干燥综合征诊断及医治指南

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1、干燥综合征诊断及医治指南1.概念干燥综合征(SS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反映主要表此刻外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的SS。后者是指发生于另一诊断明确的CTD,如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等的SS。本指南主要叙述原发性干燥综合征(pSS)。pSS属全世界性疾病，用不

2、同的诊断标准在我国人群的患病率为0.29%-().77%。在老年人群中患病率为3%-4%。本病女性多见,男女比为1:9-1:20。发病年龄多在40,50岁.也见于儿童。2.临床表现本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时刻，临床表现多样，病情轻重不同较大。2.1局部表现2.1.1口干燥症：因涎腺病变，使涎液黏蛋白缺少而引发下述常见症状：有70%。80%患者诉有口于.但不必然都是首症或主诉，严峻者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在发言时需几回饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水等。猖獗性牖齿是本病的特征之一。约50%的患者出现多个难以控制进展的楠齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而

3、小片脱落，最终只留残根。腮腺炎，50%患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。大部份在10d左右能够自行消退，但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发烧。对部份有腮腺持续性肿大者应警戒有恶性淋巴瘤的可能。舌部表现为舌痛。舌面干、裂，舌乳头萎缩而滑腻。口腔黏膜出现溃疡或继发感染。2.1.2干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严峻者痛哭无泪。部份患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。2.1.3其他浅表部位：如昌、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体都可受累，使其分泌较少而出现相应症状。2.2系统表现除口眼干燥

4、表现外，患者还可出现全身症状如乏力、发烧等。约有2/3患者出现系统损害。2.2.1皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管炎。有下列表现：过敏性紫瘢样皮疹：多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现。每批持续时刻约为1（）九可自行消退而遗有褐色色素沉着。结节红斑较为少见。雷诺现象：多不严峻，不引发指端溃疡或相应组织萎缩。2.2.2骨骼肌肉：关节痛较为常见。仅小部份表现有关节肿胀，但多不严峻，且呈一过性。关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5%的患者。2.2.3肾：国内报导约有30%-50%患者有肾损害，主要累及远端肾小管,表现为因1型肾小管酸中毒而引发的低血钾性肌肉麻痹，严峻者出

5、现肾钙化、肾结石及软骨病。表现为多饮、多尿的肾性尿崩亦常出现于肾小管酸中毒患者。通过氯化钱负荷实验能够看到约50%患者有亚临床型肾小管酸中毒。近端肾小管损害较少见。对肾小管酸中毒的患者在有条件的情形下最好做肾脏病理检查，以了解肾脏病变.包括肾小管和肾小球受损的程度，是以细胞浸润为主仍是纤维化硬化为主，通过对病理的了解能够正确地指导医治。在这些患者中。小部份出现较明显的肾小球损害，临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症乃至肾功能不全。2.2.4肺：大部份患者无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为问质性病变，部份出现弥漫性肺间质纤维化。少数人可因此致使呼吸功能衰竭而死亡。初期

6、肺间质病变在肺x线片上并非明显，只有高分辨率肺CT方能发觉。还有小部份患者出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者前后不佳。2.2.5消化系统：胃肠道能够因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状。约20%患者有肝脏损害，专门是部份患者归并自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化。慢性胰腺炎亦非罕有。2.2.6神经系统：累及神经系统的发生率约为5%。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。2.2.7血液系统：本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，血小板低下严峻者可伴出血现象。本病淋巴肿瘤的发生率约为健康人群的44倍。国内已有pss患者出现

7、血管免疫母细胞性淋巴结病（伴巨球蛋白血症）、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报导。3.诊断要点3.1症状及体征3.1.1口腔症状：持续3个月以上每日感到口干，需几回饮水、半夜起床饮水等；成人期后有腮腺反复或持续性肿大；吞咽干性食物有困难，必需用水辅助；有猖獗性楠齿，舌干裂，口腔往往继发有霉菌感染。3.1.2眼部症状：持续3个月以上的每日不能忍受的眼干；感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感；每日需用人工泪液3次或3次以上；其他有阴道干涩、皮肤干痒、临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状。3.2辅助检查3.2.1眼部：Schirmcr（滤纸）实验（+）:即5mm/5min;角膜染色（+）：

8、双眼各自的染点10个；泪膜破碎时刻（+）：即&l（）s。3.2.2口腔：涎液流率（+）:即15min内搜集到自然流出涎液1.5ml；腮腺造影（十）：即可见结尾腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影；涎腺核素检查（十）：即涎腺吸收、浓聚、排出核素功能差；唇腺活检组织学检查（十）：即在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为1个灶，凡示有淋巴细胞灶者为（十）。3.2.3尿：尿pH多次6则有必要进一步检查肾小管酸中毒相关指标。3.2.4周围血检测：能够发觉血小板低下，或偶有的溶血性贫血。3.2.5血清免疫学检查：抗SSA抗体：是本病中最多见的自身抗体，约见于70%的患者；抗SSB抗体：有称是本病的标记抗体

9、，约见于45%的患者；类风湿因子：约见于70%一80%的患者，且滴度较高常伴有高球蛋白血症；高免疫球蛋白血症，均为多克隆性，约见于90%患者。3.2.6其他：如肺影像学，肝肾功能测定能够发觉有相应系统损害的患者。3.3诊断标准干燥综合征分类标准项目1. 口腔症状：3项中有助或1项以上1 .每日感口干持续3个月以上；2 .成年后腮腺反复或持续肿大；3 .吞咽干性食物时需用水帮助。H.眼部症状：3项中有1项或1项以上1 .每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2 .有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3 .每日需用人工泪液3次或3次以上。HI.眼部体征：下述检查有四或1项以上阳性1 .SchirmerI试

10、验(+)(5mm/5min);2 .角膜染色(十)N.组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶源(指4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶)V.涎腺受损：下述检查有颐或1项以上阳性1 .涎液流率(+)(415ml/15min);2 .腮腺造影(十)；3 .涎腺同位索检查(十)VI.自身抗体：抗SSA抗体或抗SSB抗体(+)依扩散法)表2.分类标准项目的具体分类1 .原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断:a.符合表1中4条或4条以上，但必须含有条目N（组织学检查）和（或）条目VI（自身抗体）；b.条目HI、IV、V、VI4条中任3条阳性。2 .继发性干燥综合征

11、：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合表1的1和II中任1条，同时符合条目出、IV、V中任2条。3 .必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染.艾滋病.淋巴瘤.结节病.格雷夫斯病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、食若碱、澳丙胺太林、颠茄等3.4辨别诊断3.4.ISLE:pSS多见于中老年妇女，发烧，尤其是高热的不多见，无颤部皮疹，口眼干明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损害，高球蛋白血症明显,低补体血症少见.前后良好。3.4.2RA:pSS的关节炎症状远不如RA明显和严峻，极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。RA者很少出现抗SSA抗体和抗SSB抗体。3.4.3非自身免疫病的口干：如老年

12、性外分泌腺体功能下降、糖尿病性或药物性口干则有赖于病史及各个病的自身特点以辨别。4.医治方案目前对pSS的医治目的主如果减缓患者症状。阻止疾病的进展和延长患者的生存期。尚无能够根治疾病的方式。对pSs的理想医治不可是要减缓患者口、眼干燥的症状，更重要的是终止或抑制患者体内发生的异样免疫反映，保护患者脏器功能，并减少淋巴瘤的发生。pSS的医治包括3个层次：涎液和泪液的替代医治以改善症状；增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；系统用药改变pSS表1干燥综合征分类标准的项目的免疫病理进程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。4.1对症医治4.1.1口干燥症：减轻口干较为困难，人工涎液的效

13、果很不睬想，实用的办法是维持口腔清洁，勤漱口，减少楠齿和口腔继发感染的可能，而且停止抽烟、饮酒及避免服用引发口干的药物如阿托品等。人工涎液有多种制剂，含粉甲基纤维素、粘液素(mucin)、聚丙烯酸(polyacrylkacid)、黄胶原(xanihan)或亚麻仁聚多糖(linseedpolysacchridc)等成份。人工涎液作历时刻短，口感较差，。ralbalance是胶状物，作历时刻较长。一般在夜间利用。另外祸者还能够利用含氟的漱口液漱口，以减少牖齿的发生。4.1.2干燥性角结膜炎：予人工泪液滴眼能够减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。人工泪液，有多种非处方制剂。黏度不同，有的含有

14、透明质酸。应鼓励患者按照自己的情形利用，最大限度地减缓症状。另外在夜间患者还能够利用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角、结膜。国外有人以自体的血清经处置后滴眼。含有皮质激素的眼药水对眼干疔效不佳且能引发角结膜上皮细胞的变性和穿孔，故不宜应用。某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤能够加重口、眼干燥，应尽可能避免利用。4.1.3肾小管酸中毒归并低钾血症：钾盐的代替疗法用于肾小管酸中毒归并有低钾血症者，有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾，减缓期可口服枸椽酸钾或缓释钾片，大部份患者需终身服用。多数患者低;血钾纠正后尚可正常生活和工作。4.1.4肌肉、关节痛：可用非留体抗炎镇痛药，如布洛芬、呻睬美辛等医治，

15、由于侵蚀性关节病变罕有，所以没有必要常规利用改善疾病的抗风湿药物，但羟氯喳67mgkg_ld，天天最大剂量。v400mg,可用于减缓pSS患者的疲劳、关节痛和肌痛等症状，在少见的情形下，可能需要短程利用小剂量糖皮质激素（例如泼尼松5-10m以减缓关节剧痛等症。4.2改善外分泌腺体功能的医治当利用涎液或泪液替代医治效果不满意时，可利用毒草碱胆碱能受体（muscarinicreceptors）激动剂刺激外分泌腺分泌。目前常常利用的药物有毛果芸香碱（匹罗卡品，pilocarpine）和ccvimclinc（西维美林）。毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物,可刺激胆碱能受体，对M3受体作用较强。毛果芸香碱5mg

16、,每日3次（每日剂量1020mg）能够增加涎液流率。不良反映包括出汗、频繁排尿、肠激惹，对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用。在临床利用的剂量范围内，患者的不良反映并非多，耐受性良好。Ccvimclinc较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的M3受体。Cimclinc20-30mg,每日3次，医治ss的口、眼干燥症效果良好，不良反映与毛杲芸香碱相似。另外，环戊硫酮片（正瑞）、溟己新片（必嗽平）和盐酸氨滨索片（沐舒坦）等也能够增加外分泌腺的分泌功能。4.3免疫抑制和免疫调节医治系统损害者应按照受损器官及严峻程度进行相应医治。对于有重要脏器受累的患者，应利用糖皮质激素医治，对于病情进展迅速

17、者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫口坐喋吟等。出现恶性淋巴瘤者宜踊跃、及时地进行联合化疗。pSS疾病初期以B细胞增生为主，因此高免疫球蛋白血症是pSs免疫学异样的一个重要特点，pss中高免疫球蛋白血症常提示疾病可能处在活动进展期，所以很多医师以为对于高免疫球蛋白血症，而无系统损伤的患者一样应给予全身踊跃的免疫抑制医治，包括糖皮质激素和免疫抑制剂的医治，以避免疾病进展出现系统受损。可是血清免疫球蛋白达到什么样的水平才给予医治无法达到一致。4.3.1糖皮质激素：对归并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素医治，糖皮质激素剂量应按照病情轻重决

18、定。剂量与其他结缔组织病医治用法相同。肾小管酸中毒的患者主如杲替代疗法，可是若是是新发病例，或是肾脏病理显示为小管及其周围以炎性病变成主的，也能够考虑激素疗法或加免疫抑制剂的医治，以泼尼松为例剂量mJkgdl。4.3.2羟氯喳:羟氯哇200-400mg/d(6.7mg-kg-l-d-1),能够降低ss患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也能够改善涎腺功能。按照目前的临床资料，当患者除日眼干的症状外，还出现关节肌肉疼痛、乏力和低热等全身症状时，羟氯喳是一个合理的医治选择。4.3.3其他免疫抑制剂和免疫调节剂：对归并有重要脏器损害者，宜在应用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂，常常利用的免疫抑制剂包括甲氨

19、蝶吟-0.3mg周”，硫卿票吟12mg-kg-d-,环抱素mgkd环磷酰胺1-2mgkgW或().51gm-24周，其中环磷酰胺最常常利用。对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可静脉用大剂量免疫球蛋白(IV1G)O.4U连用3-5d,需要时能够重复利用。若是出现由pSS致使的中枢神经系统病变，应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击医治，同时应用环磷酰胺。对于归并原发性胆汁性肝硬化的患者应利用熊去氧胆酸医治。.除上述医治外，局部用环抱素乳化剂滴眼和口腔含服小剂量干扰素，口干和眼干症状均有减缓，而没有出现明显的不良反映，目前国内尚未取得应用，需要进一步研究。4.4生物制剂自身反映性B细胞的异样激活是s

20、s发病的重要因素之一。目前有愈来愈多的临床实验表明，利用抗CD20和抗CD22抗体进行B细胞清除医治能够改善SS病情。利妥昔单抗（rituximab,美罗华，抗CD20单克隆抗体）最先被用于B细胞淋巴瘤的医治，后在自身免疫病医治中也取得了必然的疗效。它对pSS常规医治效果不佳的患者，且有严峻的关节炎、严峻的血细胞减少、周围神经病变和相关的淋巴瘤均有较好的疗效。研究报导，利妥昔单抗375mg/m2,每周1次医治SS患者，12周后患者主观症状显著减缓，涎腺有残余功能的患者泄液流率也有明显增加。SS患者利用利妥昔单抗发生血清病样不良反映的概率较高，同时利用较大剂的糖皮质激素有可能减少这种不良反映的发生。利妥昔单抗可否最终改变Ss病程，消除ss外分泌腺体中的异样免疫反映，还需要更长时刻、更大样本的观察。按照ss发病机制有针对性地采用新的生物制剂、免疫医治和基因医治，将为SS的医治带来希望。