅度在0.2%2.74%;叶中黄酮苷含量0.8%者占测定数的48.0%;不同生育期间叶中黄酮苷 含量相差 2倍左右， 4月份含量最高， 4 6月份呈下降

10、趋势， 6至 10月含量变 化不明显。( 2)银杏黄酮：银杏黄酮的苷元有 7 种，即槲皮素( quercetin )、山奈素( kaempferol )、异 鼠李素(isorhamnetin )、杨梅素(myricetin )、芹菜素(apigenin )、木犀草素( luteolin )、三粒小麦黄酮( tricetin )等，前三种是其主要成分。银杏叶及 其提取物(GBE的质量控制中主要检测这三种黄酮苷元的含量。银杏黄酮又称单黄酮，银杏叶中 3 种主要单黄酮类的结构 银杏黄酮中，槲皮素类的化合物有 9 个，其糖基主要是葡萄糖和鼠李糖基， 有些糖基上还连接有肉桂酰基。山奈素比槲皮素在3/位少

11、一个酚羟基，极性较小，银杏叶中山奈素类化合物有8个。异鼠李素是槲皮素的3/上羟基被甲基化 的衍生物，银杏叶中异鼠李素化合物有 4个。(3) 双黄酮：银杏叶中的双黄酮是由两分子黄酮母核通过 C- C键聚合而成的一 类化合物，一共有 6 种，即银杏素( ginkgetin )，异银杏素( isogenkgetin )、 穗花杉双黄酮( amentoflavone )、金钱松双黄酮( sciadoputydin )、去甲银杏双 黄酮(bilobetin )、5 /-甲氧基去甲银杏双黄酮(5 /-methoxybilo-betin )等。(4) 儿茶素类：儿茶素类化合物具有治疗肝中毒的作用和抗肿瘤活性

12、。银杏叶中的儿茶素类化合物有 6 种，即儿茶素( catechin )、表儿茶素( epicatechin )、 没食子酸儿茶素( gallocat-echin )、表没食子儿茶素( epigallocatechin )、 4， 8-儿茶素没食子儿茶素(4, 8 -catechingallocatechin)和4, 8-没食子 儿茶素没食子儿茶素(4, 8 -gallocatechingallocatechin )。( 5) 银杏黄酮类化合物的理化性质黄酮类为酚性成分，属多环多元酚类，由于含有苯并丫 -吡酮而形成B -烯醇 酮(B -enolone )结构，这种烯醇酮结构所表现的特性是黄酮分子

13、中的酚羟基的 弱酸性与铁盐的显色反应； 还能与铝形成配合物， 使光吸收长移， 显较深的颜色， 可用于鉴定黄酮类化合物(即铝盐比色法) ；同时酚羟基具有还原性，表现在提 取加工过程中的氧化变色，在撮份离时可加入还原剂进行保护。银杏黄酮类化合物的苷元多为结晶体、 苷多为无定性粉末。 黄酮苷类由于在 结构中引入糖基，故均有旋光性，且多为左旋。银杏黄酮、黄酮醇及其苷类子含 有7, 4/-位助色团，颜色为深黄色；在紫外光下产生荧光，可用于银杏黄酮类 化合物的定性检验。银杏黄酮类化合物的苷元一般难溶于或不溶于水， 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、 醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶剂及稀碱溶液中。银杏黄酮苷与糖结合成苷

14、后， 水溶性相应增大，一般可溶于热水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中，难溶于乙 醚、石油醚、苯、氯仿等有机溶剂。银杏黄酮类化合物因分子中具有酚羟基而显 弱酸性，可溶于碱性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺等。 银杏萜内酯：(1)组成和结构银杏内酯化合物属于萜类化合物， 又称为银杏萜内酯， 由倍半萜内酯和二萜 内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。白果内酯( bilobalide )属倍半萜内酯，是 R.T.Major 于 1967 年和K.Wei nges1969年分离得到的，是目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯 化合物。银杏内酯A(GA、银杏内酯B(GB、银杏内酯C(GC、银杏内酯M(

15、GM、 银杏内酯 J( GJ)( ginkgolideA 、 ginkgolideB 、 ginkgolideC 、 ginkgolideM 、 ginkgolideJ )为二萜内酯化合物，于1932年由S.Furukawa首次从银杏叶中分 离出来，1967年才由K.Nakanish、M.Maruyama和K.Okabe等人进一步分离和确 定其化学结构。白果内酯类分子骨架由 15 个碳原子组成，具有互相稠合在一起的 4 个五元 环，其中有 1 个五元碳环， 3个五元内酯碳环，五元环上连有 1 个天然产物中罕见的叔丁基。 白果内酯有很强的生物活性， 为神经精神病药物， 对因年老的呆傻 症有奇异的

16、疗效， 它能抗神经末梢的衰老， 被誉为真正抗衰老化学物质。 而银杏 内酯类化合物的分子骨架由 20 个碳原子组成，具有 6 个五元环，其中有 2 个五 元碳环， 3 个五元内酯环， 1 个四氢呋喃环， 2 个五元碳环以螺环的形式连接在 一起，其余的环以稠合的方式连接， 形成一个刚性笼状的特殊立体化学结构。 银 杏内酯分子中均具有天然产物中罕见的叔丁基。银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M银杏内酯J结构差别在于含有羟基数目和羟基连接的位置 不同。银杏内酯均为强血小板活化因子拮抗剂， 是银杏叶中特殊生理活性的关键 成分。国内外对这类成分做了大量化学、药理和临床研究。作者1989年以来对贵

17、州等地及不同生育期生长的银杏叶进行了分析测定， 在327多份样品检测结果 中发现银杏叶中萜内酯含量差异很大，变幅为0.04%1.17%。0.3%以上者占样本数的35.2%;萜内酯组分中银杏内酯（GA+GB+GC含量大于白果内酯（BB含 量。不同生育期间叶中萜内酯含量相差 510倍，秋季（ 910月）含量最高。（ 2）银杏内酯类化合物的理化性质银杏内酯类化合物为白色结晶，味苦，熔点为300C左右。其中银杏内酯 M加热至280C分解，无明显熔点。因分子中含有羟基和多个含氧酯基，比一般的 倍半萜和二萜类化合物的极性大，易溶于乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二甲基 亚砜等有机溶剂中。银杏内酯类化合物对浓酸

18、和强氧化剂很稳定， 用浓硝酸溶解银杏内酯类化合 物后蒸发至干，其内酯仍不破坏。银杏内酯类化合物分子中含有多个内酯结构。 与碱作用生成盐， 可溶于水。 将生成的盐用酸酸化， 则生成原来的内酯而不溶于 水，却溶解于有机溶剂， 这一特性可用于银杏内酯的提取分离。 银杏内酯类化合 物分子中有Ci、C2、C3、C7、G、Co、和Ci4等7个手性碳原子，这些手性碳原子 的构型决定了银杏内酯类化合物的刚性笼状构型及其特殊的生物活性。聚异戊烯醇：聚异戊烯醇属于多烯醇类（或多萜醇类） ，是银杏叶中存在的一种类酯化合 物。由一系列异戊烯基单元首尾相连构成的长链化合物， 有顺式和反式两种。 1982 年日本田中康之

19、等从银杏叶中分离出聚异戊烯醇类化合物， 其分子中异戊烯基单 元数为 1422。王成章（ 1992）等证明我国银杏叶也含有桦木聚异戊烯醇型聚 异戊烯醇，其分子中异戊烯基单元数为 1521。这类化合物广泛存在于哺乳动 物的肝脏、胰脏和肾脏等器官中， 对维持肝功能， 促进造血功能能起到重要作用， 是一类值得引起重视的，具有广阔开发前景的生物活性成分。近年来对银杏叶中聚异戊烯醇类化合物进行了系统分离、纯化及组分鉴定， 采用石油醚浸提、硅胶柱吸附、以石油醚 - 氯仿乙酸乙酯梯度洗脱，获得聚异戊 烯醇产物纯度为 79.0%，得率为 0.4% 0.49%。聚异戊烯醇类化合物的异戊烯基 结构单元数为 1 5

20、22 。研究结果表明，银杏叶中聚异戊烯醇类化合物含量随产 地和树龄不同相差甚大，其中以贵州省正安县银杏基地树叶(2 5 年生)中含量最高(12.1mg/g),是贵州省务川县老树叶(15年以上)的8倍左右。 有机酸类银杏叶中含有脂肪酸、羟基酸、莽草酸、氨基酸及6-羟基犬尿喹啉酸(6-HKA) 等。6-HKA是广谱中枢神经氨基酸拮抗剂，它作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMD) 能降低脑缺氧， 是银杏叶提取物中一种重要的生物活性成分， 近年来已引起了国 内外学者的重视， 其全面的药理作用有待进一步研究。 氨基酸也是银杏叶中重要 的有机酸。对银杏叶中氨基酸测试结果表明： 银杏叶中氨基酸含量极其丰富，

21、总氨基酸 量为 10.7%15.4%(干基计)，均含有 9种必需氨基酸，氨基酸组成合理，必须 氨基酸含量占总氨基酸的比值达39.1%41.5%，必需氨基酸占非必需氨基酸比值为 66.5%70.9%。 酚酸、烷基酚及烷基酚酸类银杏叶中酚酸类( phenolic acids )据波兰 Maria Ellnain-Woj-taszek ( 1997)报道主要有 7 种，即原儿茶酸( protocatechuicacid )、 p- 羟基苯酸 ( p-hydroxybenzoic acid )、香草酸( vanillicacid )，咖啡酸( caffeic acid )、 p-香豆酸 (p-coumaric acid )、队员魏酸 (ferulic acid )、绿原酸 (chlorogenic acid )。近年来，酚酸及其酯的生物活性引起了广泛的关注。其中阿魏酸、香豆 酸、咖啡酸及绿原酸可促进胃液和胆汗的分泌。 香豆酸、 香草酸和咖啡酸有抗细 菌和消炎的作用， 原儿茶酸是一种抗真菌物质， 绿原酸还有刺激神经中枢系统的 作用。经HPLC法分析了银杏叶，根和种皮中的7种游离酚酸，其含量分别为19.9 卩g/g鲜叶；345卩g/g根和2.71卩g/g种皮中。经水解后，原儿茶酸是主要组分，第 7 页