制剂工艺风险评估方案

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1、制剂工艺风险评估方案1 目的通过对制剂室制剂配制工艺风险因素的风险评估，找出影响制剂成品质量的关键性工艺参数和其它关键因素,分析和评价实际配制中各种可能存在的风险因素，采取有效地措施控制减少或降低风险的发生，并通过风险评估确定制剂配制的工艺规程文件的制定、工艺验证和其它验证的内容和程度，以最大限度地降低风险.2 范围本风险评估适用于制剂室制剂配制的工艺过程的风险评估。3 人员与职责生产部门负责起草风险评估方案和具体过程的风险评估；质量部门负责审核、批准风险评估方案,并根据评估结果出具风险评估报告.4 内容4.1 工艺参数在产品失效模式中影响程度分析配制中工艺参数在产品失效模式中影响程度不同，根

2、据风险赋分表及等级评定标准对各要素进行风险分析，找出风险最高和较高的工艺参数要素进行全面、系统地风险分析、评估，制定有效的纠正预防措施以降低或避免风险的发生，保证药品质量。4.2 风险评估等级划分等级严重性（发生质量风险后对产品质量的影响程度）可能性（发生偏差或缺陷等风险的可能性）可检测性（风险发生及有发生趋势时发现的可能性）高对关键质量属性有很大影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差.操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制.正常情况下也可能会偏离范围。风险发生很久后才能被发现中对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。操作范围接近于设

3、计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。风险发生后稍后才能被发现低对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险发生及有发生趋势时可以立即被发现4.3 风险严重度、概率、可预知性定义及赋分标准（1)严重度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。级别级别描述严重度评定标准赋分值第五级毁灭性致命产品质量缺陷，必须被召回5第四级严重关键性偏差4第三级中等非关键偏差3第二级微小一般偏差，小偏差2第一级无对产品无任何影响1（2）

4、发生概率（P）:测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数据。级别级别描述概率评定标准赋分值第五级很高难控制,非常有可能发生5第四级高较难控制，很有可能发生4第三级中等可以控制，可能发生3第二级低容易控制，不太可能发生2第一级稀少很容易控制，发生的几率极低，意外情况才可能发生1（3）可预知性（D):在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。级别级别描述赋分值第五级风险不容易被发现5第四级必须通过取样等手段才能发现4第三级定期检查可以发现3第二级能够被很快被发现2第一级有报警,在线检测,可以随时发现14.4 综合风险的等级评定4.4.1 R

5、PN(风险优先系数）计算，将各不同因素严重度、发生概率、可预知性相乘，即可获得风险系数。（RPN=SP*D）4.4.2 RPN（风险优先系数）的数值处理（RPN的基于平均值的95的置信区间为1524)（1） 当RPN=1524，风险中等，为非关键性风险,采取措施降低风险。可以通过SOP等形式降低风险；（2） 当RPN24时；或当经过风险评估RPN=1524时，并且S3，风险较高，为关键性风险，则必须采取措施降低风险;（3） 当RPN15时，风险较低，可接受的风险，无需采取措施。（4） 当经过风险评估R24时，必须采取措施将风险降低至24。4.4.3 风险水平与RPN的关系级别级别描述RPN与得

6、分关系第三级高当RPN>24或当RPN=1524且S3第二级中当RPN=1524第一级低当RPN154.5 风险评估程序制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图，见附图1。制剂各剂型配制工艺流程图,见附图2、3、4、5、6、7。制剂配制工艺风险基本流程图，见附图8。制剂配制工艺风险的基本风险因素，见附表1。制剂配制工艺风险因素关联度分析,见附表2。4.6 剩余风险分析在经过风险分析和风险评价过程判断出的产品所有的风险均应采取合理可行的措施降至可接受区，当风险被判断为不可接受时，应采取CAPA有效降低风险，直至受益大于风险，则风险处于可接受区. 在可接受区，风险是很低的，但还应主动采取降低风险的

7、控制措施.5 结果评价及建议经过对制剂配制工艺风险因素的风险评估,以及相关资料、相关验证结果的评审，认为:（1） 风险管理计划已被适当地实施；（2） 综合剩余风险是可接受的；（3） 制剂配制工艺风险因素各流程中存在的可能风险因素在相关验证中进行了确认或验证；（4） 已启动动态风险管理程序，需每2年进行风险的再评估；（5） 全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且收益超过风险.6 参考文件质量风险管理规程药品生产质量管理规范2010版7 附录附图1 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图；附图2 软膏剂配制工艺流程图;附图3 乳膏剂配制工艺流程图;附图4 口服溶液剂配制工艺流程图；附图5 五

8、官制剂配制工艺流程图；附图6 搽剂配制工艺流程图；附图7 合剂配制工艺流程图；附图8 制剂配制工艺风险基本流程图；附表1 制剂配制工艺风险的基本风险因素；附表2 制剂配制工艺风险因素关联度分析表。附图1 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图附图2 软膏剂配制工艺流程图附图3 乳膏剂配制工艺流程图附图4 口服溶液剂配制工艺流程图附图5 五官制剂配制工艺流程图附图6 搽剂配制工艺流程图附图7 合剂配制工艺流程图附图8 制剂配制工艺风险因素流程图附表1 制剂配制工艺风险的基本风险因素因素编号风险因素人员R-001人员更衣消毒R002人员数量R003操作行为R-004人员培训物料L001物料净化L002

9、物料信息L003物料包装L-004物料称量L-005物料存放L-006物料偏差L-007纯化水设备J001设备材质J-002设备性能J-003仪器/仪表校验J-004衡器选择J-005设备参数设置J006设备安装J-007设备运行工艺/操作程序F001生产工艺F-002操作程序F-003生产指令F-004故障抢修与恢复F005设备（容器具）清洁、消毒F006设备维护保养环境H001环境设计H002定期检漏、维护、验证空调净化系统H-003环境监测H-004清洁标识H-005其它（真空、蒸汽、冷却水）附表2 制剂配制工艺风险因素关联度分析表风险因素关联度分析 （有影响、无影响-）工艺过程适用剂型

10、R.人员L.物料J.设备F。工艺/SOPH.环境称量口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂R-001人员更衣、消毒L001物料净化J001设备材质-F-001生产工艺-H001环境设计R002人员数量L-002物料信息-J-002设备性能F-002操作程序H-002定期检漏、维护、验证空调净化系统R003操作行为L003物料包装J-003仪器/仪表校验F003生产指令H003环境监测R-004人员培训L004物料称量J004衡器选择F004故障抢修与恢复-H004清洁标识-L-005物料存放J005设备参数设置F-005设备（容器具)清洁、消毒H005其它（真空、蒸汽、冷却水）-L-

11、006物料偏差J-006设备安装F006设备维护保养-L007纯化水-J007设备运行-溶解口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂人员更衣、消毒L-001物料净化J-001设备材质-F001生产工艺H-001环境设计人员数量L002物料信息-J002设备性能-F002操作程序H002定期检漏、维护、验证空调净化系统操作行为L-003物料包装J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令-H003环境监测人员培训L-004物料称量-J004衡器选择-F004故障抢修与恢复-H004清洁标识-L-005物料存放J-005设备参数设置-F-005设备（容器具)清洁、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷却水）-

12、L-006物料偏差-J-006设备安装F-006设备维护保养-L-007纯化水J007设备运行-搅拌软膏剂、乳膏剂R001人员更衣、消毒L-001物料净化-J-001设备材质-F001生产工艺H-001环境设计R-002人员数量-L002物料信息-J-002设备性能F002操作程序H002定期检漏、维护、验证空调净化系统R-003操作行为L003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F003生产指令-H003环境监测R004人员培训L-004物料称量J-004衡器选择-F004故障抢修与恢复H004清洁标识-L-005物料存放J-005设备参数设置F005设备（容器具）清洁、消毒H005其它（真

13、空、蒸汽、冷却水）-L006物料偏差-J006设备安装-F-006设备维护保养-L007纯化水-J007设备运行-过滤口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂R-001人员更衣、消毒L001物料净化-J001设备材质F001生产工艺H-001环境设计R002人员数量-L002物料信息J002设备性能F002操作程序H002定期检漏、维护、验证空调净化系统R003操作行为L-003物料包装J003仪器/仪表校验-F003生产指令-H-003环境监测R-004人员培训L-004物料称量-J004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H004清洁标识-L005物料存放-J-005设备参数设置F005设备(容器

14、具）清洁、消毒H-005其它(真空、蒸汽、冷却水）-L006物料偏差-J006设备安装F006设备维护保养-L-007纯化水-J-007设备运行-定容口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂R-001人员更衣、消毒-L-001物料净化J-001设备材质-F-001生产工艺H001环境设计R-002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F002操作程序H-002定期检漏、维护、验证空调净化系统R-003操作行为L-003物料包装-J003仪器/仪表校验F-003生产指令-H-003环境监测R-004人员培训L004物料称量-J-004衡器选择F004故障抢修与恢复-H004清洁标识-L-00

15、5物料存放J-005设备参数设置-F-005设备（容器具）清洁、消毒-H005其它（真空、蒸汽、冷却水)-L-006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养-L007纯化水-J007设备运行-中间品取样口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂、乳膏剂R001人员更衣、消毒L-001物料净化J-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计-R002人员数量L-002物料信息J-002设备性能F-002操作程序-H002定期检漏、维护、验证空调净化系统R-003操作行为L003物料包装J003仪器/仪表校验-F003生产指令H-003环境监测R-004人员培训L-004物料称

16、量J004衡器选择-F-004故障抢修与恢复-H-004清洁标识L005物料存放-J005设备参数设置F005设备（容器具)清洁、消毒-H-005其它（真空、蒸汽、冷却水）-L-006物料偏差J-006设备安装-F-006设备维护保养-L007纯化水J-007设备运行-分装口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂、乳膏剂R001人员更衣程序、消毒方法L001物料净化J-001设备材质-F-001生产工艺-H-001环境设计R-002人员数量-L-002物料信息J-002设备性能F-002操作程序H002定期检漏、维护、验证空调净化系统R-003操作行为L-003物料包装J003仪器/仪表校验F

17、003生产指令H-003环境监测R004人员培训L-004物料称量-J004衡器选择F004故障抢修与恢复H004清洁标识-L-005物料存放J005设备参数设置F-005设备(容器具）清洁、消毒H005其它（真空、蒸汽、冷却水）-L006物料偏差-J006设备安装F006设备维护保养-L007纯化水J007设备运行-灯检口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂R-001人员更衣程序、消毒方法-L-001物料净化-J001设备材质-F-001生产工艺H001环境设计-R-002人员数量L-002物料信息-J-002设备性能F002操作程序H002定期检漏、维护、验证空调净化系统R-003操作行为L00

18、3物料包装-J-003仪器/仪表校验-F-003生产指令H-003环境监测-R-004人员培训L-004物料称量J004衡器选择-F004故障抢修与恢复H004清洁标识-L005物料存放-J-005设备参数设置F-005设备(容器具）清洁、消毒H-005其它(真空、蒸汽、冷却水）-L006物料偏差-J-006设备安装-F-006设备维护保养-L-007纯化水-J007设备运行-贴签口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂R001人员更衣、消毒-L001物料净化J001设备材质-F-001生产工艺-H001环境设计-R-002人员数量-L002物料信息J-002设备性能F-002操作程序

19、-H-002定期检漏、维护、验证空调净化系统-R003操作行为L003物料包装-J-003仪器/仪表校验-F003生产指令-H-003环境监测R004人员培训L-004物料称量-J004衡器选择-F004故障抢修与恢复-H-004清洁标识-L-005物料存放-J-005设备参数设置F-005设备（容器具)清洁、消毒H-005其它（真空、蒸汽、冷却水）-L-006物料偏差-J006设备安装-F006设备维护保养-L007纯化水J007设备运行-检验入库口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂R001人员更衣、消毒-L-001物料净化-J001设备材质F001生产工艺H-001环境设计R002人员数量-L-002物料信息-J-002设备性能-F002操作程序-H002定期检漏、维护、验证空调净化系统-R003操作行为L-003物料包装-J003仪器/仪表校验-F003生产指令H003环境监测-R004人员培训L004物料称量-J-004衡器选择-F004故障抢修与恢复H004清洁标识-L-005物料存放-J-005设备参数设置-F-005设备（容器具)清洁、消毒H005其它（真空、蒸汽、冷却水）-L006物料偏差-J006设备安装F-006设备维护保养-L007纯化水-J007设备运行-