生物学专业 Yotiao蛋白在心律失常中的生物学功能研究进展

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1、Yotiao蛋白在心律失常中的生物学功能研究进展摘要：Yotiao 蛋白是AKAP9基因的表达产物，属于A型激酶锚定蛋白家族成员，是调控缓慢激活的延迟整流钾通道（IKs）亚基磷酸化功能的重要蛋白之一。随着基因分子生物学和全外显子测序技术的发展，越来越多的心律失常疾病被证实与基因、遗传因素有关。许多严重的心律失常包括心房颤动、长 QT 综合征、Brugada 综合征等均发现与编码心脏钾离子通道的基因突变相关。在心脏组织中Yotiao蛋白直接结合在IKs通道KCNQ1亚基，并通过招募PKA、PP1、AC等重要蛋白激酶形成大分子传导复合体, 特异性调节细胞底物磷酸化过程中的各种信号传导途径。现对Yo

2、tiao 蛋白在心律失常疾病中的生物学功能研究进展作初步阐述。关键词：心律失常；Yotiao；缓慢激活的延迟整流钾通道；离子通道病正文Yotiao蛋白是A型激酶锚定蛋白家族（A-kinase anchor proteins, AKAPS）成员，由AKAP9基因编码1。AKAP9基因位于染色体7q21-22座位，在心脏组织中其编码的Yotiao蛋白是调控缓慢激活的延迟整流钾通道（slowly activating delayed rectifier potassium current, IKs）磷酸化激活的重要分子2, 3，主要由KCNQ1亚基和KCNE1亚基构成。Yotiao蛋白通过招募蛋白激

3、酶A（protein kinase A, PKA），磷脂酶1（Phospholipase 1, PP1），腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC），磷酸二酯酶4D3 (phosphodiesterase 4D3, PDE4D3)等形成胞内大分子信号传导复合体, 调控IKs通道的KCNQ1/KCNE1亚基磷酸化水平， 特异性调节细胞底物磷酸化过程中的各种信号传导途径。Yotiao结合并调控心肌细胞中IKs离子通道的磷酸化状态和门控特性，这对维持心肌细胞正常的电生理特性至关重要。临床上约90%左右的猝死与心律失常有关4, 5，随着医学诊疗技术的革新和全基因组测序技术的迅猛发展，越

4、来越多的心律失常被证实与基因突变有关。其中很大一部分为心脏离子通道基因异常。心律失常可发生于任何年龄段，伴有或不伴器质性心脏疾病，部分心律失常患者因存在较高恶性心律失常风险而备受关注，因此寻找心律失常疾病的潜在治疗靶点就显得尤为必要。近年来越来越多的研究显示6-8，AKAPS蛋白家族可能成为潜在心律失常治疗靶点。现对AKAPS家族中Yotiao蛋白在心律失常、离子通道病中的生物学功能研究进展做系统综述。1 Yotiao蛋白的结构及分子学功能1.1 Yotiao的编码基因及分布 Yotiao蛋白由AKAP9基因编码，是AKAP9最短的剪接变异体。编码的AKAP9基因位于染色体7q21-22座位，

5、全长169.81Kb，最初是在酵母双杂交实验中，在研究与突触后促离子型谷氨酸受体（NMDAR）NR1相关作用时被发现1，与神经发育、突触可塑性调节密切相关9。AKAP9基因的选择性剪接可产生多种同形异构体，广泛分布在中心体和高尔基体之间，与来自多个信号转导通路的信号蛋白发挥相互作用，保证细胞信号传导的精确性，其主要包括CG-NAP，AKAP350，AKAP450，Yotiao等3, 10-12。Yotiao是AKAPS家族中长度最短的异构体，是功能最活跃的一员。1.2 Yotiao的生物学功能Yotiao蛋白最初因分子结构中有2个交叉圆环而被命名。AKAP9家族的编码基因能选择性剪接产生多种异

6、构体，主要分布于中心体、高尔基体等部位，与多种信号蛋白发挥相互作用，主要包括蛋白激酶A、丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶N、蛋白磷酸酶1、蛋白磷酸酶2a、蛋白激酶C和磷酸二酯酶4D3等2, 13-15。AKAPs是一组结构多样功能复杂的蛋白8, 16, 17，Yotiao蛋白可表现出多种生物学功能，如调控神经认知功能，参与胚胎生长发育、细胞分裂增殖和细胞周期调控等多种生物学功能过程；在心脏组织中，Yotiao蛋白可直接结合到KCNQ1的C-末端亮氨酸拉链基序上，具有与PKA的调节亚基结合的作用，可将PKA全酶限制在胞内的离散位置，发挥细胞信号传导效应。Yotiao蛋白直接结合在IKs通道上，通过招募

7、PKA，PP1，AC，PDE4D3等18, 19 共同形成大分子传导复合体，特异性调节细胞底物磷酸化过程中的各种信号传导途径，其作用类似于一个“脚手架”蛋白20。在心肌细胞中，Yotiao与KCNQ1-KCNE1结合可调控IKs离子通道的磷酸化状态和门控特性，Yotiao 与KCNQ1的结合对IKs通道功能磷酸化及门控特性调控至关重要21, 22。2 Yotiao与IKs钾离子通道正常心脏的生理学活动受到交感和副交感自主神经系统的调节。在运动或情绪激动情况下，交感神经系统活化，心肌收缩力加强，心率增快，心肌传导速度及心室自律性增强，从而保证心脏传导节律正常并有充足的血液灌注。正常心室肌细胞的动

8、作电位主要分为0相、1相、2相、3相和4相。IKs通道属于Kv7.1通道，与心脏复极过程紧密相关。当机体交感神经兴奋时，肾上腺素能受体激活，细胞内cAMP浓度升高，促使PKA磷酸化。PKA包括2个调控亚基和2个催化亚基，在机体低cAMP水平，两种亚基联成一体；当受体激活，体内cAMP浓度升高，催化亚基从调控亚基分离。PKA磷酸化调节IKS通道的KCNQ1亚基N端，影响通道功能及心肌细胞复极过程。IKs钾通道由4个同源KCNQ1编码形成的孔道蛋白（亚基）和2个KCNE1编码蛋白（亚基，也称mink亚基）组成，并以一种AKAP依赖途径接受交感神经的调控，Yotiao蛋白为该通道的调节亚基，调控心肌

9、细胞的正常生理过程。通过磷酸化KCNQ1羧基端，从而使心肌细胞IKs电流增大，动作电位复极加快，激活曲线向负向偏移。Marx等研究证实21，PKA是通过Yotiao磷酸化IKs通道的KCNQ1亚基从而增大电流幅度；当KCNQ1 基因突变破坏了其与Yotiao的相互作用时，通道对cAMP介导的反应性降低。Chen L等人研究发现2，Yotiao本身即可被磷酸化，当用丙氨酸取代Yotiao蛋白N-端S43位的氨基酸后，就显著降低了IKs对体内高cAMP的反应；紧接着其研究团队进一步实验发现13, 14，Yotiao招募AC，并通过将PDE4D3，PP1带至IKs通道的胞内结构域亚基上，协同调节离子

10、通道的磷酸化水平和门控特性。然而随后Kinoshita 等23的研究显示，IKs通道发挥作用可能并不完全需要依靠Yotiao的作用。进一步的研究表明，KCNQ1 A590区域附近的基因突变能破坏IKs电流功能，在HEK-293细胞中可引起通道的电流密度降低，电流-电压曲线（I-V曲线）向右偏移。Kurokawa 等24在共表达AKAP9-yotiao体系的实验研究中发现，Yotiao与KCNQ1、PKA R、PP1相互结合共同作用，可将PKA传递到通道附近以磷酸化KCNQ1氨基端S27位苏氨酸亚基。由此可见，Yotiao蛋白维持IKs通道与PKA、AC等蛋白激酶大分子复合体生物学效应的协同发挥

11、，对维持正常的心脏节律起到重要作用。3.Yotiao蛋白与心律失常、心脏离子通道病随着医学诊疗技术的革新和全基因组测序技术的迅猛发展，越来越多的心律失常被证实与基因突变有关。心律失常可发生于任何年龄段，伴有或不伴器质性心脏疾病。临床研究显示，心脏离子通道病多以猝死或心脏骤停为首发临床表现，其发生机制正受到越来越多的国内外心脏科医师的关注。了解人类心脏离子通道基因突变与心律失常关系的研究进展可为心律失常的治疗带来新的靶点25。 心脏离子通道病(cardiac ion channelopathy，CICP)是指由于某一疾病或药物引起心脏一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致心肌

12、细胞电生理活动改变，多由编码心脏特定的基因异常所致的离子通道功能失调所引起的一组临床疾病，按病因可分为遗传性和获得性两种。遗传性心脏离子通道病主要包括长QT 综合征 (long QT syndrome, LQTS) 、短QT 综合征（short QT syndrome, SQTS）、Brugada 综合征（Brugada syndrome, BrS）、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT)和家族性房颤等。对心脏离子通道病的认识有助于人们更好的认识了解疾病，制定适宜的临床决策。20

13、13年，HRS/EHRA/APHRS协会共同发布了遗传性原发心律失常综合征患者的诊断治疗专家共识指南26。目前发达国家已将基因检测作为诊断遗传性心律失常的辅助诊断，基因检测在遗传性心律失常中极具重要价值；对不同种类的遗传性心律失常评估基因检测结果，有助于疾病诊断、预防和治疗方式选择，为遗传性心律失常诊治预后提供重要参考。明确AKAP9基因在心律失常、心脏离子通道病中的作用方式，探寻其潜在作用机制将有利于更好的指导临床实践。3.1 Yotiao蛋白、IKs钾离子通道与房颤心房颤动（atrial Fibrillation, AF）简称房颤，是临床上最常见的持续性心律失常，以快速、无序心房电活动为特

14、征。研究表明27, 28，房颤的致病机制主要包括心房电重构、结构重构和炎症、氧化应激和遗传因素等。心房电重构是房颤发生的重要病理学基础，房颤发生时的电学重构主要包括：心房有效不应期和动作电位时限缩短。房颤致病机制复杂，至今仍是一个危害巨大、机理不清、治疗棘手的疾病，迫切需要找到新的有效的防治方法。房颤发病时影响心房电重构的因素很多。已有研究表明，心肌细胞内的钙超载和钾电流异常对房颤的发生和维持起着至关重要的作用，离子流活动很大程度上影响了房颤的发生与转归。心肌细胞的钙转运系统主要包括：L型钙通道、Na+/Ca2+交换体（NCX）、肌浆网钙泵（SERCA）、Ryanodine受体（RyR）及其活

15、性调节蛋白等。NCX和SERCA2是细胞内钙的主要清除机制，心肌细胞钾离子转运主要包括IKs和IKur，其中IKs通道是动作电位3期重要的外向钾电流，其功能异常直接影响到动作电位时程和有效不应期。房颤发生时存在内向离子流的减小和外向离子流增大，IKs通道表现为电流密度减小。在心脏组织中，IKs通道KCNQ1亚基的羧基端很长，Yotiao蛋白通过N端29-46位亚基和C端1574-1643位亚基与KCNQ1 C端的亮氨酸拉链基序相连，对维持IKs通道与PKA、AC等蛋白激酶大分子复合体生物学效应的协同发挥和正常的心脏节律起到重要作用。靶向针对Yotiao-KCNQ1-KCNE1的结合位点或许能成

16、为潜在房颤治疗靶点。3.2 Yotiao 与长QT综合征 LQTS是第一个发现的心脏离子通道疾病。1995年Curran等确定了长QT综合征的基因及其分子机制后，离子通道病就开始引起关注。LQTS是指以心电图上QT间期延长伴有T波和（或）u波形态异常，以临床上反复发生尖端扭转性室速（TdP）、晕厥和猝死为特征的一组综合征，分为遗传性和获得性两类。已经发现遗传性LQTS可分为15型，分为常染色体显性遗传（Romano-Ward综合征）和常染色体隐性遗传（Jervell and Lange-Nielsen综合征），大约10%的LQTS患者至少携带两种与疾病相关的突变29。基因突变引起离子通道功能障

17、碍，使得复极过程外相电流减小或内向电流增大，从而导致复极时限延长，体表心电图上表现为QT间期的改变。已有研究证实，染色体7q21-22位点AKAP9编码基因突变可使其介导的IKs通道磷酸化缺失，从而引起LQT11。通过对两个大样本LQTS群体序列分析研究证实30，AKAP9(S1570L)位点突变与LQTS家族有关，从而提供了Yotiao突变与LQTS发生的直接证据。进一步的机制研究发现，AKAP9位点突变使Yotiao蛋白表达减少，导致cAMP与之结合障碍，减弱IKs通道磷酸化作用。当运动、情绪激动等交感神经兴奋时，IKs兴奋幅度降低，复机储备减少，从而导致IKs电流减少，APD相对延长，促

18、使LQT11的发生发展。过去几十年里随着科学技术的迅猛发展，全基因组关联研究（genome-wide association analysis，GWAS）拓宽了人们对心律失常分子机制的认知和眼界。一项研究表明31，通过对LQT1型患者AKAP9编码基因的单核苷酸多态性研究发现，AKAP9 rs2961024 GG纯合基因型与校正的QTc间期增加有关，并和增多的心脏事件、疾病的严重程度相关，AKAP9基因很可能是遗传性LQT1的基因修饰因子。寻找靶向针对改善AKAP9失活功能的治疗措施，或许为指导临床医师对LQTS患者进行系统的风险评估带来裨益。另一项研究发现32，采用新一代测序技术在一例LQT

19、S家系中发现AKAP9 p.(Arg1609Lys)突变，通过基因功能研究证实，AKAP9与KCNQ1羧基端存在2个结合序列即残基1574-1643之间，突变的AKAP9 p.(Arg1609Lys)正位于该基序内，破坏了AKAP9与KCNQ1的功能正常结合从而干扰了IKs通道功能，这可能部分解释该基因突变引起LQTS的致病机制，然而这种罕见的错义变异的致病作用尚需进一步的功能研究支持。针对LQTS的基因特异性治疗仍处于探索阶段。3.3 Yotiao与Brugada 综合征1992年西班牙的Brugada兄弟率先报道并命名了Brugada 综合征33。Brugada 综合征是以右胸导联（V1-

20、V3导联）ST段下斜型或鞍型抬高为特点，临床多发室速、室颤从而引起反复晕厥或猝死的离子通道病；是一组由离子通道编码基因异常，伴有明显遗传异质性和家族遗传倾向的常染色显性遗传病。Brugada综合征的心电图形态在夜间、静息时和饱餐后更为显著。Brugada综合征最早被认为是东南亚人种中年轻男性猝死的常见原因之一，其中约60%有家族史。据统计，Brugada综合征患者占所有猝死人数的4%，而在无结构性心脏病的猝死患者中则高达20% 34。Brugada 综合征存在无症状基因携带者、反复晕厥及猝死者，临床疾病谱较宽，给疾病的诊断和治疗带来不小的挑战，针对Brugada综合征病因探索也一直在继续。 2

21、015年，Brugada兄弟35通过下一代测序技术发现，在45例确诊Brugada综合征的患者中，发现有6例存在Yotiao 位点突变。在Brugada综合征患者中，AKAP9基因编码的Yotiao蛋白，通过结合到IKs的N端和C端并与PKA、PKC形成大分子复合物，调节PKA-cAMP途径并参与心肌细胞中L型钙通道和钾通道的磷酸化。当基因突变干扰了该复合物的形成，使得心肌IKs通道无法对应激条件下做出调节反应从而导致患者恶性心律失常的发生乃至猝死36。然而疾病的基因型和表型并不总是相互对应，此项研究发现的基因突变也并不与心脏病理特征相符合。关于Yotiao蛋白在Brugada综合征中所起到的

22、作用，尚有待大规模的临床研究数据证实。总结综上所述， Yotiao蛋白是AKAPS家族成员，对维持细胞电学活动稳定必不可少。与不同的蛋白酶结合形成大分子信号转导复合物，并可能作为一种“脚手架”蛋白参与胞内多种信号通路的传导，在心律失常、心脏离子通道病中发挥重要生物学作用。对 Yotiao蛋白的深入认识，将有助于加深对疾病的诊疗和认知。然而目前，Yotiao蛋白在心律失常中的分子机制和作用方式还需进一步研究，这将有助于寻找干预心律失常的治疗靶点，弥补现有抗心律失常药物的短板与不足，以使更多临床患者获益。参考文献1FELICIELLO A, GOTTESMAN M, AVVEDIMENTO E.

23、The biological functions of A-kinase anchor proteins J. PMID：11327755 J Mol Biol, 2001, 308(2): 99-114.2CHEN L, KUROKAWA J, KASS R. Phosphorylation of the A-kinase-anchoring protein Yotiao contributes to protein kinase A regulation of a heart potassium channel J. PMID：16002409 J Biol Chem, 2005, 280

24、(36): 31347-52.3TU H, TANG T S, WANG Z, et al. Association of type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor with AKAP9 (Yotiao) and protein kinase A J. PMID：14982933 The Journal of biological chemistry, 2004, 279(18): 19375-82.4郭继鸿. 中国心脏性猝死现状与防治 J. 中国循环杂志, 2013, 05): 323-6.5BONGIANINO R, PRIORI S. Ge

25、ne therapy to treat cardiac arrhythmias J. PMID：25917154 Nat Rev Cardiol, 2015, 12(9): 531-46.6DIVIANI D, REGGI E, ARAMBASIC M, et al. Emerging roles of A-kinase anchoring proteins in cardiovascular pathophysiology J. PMID：26643253 Biochim Biophys Acta, 2016, 1863(7 Pt B): 1926-36.7TR GER J, MOUTTY

26、M, SKROBLIN P, et al. A-kinase anchoring proteins as potential drug targets J. PMID：22122509 Br J Pharmacol, 2012, 166(2): 420-33.8ESSELTINE J, SCOTT J. AKAP signaling complexes: pointing towards the next generation of therapeutic targets? J. PMID：24239028 Trends Pharmacol Sci, 2013, 34(12): 648-55.

27、9KAROLCZAK J, SOBCZAK M, SKOWRONEK K, et al. A Kinase Anchoring Protein 9 Is a Novel Myosin VI Binding Partner That Links Myosin VI with the PKA Pathway in Myogenic Cells J. PMID：25961040 Biomed Res Int, 2015, 2015(816019.10TERRIN A, MONTERISI S, STANGHERLIN A, et al. PKA and PDE4D3 anchoring to AKA

28、P9 provides distinct regulation of cAMP signals at the centrosome J. PMID：22908311 The Journal of cell biology, 2012, 198(4): 607-21.11KOLOBOVA E, ROLAND J, LAPIERRE L, et al. The C-terminal region of A-kinase anchor protein 350 (AKAP350A) enables formation of microtubule-nucleation centers and inte

29、racts with pericentriolar proteins J. PMID：29054927 J Biol Chem, 2017, 292(50): 20394-409.12GIMPEL P, LEE Y, SOBOTA R, et al. Nesprin-1-Dependent Microtubule Nucleation from the Nuclear Envelope via Akap450 Is Necessary for Nuclear Positioning in Muscle Cells J. PMID：28966089 Curr Biol, 2017, 27(19)

30、: 2999-3009.e9.13CHEN L, MARQUARDT M L, TESTER D J, et al. Mutation of an A-kinase-anchoring protein causes long-QT syndrome J. PMID：18093912 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(52): 20990-5.14LI Y, CHEN L, KASS R, et al. The A-kinase anchoring

31、protein Yotiao facilitates complex formation between adenylyl cyclase type 9 and the IKs potassium channel in heart J. PMID：22778270 J Biol Chem, 2012, 287(35): 29815-24.15SANDERSON J, DELL'ACQUA M. AKAP signaling complexes in regulation of excitatory synaptic plasticity J. PMID：21498812 Neurosc

32、ientist, 2011, 17(3): 321-36.16SEHRAWAT S, ERNANDEZ T, CULLERE X, et al. AKAP9 regulation of microtubule dynamics promotes Epac1-induced endothelial barrier properties J. PMID：20952690 Blood, 2011, 117(2): 708-18.17SCHIMENTI K J, FEUER S K, GRIFFIN L B, et al. AKAP9 is essential for spermatogenesis

33、and sertoli cell maturation in mice J. PMID：23608191 Genetics, 2013, 194(2): 447-57.18TERRENOIRE C, HOUSLAY M, BAILLIE G, et al. The cardiac IKs potassium channel macromolecular complex includes the phosphodiesterase PDE4D3 J. PMID：19218243 J Biol Chem, 2009, 284(14): 9140-6.19LI Y, BALDWIN T, WANG

34、Y, et al. Loss of type 9 adenylyl cyclase triggers reduced phosphorylation of Hsp20 and diastolic dysfunction J. PMID：28717248 Sci Rep, 2017, 7(1): 5522.20吕靖, 曹济民. Yotiao蛋白的生物学功能 J. 医学研究杂志, 2009, 38(01): 86-8.21MARX S, KUROKAWA J, REIKEN S, et al. Requirement of a macromolecular signaling complex fo

35、r beta adrenergic receptor modulation of the KCNQ1-KCNE1 potassium channel J. PMID：11799244 Science, 2002, 295(5554): 496-9.22DIVIANI D, DODGE-KAFKA K, LI J, et al. A-kinase anchoring proteins: scaffolding proteins in the heart J. PMID：21856912 Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011, 301(5): H1742-53

36、.23KINOSHITA K, KOMATSU T, NISHIDE K, et al. A590T mutation in KCNQ1 C-terminal helix D decreases IKs channel trafficking and function but not Yotiao interaction J. PMID: 24713462 J Mol Cell Cardiol, 2014, 72(273-80.24KUROKAWA J, CHEN L, KASS R. Requirement of subunit expression for cAMP-mediated re

37、gulation of a heart potassium channel J. PMID：12566567 Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(4): 2122-7.25黄妹丹, 韦勤将, 何凤珍, et al. 心脏钠离子通道基因突变与心律失常关系的研究进展 J. 医学综述, 2018, 24(08): 1463-7.26PRIORI S, WILDE A, HORIE M, et al. Executive summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and man

38、agement of patients with inherited primary arrhythmia syndromes J. PMID：23916535 Heart Rhythm, 2013, 10(12): e85-108.27LAU D, SCHOTTEN U, MAHAJAN R, et al. Novel mechanisms in the pathogenesis of atrial fibrillation: practical applications J. PMID：26578197 Eur Heart J, 2016, 37(20): 1573-81.28李延健, 佘

39、强. 心房颤动的全基因组关联研究进展 J. 医学综述, 2014, 20(05): 790-4.29BOKIL N J, BAISDEN J M, RADFORD D J, et al. Molecular genetics of long QT syndrome J. PMID：20594883 Molecular genetics and metabolism, 2010, 101(1): 1-8.30DVIR M, STRULOVICH R, SACHYANI D, et al. Long QT mutations at the interface between KCNQ1 helix

40、 C and KCNE1 disrupt I(KS) regulation by PKA and PIP J. PMID: 25037568 J Cell Sci, 2014, 127(Pt 18): 3943-55.31DE VILLIERS C, VAN DER MERWE L, CROTTI L, et al. AKAP9 is a genetic modifier of congenital long-QT syndrome type 1 J. PMID：25087618 Circulation Cardiovascular genetics, 2014, 7(5): 599-606.

41、32MORITA H, WU J, ZIPES D P. The QT syndromes: long and short J. PMID：18761222 Lancet, 2008, 372(9640): 750-63.33BRUGADA P, BRUGADA J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report J. P

42、MID：1309182 J Am Coll Cardiol, 1992, 20(6): 1391-6.34VOHRA J, RAJAGOPALAN S. Update on the Diagnosis and Management of Brugada Syndrome J. PMID：26412486 Heart Lung Circ, 2015, 24(12): 1141-8.35ALLEGUE C, COLL M, MATES J, et al. Genetic Analysis of Arrhythmogenic Diseases in the Era of NGS: The Complexity of Clinical Decision-Making in Brugada Syndrome J. PMID：26230511 PLoS ONE, 2015, 10(7): e0133037.36CHOPRA N, KNOLLMANN B. Genetics of sudden cardiac death syndromes J. PMID：21430528 Curr Opin Cardiol, 2011, 26(3): 196-203.