第10章细胞因子

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1、第十章第十章第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 （四）（四）IL-6（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）2. II型型 IFN- （二）（二）主要生物学活性主要生物学活性 1. 型干扰素型干扰素 （1）抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进）促进MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强CTL对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细

2、胞的杀伤。 （2）免疫调节：）免疫调节： 与与型干扰素类似。型干扰素类似。2. 型干扰素型干扰素（1）免疫调节作用）免疫调节作用（主要）（主要） 1）活化巨噬细胞；）活化巨噬细胞； 2）促进）促进APC(s)表达表达MHC-类分子，提高抗原类分子，提高抗原 提呈能力；提呈能力； 3）促进）促进MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强NK细胞和细胞和CTL 细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； 4）促进）促进B细胞分化、增殖；细胞分化、增殖； 5）抑制）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。型干扰素类似）。摘自摘

3、自Microbiology and Immunology on-line名称名称氨基酸数氨基酸数受体受体产生细胞产生细胞功能功能干扰素干扰素 病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化3. 主要功能主要功能 (1) 低浓度低浓度 - 自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应：诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子(如如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等等)，导，导 致炎性细胞浸润和

4、增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2) 促进促进MHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。病毒感染细胞）的杀伤。3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2) 高浓度高浓度 内分泌效应内分泌效应 1）引起发热；）引起发热； 2）协同）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致

5、感染性休克。（二）（二）TNF-肿瘤坏死家族细胞因子肿瘤坏死家族细胞因子名称名称TNF-TNF-CD40LFasL氨基酸数氨基酸数157171261278受体受体CD120aCD120bCD120aCD120bCD40CD95产生细胞产生细胞巨噬细胞巨噬细胞NK细胞细胞T细胞细胞T细胞细胞B细胞细胞T细胞细胞肥大细胞肥大细胞T细胞细胞功能功能局部炎症局部炎症激活内皮细胞激活内皮细胞杀伤杀伤激活内皮细胞激活内皮细胞B细胞激活细胞激活类别转换类别转换诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡（二）分述（二）分述1. 干细胞因子（干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称，又称c-Kit 配体）配体）

6、 （1）存在形式：跨膜型、分泌型）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能：）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育；）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。）刺激肥大细胞增殖。2. Flt3配体（配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式：跨膜型、分泌型存在形式：跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源：基质细胞。细胞来源：基质细胞。 （3） 生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖 和分化。和分化。集落刺激因子集落刺激因子作者：作者：Dr Colin Hewitt 作者：作者：Dr Co

7、lin Hewitt 细胞因子在细胞因子在B B细胞的生长与分化中的功能细胞的生长与分化中的功能（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族（亚族）：氨基端的两个半胱亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。氨酸被其它任一氨基酸分开。2. CC亚族（亚族（亚族）亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表）为主要代表

8、（1） 细胞来源：活化的细胞来源：活化的T细胞。细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和和T细胞）。细胞）。3. C亚族（亚族（亚族）亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：成员：lymphotactin-和和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。主要功能：趋化淋巴细胞。4. CX3C亚族（亚族（亚族）亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。酸隔开。 （1）成员：）成员：Fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。）主要功能：趋化淋巴细

9、胞和巨噬细胞。趋化因子趋化因子类类CXCCC名称名称IL-8MIP-1 MIP-1 MCP-1RANTS受体受体CXCR1CXCR2CCR1,3,5CCR1,3,5CCR2BCCR1,3,5产生细胞产生细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞成纤维细胞T细胞，单核细胞细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞T细胞，血小板细胞，血小板内皮细胞内皮细胞功能功能趋化激活中性粒细趋化激活中性粒

10、细胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成抗病毒，与抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促竞争结合受体，促进进Th1反应反应与与HIV-1竞争结合竞争结合受体受体刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟的分化成熟刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活颗粒，激活T细胞细胞六、生长因子（六、生长因子（growth factor，GF）(一一) 包括包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 转化生长因子转化生长因子-）；）； 2. EGF（epithelial growth factor， 表皮生长因子）；表皮生长因子）； 3. FGF（fibroblast gro

11、wth factor， 成纤维细胞生长因子）；成纤维细胞生长因子）；4. NGF（nerve growth factor， 神经生长因子）；神经生长因子）；5. PDGF（platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子）；血小板源性生长因子）；6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子）等。血管内皮细胞生长因子）等。（二）（二） TGF- （TGF- 1、TGF- 2和和TGF- 3） 1. 细胞来源：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学

12、功能（免疫抑制调节剂）：生物学功能（免疫抑制调节剂）： (1) 抑制抑制T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生； (2) 抑制抑制B细胞增殖和细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的细胞依赖性多克隆抗体的 产生；产生；(3) 抑制抑制NK细胞活化和细胞活化和IL-2的的LAK细胞诱导作用；细胞诱导作用；(4) 抑制抑制M活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生；(5) 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合；合；(6) 某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细

13、胞分泌TGF- ，可逃避免疫应答。，可逃避免疫应答。第三节第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制细胞因子受体家族及信号传导机制膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）（跨膜糖蛋白）2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（半胱氨酸残基（C），其羧基端），其羧基端 存存 在在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WS

14、XWS， X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受体等。的受体等。3. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。守半胱氨酸残基。（2）成员包括：）成员包括：I 型、型、II型型IFN的受体的受体 。5. 趋化因子受体家族（趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）蛋白偶联受体家族）

15、 （1）结构特点：含有）结构特点：含有7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 （ -螺旋螺旋 结构），胞质区与结构），胞质区与G蛋白（结合蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。入细胞内部。 （2）成员包括：）成员包括：CXCR 结合结合CXC型趋化因子型趋化因子 （如：（如：IL- 8）CCR 结合结合CC型型 趋化因子（如趋化因子（如MCP-1）。）。 1. 肽链组成肽链组成 (1) 一条肽链一条肽链 如如EPO、G-CSF的受体及趋化因的受体及趋化因 子受体家族成员；子受体家族成员； (2) 二条肽链二条肽链 如如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；的

16、受体等； (3) 三条肽链三条肽链 如如IL-2及及IL-15的受体的受体。（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体 1. 存在存在: 血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。 2. 包括：包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。受体等。第四节第四节 细胞因子在临床上的应用细胞因子在临床上的应用1. 免疫缺陷免疫缺陷 如：如：IL-2受体受体链基因（链基因（X染色体）突变染色体）突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及及IL-15等细胞因等细胞因 子功能障碍。子功能障碍

17、。 2. 超敏反应超敏反应 如：如：IL-4、 IFN-等细胞因子。等细胞因子。 3. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如：如：IFN-、IL-2等细胞因子。等细胞因子。二、细胞因子与疾病的诊断及治疗二、细胞因子与疾病的诊断及治疗诊断诊断T细胞活化及功能缺陷细胞活化及功能缺陷类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎、感染性休克类风湿关节炎类风湿关节炎白血病、多发性硬化、白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等移植排斥反应等慢性血清病、免疫复合物肾病慢性血清病、免疫复合物肾病指标指标IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等等TNF-（血清）（血清）IL-1、IL-6及及TNF-（关节囊滑液）（关

18、节囊滑液）sIL-2R（血清）（血清）IL-1（血清）（血清）细胞因子与疾病的诊断细胞因子与疾病的诊断分类分类抗抗IL-6 McAb细胞因子与疾病的诊细胞因子与疾病的诊断断分类分类疾病疾病细胞因子治疗手段细胞因子治疗手段 补充疗法补充疗法 阻断疗法阻断疗法细胞因子与疾病的诊断和治疗细胞因子与疾病的诊断和治疗作者：作者：Dr Colin Hewitt IL-2IL-2的细胞来源及生物学功能的细胞来源及生物学功能TNFTNF的主要生物学功能的主要生物学功能IL-2IL-2诱导诱导T T细胞增殖细胞增殖Th2Th2细胞对细胞对B B细胞的辅助作用细胞的辅助作用IL-6 IL-6 的主要生物学功能的主要生物学功能活化活化Th2Th2细细胞分泌胞分泌TGF-TGF- 和和IL-10IL-10的的Th1Th1的抑制的抑制作用作用IL-12IL-12的生物学功能的生物学功能